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法律状态
2016-06-22
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D403/04 授权公告日:20130109 终止日期:20150317 申请日:20110317
专利权的终止
2013-01-09
授权
授权
2011-11-02
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D403/04 申请日:20110317
实质审查的生效
2011-09-14
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法。
背景技术
金刚烷是一个高度对称,笼状结构的烷烃,化学式为C10H16。无毒、无味、无臭,具有亲油性,较易生成衍生物。越来越多的含金刚烷基新药不断出现,国内外关于金刚烷类特效药物的合成和临床药理研究不断得到报道,金刚烷类药物也成为了药物合成研究的热点之一(Lamoureux. G; Artavia, G. J. Curr. Med. Chem. 2010,17,2967)。
传统的抗抑郁药为单胺氧化酶抑制剂,普遍存在起效慢的缺陷,研究发现嘧啶基哌嗪衍生物对5-羟色胺有较强的亲和性,能增加大脑神经间隙内5-羟色胺的浓度,发挥抗抑郁作用,起效快,克服了传统药物的滞后作用,是一种新型的抗抑郁药物(徐娟,王林,中国药物化学杂志,2003,6,367)。然而抗抑郁药直接作用于中枢神经,则必须能透过血脑屏障。金刚烷基的接入,能大大提高抗抑郁药的吸收度和药效,减小毒、副作用,这是新药合成研究的又一重要思路。含金刚烷的嘧啶基哌嗪衍生物中,N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺,它与5-羟色胺具有较强的亲和性,具有良好的抗抑郁效果。随着研究的深入和扩展,发现该类化合物还可用于治疗神经性疾病、慢性疼痛和其它与机能障碍性谷氨酸释放有关的疾病,或儿童注意力缺乏症(US 0281112)。因此,含金刚烷基的新型抗抑郁药的合成研究具有重要重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法。
本发明的技术方案如下:
一种N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法,以2-氯嘧啶为起始原料,经过两次氮原子上的烷基化、盖布瑞尔肼解和酰胺化四步反应,合成了目标产物,反应路线如下:
。
所述的N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法,具体步骤如下:
(1) 1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成:将无水哌嗪,无水碳酸钠加入2-氯嘧啶的水溶液中,于40~80℃搅拌反应2~4小时,过滤反应化合物,用溶剂萃取滤液,蒸干溶剂,得到黄色油状物质,将其溶于乙醚,通入干燥氯化氢,析出固体,过滤,干燥,得到白色固体;
(2) N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺的合成:先除去第一步得到的1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐中的氯化氢,再与N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺,无水碳酸钾和碘化钾在N,N-二甲基甲酰胺中反应4~10小时,温度70~110℃,加水,再用二氯甲烷萃取,旋蒸干溶剂得到白色固体,重结晶,干燥,得到白色晶体;
(3) 2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的合成:将第二步合成的N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺,肼的水溶液加入乙醇中反应30~40小时,维持温度40~50℃,反应结束,过滤,减压蒸干溶剂,得到黄色油状液体;
(4) N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成:将第三步合成的2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺,过量的缚酸剂加入二氯甲烷中,缓慢滴加溶解金刚烷甲酰氯的二氯甲烷,反应20~30小时,维持温度-10~10℃,过滤,蒸干溶剂至黄色固体,重结晶,得到黄色晶体。
所述步骤(1)中2-氯嘧啶,无水哌嗪,无水碳酸钠的摩尔比为1: 1~5:1.1;萃取溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。
所述步骤(2)中1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐,N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺,无水碳酸钾,碘化钾的摩尔比为1:1:1:0.1;重结晶的溶剂为异丙醇。
所述步骤(3)中肼在水中的质量分数为50~80%。
所述步骤(4)中2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺与金刚烷甲酰氯的摩尔比为1:1;N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的熔点为162~165℃;反应需要用氮气保护;缚酸剂为三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺;结晶的溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
本发明的有益效果:
(1)本发明提供了一种路线简单,操作易行,收率较高的N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成方法;
(2) 本发明以二氯嘧啶和金刚烷甲酰氯为原料,原料来源充足。
附图说明
图1. N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的红外谱图。
图2. N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺氢谱核磁共振谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做出进一步的具体说明。
实施例一
1、1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成
在100mL三口烧瓶中,加入3.01g 2-氯嘧啶和25mL水,搅拌加热至40℃,加入4.80g无水哌嗪和3.06g无水碳酸钠,恒温反应4h,冷却至室温,过滤除去析出物,滤液用20mL二氯甲烷萃取四次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩至黄色油状液体,把黄色油状液体溶于40mL乙醚中,通入干燥的氯化氢气体,析出白色固体,过滤,干燥得到1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐白色固体4.85g,收率为92%,熔点为283~285℃。
2、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺的合成
在100mL烧杯中,加入5.6g 1-(2-嘧啶)哌嗪一盐酸盐,2mol/L的氢氧化钠14.0mL,40mL水,搅拌溶解,反应10min,用20mL二氯甲烷萃取四次,合并萃取液,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂,得到黄色油状液体,加入10mL N,N-二甲基甲酰胺溶解,成为黄色溶液。
在100mL三口烧瓶中,加入上述操作得到的黄色溶液,7.11g化合物 ,N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺3.86g无水碳酸钾,0.46g碘化钾,35mL N,N-二甲基甲酰胺,于70℃条件下反应10h,用TCL检测至反应完全,把反应液倒入200mL饱和食盐水中,30mL的二氯甲烷萃取4次,合并萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸干得到固体残留物,异丙醇重结晶得到白色粉末6.89g,收率为73%,熔点为125~126℃。
3、2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的合成
在100mL三口烧瓶中,加入2.00g N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺,2mL浓度为50%的水合肼,20mL无水乙醇,于40℃条件下反应40h,用TCL检测至反应完全,冷却后过滤反应物,把滤液浓缩至固体残留物,用10mL水和20mL氯仿溶解,水相用2mol/L的氢氧化钠调至碱性,保留有机相,再用20mL的氯仿萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸干氯仿,得到2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的黄色油状液体产物0.88g,收率为71%。
4、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成
在100mL三口烧瓶中,通氮气保护,加入0.90g化合物2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺,20mL二氯甲烷,6mL三乙胺,缓慢滴加10mL溶有0.86g金刚烷甲酰氯的二氯甲烷,于-10℃条件下反应30h,用TCL检测至反应完全,用20mL的水洗3次,保留有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸干至残留物,用乙醇和水的混合溶剂重结晶,得到黄色固体1.46g,收率为91%,熔点为162~163℃。
实施例二
1、1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成
在100mL三口烧瓶中,加入3.01g 2-氯嘧啶和40mL水,搅拌加热至60℃,分批加入5.80g无水哌嗪和3.06g无水碳酸钠混合均匀物,恒温反应3h,冷却至室温,过滤除去析出物,滤液用20mL二氯甲烷萃取四次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩至黄色油状液体,把黄色油状液体溶于40mL乙醚中,通入干燥的氯化氢气体,析出白色固体,过滤,干燥得到1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐白色固体4.58g,收率为87%,熔点为283~285℃。
2、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺的合成
在100mL烧杯中,加入5.6g 1-(2-嘧啶)哌嗪一盐酸盐,2mol/L的氢氧化钠14.0mL,40mL水,搅拌溶解,反应10min,用20mL二氯甲烷萃取四次,合并萃取液,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂,得到黄色油状液体,加入10mL N,N-二甲基甲酰胺溶解,成为黄色溶液。
在100mL三口烧瓶中,加入上述操作得到的黄色溶液,7.11g化合物 ,N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺3.86g无水碳酸钾,0.46g碘化钾,35mL N,N-二甲基甲酰胺,100℃反应5h,用TCL检测至反应完全,把反应液倒入200mL饱和食盐水中,30mL的二氯甲烷萃取4次,合并萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸干得到固体残留物,异丙醇重结晶得到白色粉末6.12g,收率为65%,熔点为125~126℃。
3、2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的合成
在100mL三口烧瓶中,加入2.00g N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺,2mL浓度为70%的水合肼,20mL无水乙醇,于45℃条件下反应35h,用TCL检测至反应完全,冷却后过滤反应物,把滤液浓缩至固体残留物,用10mL水和20mL氯仿溶解,水相用2mol/L的氢氧化钠调至碱性,保留有机相,再用20mL的氯仿萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸干氯仿,得到2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的黄色油状液体产物0.79g,收率为64%。
4、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成
在100mL三口烧瓶中,通氮气保护,加入0.90g化合物2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺,20mL二氯甲烷,6mL N,N-二异丙基乙基胺,缓慢滴加10mL溶有0.86g金刚烷甲酰氯的二氯甲烷,于0℃条件下反应24h,用TCL检测至反应完全,用20mL的水洗3次,保留有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸干至残留物,用乙醇和水的混合溶剂重结晶,得到黄色固体1.38g,收率为86%,熔点为162~163℃。
实施例三
1、1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的合成
在100mL三口烧瓶中,加入3.01g 2-氯嘧啶和50mL水,搅拌加热至80℃,分批加入7.80g无水哌嗪和3.06g无水碳酸钠混合均匀物,恒温反应1h,冷却至室温,过滤除去析出物,滤液用20mL二氯甲烷萃取四次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩至黄色油状液体,把黄色油状液体溶于40mL乙醚中,通入干燥的氯化氢气体,析出白色固体,过滤,干燥得到1-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐白色固体4.22g,收率为80.1%,熔点为283~285℃。
2、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺的合成
在100mL烧杯中,加入5.6g 1-(2-嘧啶)哌嗪一盐酸盐,2mol/L的氢氧化钠14.0mL,40mL水,搅拌溶解,反应10min,用20mL二氯甲烷萃取四次,合并萃取液,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂,得到黄色油状液体,加入10mL N,N-二甲基甲酰胺溶解,成为黄色溶液。
在100mL三口烧瓶中,加入上述操作得到的黄色溶液,7.11g化合物 ,N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺3.86g无水碳酸钾,0.46g碘化钾,35mL N,N-二甲基甲酰胺,110℃反应4h,用TCL检测至反应完全,把反应液倒入200mL饱和食盐水中,30mL的二氯甲烷萃取4次,合并萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸干得到固体残留物,异丙醇重结晶得到白色粉末7.06g,收率为75%,熔点为125~126℃。
3、2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的合成
在100mL三口烧瓶中,加入2.00g N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}邻苯二甲酰亚胺,2mL浓度为80%的水合肼,20mL无水乙醇,于50℃条件下反应30h用TCL检测至反应完全,冷却后过滤反应物,把滤液浓缩至固体残留物,用10mL水和20mL氯仿溶解,水相用2mol/L的氢氧化钠调至碱性,保留有机相,再用20mL的氯仿萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸干氯仿,得到2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺的黄色油状液体产物0.93g,收率为76%。
4、N-{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙基}金刚烷-1-甲酰胺的合成
在100mL三口烧瓶中,通氮气保护,加入0.90g化合物2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪]乙胺,20mL二氯甲烷,10mL 吡啶,缓慢滴加10mL溶有0.86g金刚烷甲酰氯的二氯甲烷,于10℃条件下反应20h,用TCL检测至反应完全,用20mL的水洗3次,保留有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸干至残留物,用乙醇和水的混合溶剂重结晶,得到黄色固体1.44g,收率为90%,熔点为162~163℃。
机译: 吡唑并[4,3-D]-嘧啶酮的衍生物的获得方法,3-(氨磺酰基)吡啶的衍生物的获得方法,3-(氨磺酰基)-6-卤代对乙酰基吡啶的衍生物的获得方法,OBE的方法(卤代戊磺酰基)吡啶,N- [3-氨基丁香-5-乙基-1-(2-吡啶二甲基)-1H-吡唑-4-基] -5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)-2-取代的新型)烟酰胺和新颖的N- [3-氨基甲酰基-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基] -5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)-2-取代的烟酰胺
机译: (54)标题:杀虫剂混合物(57)摘要:本发明涉及一种用于提高植物健康的农药混合物,其包含作为活性成分的1)除草化合物(I),所述除草化合物(I)选自:(i)苯甲酸,选自苯甲酰胺,麦草畏和2,3,6-TBA; (ii)吡啶羧酸,选自氯吡咯烷酮,氟草烟,吡咯烷和三氯吡喃; (iii)喹喹啉羧酸,选自喹克洛拉和喹美拉克; (iv)苯那唑啉-乙基; 2)选自N-(3″,4″,5″-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基H-memyi-1H-吡唑-4-甲酰胺的杀真菌化合物(II)(俗称:fluxapyroxad),N- [2-(4“-三氟甲硫基)-联苯菲基] -3-二氟甲基-1-甲基-1 H-吡唑-4-羧酰胺,-N-(3”,4“-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑基-4-羧酰胺(通用名称:比沙芬),N- [2-(1,3-丁乙基丁基)-苯基] -1,3-二甲基-5-氟-l H-吡唑-4-羧酰胺(通用名称:penflu
机译: 包含n- {3- [5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基] -2-氟苯基} -2,6-的组合二氟苯磺酰胺和n-{(1s)-2-氨基-1-([3,4-二氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺治疗癌症