一种纳米多孔活性炭担载农用抗生素的缓控释制剂及制备方法

摘要

本发明公开了一种纳米多孔活性炭担载农用抗生素的缓控释制剂及制备方法。由以下组分组成：纳米多孔碳15～40wt％，农用抗生素50～80wt％，乳化剂0.25～1.0wt％，增稠剂0.5～1.0wt％，分散剂0.25～1.0wt％，快速渗透剂0.25～1.0wt％，余量为填料，各组分重量百分比之和为100％。所述制备方法包括：农用抗生素溶解后，用纳米多孔活性炭吸收，重结晶，然后按所述比例加入所述组分，充分混和均匀后研磨粉碎制得所述缓控释制剂。本发明所述的缓控释制剂可以有效避免光照和微生物的降解作用，大大提高农用抗生素的利用率。

说明书

技术领域

本发明涉及农药制剂加工领域，进一步地说，是涉及一种纳米多孔活性炭担载农用抗生素的缓控释制剂及制备方法。

背景技术

我国是一个农业大国，农药是农业生产中的必需物，广泛用于农作物病害防治，对于提高农作物产量，维持社会稳定，促进经济发展具有重要意义。化学农药固然对害虫的杀伤力很大，但是与此同时也杀伤了天敌生物，破坏了生态平衡，造成害虫再生猖獗，使次要害虫上升为主要害虫。此外，由于化学农药的长期大量使用，使得害虫的抗药性大幅提高，同时农产品中农药残留量增加，造成严重污染环境，危及人类健康及生命。

农用抗生素是在20世纪40年代医用抗生素研究的基础之上逐渐发展起来的，一类由微生物发酵产生的，具有农药功能，用于防治农业有害生物，或调节作物生长发育的微生物次级代谢产物。与化学农药相比，农用抗生素具有生产原料广泛、选择性强、无污染、不易产生抗药性和不破坏生态环境等特点，因此具有广阔的应用前景。

目前，农用抗生素的研究方兴未艾，美国、俄罗斯、日本以及西欧等国，都已经把农用抗生素的研究列为国家重点科研规划。同时农用抗生素大都是脂溶性的有机大分子，水溶性较差，在生产使用过程中需要加入大量的甲苯、丙酮等有机溶剂，可能造成一定的环境污染；同时还容易受到光照和微生物作用降解而失去活性，存在稳定性较差，储存条件苛刻，防治效果不理想的缺陷。

纳米技术是诞生于20世纪80年代并迅速发展起来的一种新兴科技，它已经渗透到生命科学、医药、材料、化工、农业等各个领域，给人类的生活带来积极深远的影响。作为一门新兴的学科，从上世纪90年代以来，我国在纳米领域投入了大量的人力物力，相继实施了“纳米科学攀登计划”和《国家纳米科技发展纲要(2001～2010)》，在功能纳米材料研究上取得了重大成果，引起了国际上的关注。纳米材料是三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为基本单元构成的材料。纳米多孔材料，具有比表面积大、孔径分布狭窄、孔道结构规则等特点，近年来逐渐成为研究热点。纳米多孔材料是一种具有丰富孔隙结构和巨大比表面积的吸附材料，它具有吸附能力强，化学稳定性好等特点，被广泛应用于工业、农业、国防、交通、医药卫生、环境保护等领域。纳米技术在医药领域取得了丰硕的成果，然而与医药制剂相比，纳米技术在农药剂型的研究应用，则显得相对滞后，农药剂型与医药剂型虽然在制造工艺、使用方法和使用目的大不一样，但本质上都是指具有各种特定物理化学性能的药物分散体形式，如粉剂、粒剂、泡腾剂、微乳剂、悬浮剂等。因此，纳米技术在医药制剂中所取得的成果，在农药领域也可以得到借鉴和发展。尽管纳米技术在农业上的应用远不如在医药、材料以及工业等领域的进展，但是纳米技术为农药新剂型的研究提供了先进的思路和手段，克服传统剂型的不足，使农药剂型越来越接近农业可持续发展的需要。

农药污染已经成为妨碍农业可持续发展的重大问题之一，发展新型高效农业农用抗生素是我国现代农业可持续发展和生态环境保护的重大需求。纳米科技在农业领域中的应用，将开启农业领域研究的新时代。

因此，开发一种纳米多孔材料担载的缓控释农用抗生素制剂，可以有效减少有机溶剂使用，控制释放速度，延长作用时间，避免在使用过程中的降解，有效提高利用率是农用抗生素未来发展重要方向之一。

目前，关于农用抗生素的缓控释制剂，文献报道的论文有：纳米二氧化硅表面改性及其对阿维菌素吸附和缓释性能(林春梅等)、纳米SiO2表面改性及其对阿维菌素吸附性能的影响(刘琪)、介孔活性炭阿维菌素载药系统的性能研究(孙长娇)和新型阿维菌素纳米控释剂的制备及性能研究(李珠柱)，已申请发明专利的有纳米微囊悬浮剂(中国专利：X03121410)、一种农用组合物及其制备方法(中国专利申请号：200410043313.1)、长效缓控释可湿性粉剂(中国专利申请号：200510125988.5)、长效缓释油悬剂(中国专利申请号：200510125989.X)和具有缓控释作用的阿维菌素纳米载药体系(中国专利申请号200710165258.7)。以上各专利均存在负载量低，缓释时间短的问题。

针对多孔活性炭研发的具有缓释作用的水溶性农用抗生素的发明专利，在国内外尚未见报道。

发明内容

为解决现有技术中存在的农用抗生素稳定性较差，储存条件苛刻，防治效果不理想等问题，本发明提供了一种纳米多孔活性炭担载农用抗生素的缓控释制剂及制备方法，可以有效避免光照和微生物的降解作用，大大提高农用抗生素的利用率。

本发明的目的之一是提供一种纳米多孔活性炭担载农用抗生素的缓控释制剂。

由以下组分组成：

纳米多孔活性炭    15～40wt％，

农用抗生素        50～80wt％，

乳化剂            0.25～1.0wt％，

增稠剂            0.5～1.0wt％，

分散剂            0.25～1.0wt％，

渗透剂            0.25～1.0wt％，

其余为填料，各组分重量百分比之和为100％，

其中所述纳米多孔活性炭是孔径在100nm～500nm的多孔固体材料，具有比表面积大、孔径分布狭窄、孔道结构规则等特点；

所述农用抗生素为本领域内通常采用的抗生素，优选井冈霉素，武夷菌素、多杀菌素、甲基阿维菌素，除虫菊脂，阿维菌素中的一种或几种；

所述乳化剂、增稠剂、分散剂、渗透剂和添加剂均为本领域内通常采用的物质，都适用本发明，具体的：

乳化剂可优选十二烷基苯磺酸钠、苯乙烯基苯酚甲醛树脂、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段型聚醚、烷基苯酚聚氧乙烯醚、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、脂肪醇聚氧乙烯、磺酸酯类，酰胺类，有机硅类中的一种或几种，更优选十二烷基苯磺酸钠和/或烷基苯酚聚氧乙烯醚；

增稠剂可优选淀粉，甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙基纤维素，环糊精，聚甲基丙烯酸甲酯，微晶纤维素、海藻酸钠，聚丙烯酸钠，聚乳酸-羟基乙酸，聚乳酸，果胶，琼脂，明胶，阿拉伯树胶，多糖衍生物，聚氧化乙烯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙烯酰胺中一种或几种，更优选淀粉、环糊精、微晶纤维素、海藻酸钠、果胶、明胶中的一种或几种；

分散剂可优选改性木质素磺酸钠盐、改性木质素磺酸钙盐、癸二酸二甲酯、亚甲基双荼磺酸钠、硼酸酯、多聚磷酸钠中一种或几种，更优选改性木质素磺酸钠盐和/或改性木质素磺酸钙盐；

渗透剂可优选磺化琥珀酸二辛酯钠盐、烷基酚聚氧乙烯醚、二甲基亚砜中的一种或几种；

填料为尿素和/或碳酸氢钠。

所述制剂为片剂、粒剂、粉剂或水悬浮剂。

本发明的目的之二是提供一种纳米多孔活性碳担载农用抗生素的缓控释制剂的制备方法。

包含以下步骤：

农用抗生素溶解后，用纳米多孔活性炭充分吸附农用抗生素，重结晶，然后按所述比例加入所述组分，充分混和均匀后研磨粉碎制得粉剂；

或者将所述粉剂经压片或造粒后制得片剂或粒剂；

或者将所述粉剂经剪切乳化后制得水悬浮剂。

具体操作如下：

先将农用抗生素充分溶解后，用纳米多孔活性炭充分吸附农用抗生素，经过重结晶处理，得到农用抗生素-活性炭缓控释颗粒。然后按比例加入其他的各种组分，混匀后充分研磨粉碎，即可得到粉剂。取出粉剂，置于压片机或造粒机中，按一定的规格，压成片状或粒状，即可得到纳米多孔活性炭负载农用抗生素的片剂或粒剂；将粉剂置于高速剪切乳化机中剪切乳化，均质化后即得到纳米多孔活性炭担载农用抗生素的水悬浮剂。

通过利用纳米多孔活性炭的吸附性，制备纳米多孔活性炭负载的农药抗生素缓控释制剂，一方面可以有效的提高农用抗生素的溶解性能，减少有机溶剂的使用和对生态环境的污染；同时，由于农用抗生素进入多孔材料空隙中，可以有效避免光照和微生物的降解作用，大大提高农用抗生素的利用率。

重结晶是一种基本的化学操作方法，重结晶(recrystallization)是将晶体溶于溶剂或熔融以后，又重新从溶液或熔体中结晶的过程。又称再结晶。重结晶可以使不纯净的物质获得纯化，或使混合在一起的盐类彼此分离。本发明在用纳米多孔活性炭充分吸附农用抗生素后(此时大部分农用抗生素仍溶解于溶剂中)，引入重结晶操作，通过真空蒸发，将溶剂中的溶剂缓慢蒸发，使农用抗生素在纳米多孔活性炭的孔隙中缓慢的结晶。本发明通过利用重结晶技术，显著提高了多孔活性炭对阿维菌素、除虫菊酯、井冈霉素和武夷菌素的载药量、缓释性能、农用抗生素的利用率，有效降低对环境的污染。并且本发明采用的是100nm-500nm的多孔活性炭，其比表面积更大，负载效果更好。

附图说明

图1实施例1制备的阿维菌素片剂缓控释性能测试图

图2对比例1制备的阿维菌素颗粒缓控释性能侧视图

具体实施方式

下面结合实施例，进一步说明本发明。

实施例中所用原料来源如下：

实施例1

本实例是制备纳米多孔活性炭担载含50％阿维菌素的制剂

将阿维菌素原药1.0kg加入到混合罐中，加入100L丙酮，充分溶解后加入0.8kg多孔活性炭【孔径在100nm-500nm之间】，充分吸附24h后转移置旋转蒸发仪中。50℃，0.02MPa下，蒸发丙酮，使阿维菌素溶液重结晶。重结晶结束后，得到阿维菌素-活性炭缓控释颗粒。然后加入0.01kg微晶纤维素，0.01kg海藻酸钠，0.02kg十二烷基苯磺酸钠，0.01kg多聚磷酸钠，0.01kg二甲基亚砜，0.01kg磺化琥珀酸二辛酯钠盐，0.13kg尿素，混合均匀后，置于球磨机中研磨3h，将混合物取出，即可得到纳米多孔活性炭担载含50％阿维菌素的粉剂。取出粉剂，置于压片机或造粒机中，按一定的规格，压成片状或粒状，即可得到纳米多孔活性炭担载含50％阿维菌素的片剂或粒剂；将粉剂置于高速剪切乳化机中剪切乳化，均质化后即得到纳米多孔活性炭担载含50％阿维菌素的水悬浮剂。

比较例1

精确配制10mg/mL的阿维菌素乙醇储备溶液，于4℃避光条件下保存。取10个干燥的100mL带塞三角瓶，分别加入50mL阿维菌素储备液、0.5g介孔活性炭【孔径在5nm-50nm之间】，混匀后置于恒温振荡器上，于100r/min、30℃条件下吸附48h，得到阿维菌素缓控释颗粒。载药量为22.06％。

比较例2

按照中国专利(申请号：200710165258.7)所述方法制备：

称取阿维菌素120.0g，80g具有多孔结构的纳米二氧化硅，通过物理吸附后形成阿维菌素纳米载药颗粒。将20.0g的阿维菌素纳米载药颗粒(阿维菌素有效承载率60％)、木质素磺酸钠100.0g，萘磺酸盐甲醛缩合物20.0g、聚甲基丙烯酸羧酸盐接枝共聚物20.0g、羧甲基纤维素钠5.0g、硫酸铵150.0g，用硅藻土补足到1000g，在无重力条件下混合10分钟，粉碎；即得20％阿维菌素纳米载药体系。

比较例3

按照中国专利(申请号：200710165258.7)所述方法制备

取3.5g的阿维菌素纳米载药颗粒(阿维菌素有效承载率60％)、木质素磺酸钠100.0g，萘磺酸盐甲醛缩合物20.0g、可溶性淀粉5.0g、硫酸铵90.0g，用白天黑补足到1000g，在无重力条件下混合10分钟，粉碎；即得3.5％阿维菌素纳米载药体系。

通过实施例1和对比例的数据可以看出，通过本发明通过采用孔径在100nm-500nm的纳米多孔活性炭和重结晶技术，显著提高了阿维菌素缓控释剂的载药量。

实施例2

本实验是制备多孔活性炭担载含60％除虫菊酯的制剂

将除虫菊酯原药1.2kg加入到混合罐中，加入100L丙酮，充分溶解后加入0.6kg纳米多孔活性炭【孔径在100nm-500nm之间】，充分吸附24h后转移置旋转蒸发仪中。50℃，0.02MPa下，蒸发丙酮，使阿维菌素溶液重结晶。重结晶结束后，得到除虫菊酯-活性炭缓控释颗粒。然后再加入0.01kg微晶纤维素，0.01kg海藻酸钠，0.02kg十二烷基苯磺酸钠，0.01kg多聚磷酸钠，0.01kg二甲基亚砜，0.01kg磺化琥珀酸二辛酯钠盐，0.13kg尿素，混合均匀后，置于球磨机中研磨3h，将混合物取出，即可得到纳米多孔活性炭担载含60％除虫菊酯的粉剂。取出粉剂，置于压片机或造粒机中，按一定的规格，压成片状或粒状，即可得到纳米多孔活性炭担载含60％除虫菊酯的片剂或粒剂；将粉剂置于高速剪切乳化机中剪切乳化，均质化后即得到纳米多孔活性炭担载含60％除虫菊酯的水悬浮剂。

实施例3

本实例是制备多孔纳米多孔活性炭担载含80％井冈霉素的制剂

将井冈霉素1.6kg溶于5L水中，充分溶解后加入充分溶解后加入0.3kg纳米多孔活性炭【孔径在100nm-500nm之间】，充分吸附24h后转移置旋转蒸发仪中。50℃，0.02MPa下，蒸发丙酮，使阿维菌素溶液重结晶。重结晶结束后，得到井冈霉素-活性炭缓控释颗粒。然后再加入0.005kg淀粉，0.005kg海藻酸钠，0.005kg十二烷基苯磺酸钠，0.005kg多聚磷酸钠，0.005kg二甲基亚砜，0.005kg磺化琥珀酸二辛酯钠盐，0.07kg尿素，混合均匀后，置于球磨机中研磨3h，将混合物取出，即可得到纳米多孔活性炭担载含80％井冈霉素的粉剂。取出粉剂，置于压片机或造粒机中，按一定的规格，压成片状或粒状，即可得到纳米多孔活性炭担载含80％井冈霉素的片剂或粒剂。

实施例4

本实例是制备多孔纳米多孔活性炭担载含75％武夷菌素的制剂

将武夷菌素1.5kg溶于5L水中，充分溶解后加入0.3kg纳米多孔活性炭【孔径在100nm-500nm之间】，充分吸附24h后转移置旋转蒸发仪中。50℃，0.02MPa下，蒸发丙酮，使阿维菌素溶液重结晶。重结晶结束后，得到武夷菌素-活性炭缓控释颗粒。然后再加入0.005kg环糊精，0.005kg海藻酸钠，0.005kg十二烷基苯磺酸钠，0.005kg烷基苯酚聚氧乙烯醚，0.005kg多聚磷酸钠，0.005kg改性木质素磺酸钙盐，0.005kg二甲基亚砜，0.165kg尿素，混合均匀后，置于球磨机中研磨3h，将混合物取出，即可得到纳米多孔活性炭担载含75％武夷菌素的粉剂，取出粉剂，置于压片机或造粒机中，按一定的规格，压成片状或粒状，即可得到纳米多孔活性炭担载含75％武夷菌素的片剂或粒剂。

缓释性能测试

A：称取14g实施例1制备的纳米多孔活性炭担载50％阿维菌素制剂片剂，溶于100ml无水乙醇中，每隔一天取上清液测量一次。测试结果如图1所示。

由图1可以看出，在9天内，阿维菌素成线性溶出，溶出率为83.4％；10天后，溶出速度开始下降，到13天后达到溶解平衡。

称取14g对比例1制备的介孔活性炭担载22.4％阿维菌素颗粒，溶于100ml无水乙醇中，每隔一天取上清液测量一次。测试结果如图2所示。

从图2可以看出：在4天之内，载药系统释药速率相对较快；5天后，曲线较为平缓，达到到溶解平衡。

由此可见，本发明采用多孔活性炭和重结晶技术，显著提高了纳米多孔活性炭-阿维菌素缓控释剂的缓释性能。

B：称取7g实施例1制备的纳米多孔活性炭担载50％阿维菌素片剂，溶于1L水中，每隔一天测量一次制剂中阿维菌素含量(单位：克)。(①代表水分散液在无色透明玻璃瓶中，②代表水分散液盛装在棕色玻璃瓶中)阿维菌素衰减速度测定，测试结果如表1所示。

称取100g对比例2制备的纳米二氧化硅担载3.5％阿维菌素颗粒，溶于1L水中，每隔一天测量一次制剂中阿维菌素含量(①代表水分散液在无色透明玻璃瓶中，②代表水分散液盛装在棕色玻璃瓶中)阿维菌素衰减速度测定，测试结果见表2。

从表1和表2的数据对比可以看出，本发明通过采用多孔活性炭和重结晶技术，显著提高了阿维菌素缓控释剂的缓释性能。