药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末

摘要

一种药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由长期释放药物与磷酸钙骨水泥粉末中的一种成分沉淀共混后，再通过高分子包裹得到包裹物粉末；然后将包裹物粉末与磷酸钙骨水泥粉末中的其它磷酸钙成分以及前期释放药物直接混合制得，或者将包裹物粉末与前期释放药物与磷酸钙骨水泥粉末中的另一种成分的沉淀共混物粉末及磷酸钙骨水泥粉末中的其它成分一起混合制得。该粉末可适合于骨缺损的填充与修复，而且所携载的前期释放和长期释放药物药物，可在骨缺损局部不同时序释放联合给药，并通过协同作用，增强疗效，促进骨愈合，提高临床骨缺损填充和修复的成功率，同时可降低药物对机体所产生的副作用，满足临床对骨填充修复材料的需求。

说明书

技术领域

本发明涉及生物医用材料和药物领域，尤其涉及含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末。

背景技术

磷酸钙骨水泥(Calcium Phosphate Cement，CPC)是80年代中期由Brown 和Chow研制的具有自固化性质的人工骨替换材料(Brown WE，Chow LC.A new calcium phosphate setting cement.Journal Dental Research，1983；62：672)。磷酸钙骨水泥的组成包括固相和液相，固相主要由一种或几种磷酸钙盐或其它钙盐的混合物组成，液相则可以是蒸馏水、稀酸、血清、血液、磷酸缓冲液(PBS)等任一种(Bohner M.Calcium orthophosphates in medicine：from ceramics to calcium phosphate cements.Injury.2000；31：37-47.)。经过二十多年的发展，已经形成许多种不同配方的磷酸钙骨水泥。磷酸钙骨水泥于1991年获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准同意用于临床(Ginebra MP，Traykova T，Planell JA.Calcium phosphate cements as bone drug delivery system：A review.Journal Control Release，2006；113：102-110.)。

磷酸钙骨水泥由于其主要成分与自然骨的无机质相似，因此具有良好的生物相容性和生物活性。不同于磷酸钙陶瓷，磷酸钙骨水泥不仅能在室温自固化，而且其制备过程避免了高温烧结工艺，因此其适合作为药物控制释放的载体材料，并且药物可贯通整个磷酸钙骨水泥材料。但是，磷酸钙骨水泥引导骨组织生长的能力也有限(Amit K.J.et.al.Skeletal drug delivery systems.International Journal of Pharmaceutics，2000；206：1-12)，而临床上常常会遇到大体积的骨缺损或病理情况下的骨缺损，由于病理情况会削弱宿主骨的骨愈合能力，因此磷酸钙骨水泥难以修复上述情况的骨缺损，临床上称之为骨不愈合或延迟愈合(Carl A.et.al.Potential applications and delivery strategies for bone morphogenetic proteins.Advanced Drug Delivery Review，2000；43：45-92.)，为解决这一问题，需要载入具有促进骨愈合能力的药物、生物活性物质促进新骨生长；其次，临床上植入磷酸钙骨水泥后，容易产生疼痛、感染等术后症状(Hartman EH，Jansen JA.Donor-site complications in vascularized bone flap surgery.Journal Investgation Surgery，2002；15：185-197.)，也需要给予药物预防骨科围手术期的镇痛和抗感染，治疗骨感染时常采用褐霉素、青霉素和头孢类药物联合用药(陆裕朴等.实用骨科学[M].北京人民军医出版社，1991；1471-1472.)；第三，临床上许多骨缺损与疾病有关，如肿瘤，需要一种或多种治疗骨科疾病的药物联合用药治疗，通过多种药物的协同作用，增强疗效，降低毒副作用，临床对骨肿瘤的治疗过程中，常采用环磷酰胺和博来霉素等联合用药。通常针对上述骨科疾病与术后症状均需要口服或静脉注射给予药物治疗，而口服或注射等给药方式易导致药物生物利用率低、对机体副作用大和作用时间短等缺点。虽然目前国内外已出现了一些关于载单一药物磷酸钙骨水泥的研究报道，如：抗生素、抗癌药物、镇痛药物等，但尚未见载多种药物磷酸钙骨水泥的研究报道。而骨缺损修复是一个复杂的过程，在早期需要镇痛、抗感染等，随后需要促进骨愈合，或者治疗骨科疾病，如骨肿瘤、骨髓炎等，因此，联合用药需要在骨修复的不同时间点释放。现有载单一药物磷酸钙骨水泥难以满足临床应用的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，该种磷酸钙骨水泥粉末含有患者骨缺损治疗方案选取所需的多种药物，且能实现骨缺损处多种药物不同时间的释放，具有镇痛、抗感染、促进骨愈合、治疗骨科疾病等疗效中的两种或两种以上的治疗作用，治疗效果好、骨愈合和临床修复的成功率高；同时可降低药物对机体所产生的副作用。

本发明实现其发明目的所采用的技术方案是，一种药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得：

一种以上的长期释放药物与磷酸钙骨水泥粉末中的一种成分沉淀共混后，再通过高分子包裹、干燥、研磨得到包裹物粉末，然后将包裹物粉末与磷酸钙骨水泥粉末中的其它磷酸钙成分以及一种以上的前期释放药物直接混合；

或者一种以上的长期释放药物与磷酸钙骨水泥粉末中的一种成分沉淀共混后，再通过高分子包裹、干燥、研磨得到包裹物粉末；一种以上的前期释放药物与磷酸钙骨水泥粉末中的另一种成分沉淀共混得到共混物粉末；再将包裹物粉末和共混物粉末与磷酸钙骨水泥粉末中的其它成分直接混合；

所述的前期释放药物为抗感染和/或镇痛的药物；

所述的长期释放药物为生长因子和/或抗癌和/或促进骨愈合和/或防止骨溶解的药物。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

与磷酸钙骨水泥粉末的一种成分沉淀共混的前期释放药物，能与磷酸钙骨水泥粉末均匀混合，在植入前期能随磷酸钙骨水泥的降解而很快均匀释放，达到前期抗感染或镇痛的治疗效果。而与骨水泥中的一种成分沉淀共混后，再通过高分子包裹的方式再载入到磷酸钙骨水泥中的长期释放药物，由于高分子降解缓慢，长期释放药物将随着高分子的降解而缓慢的释放，到达长期促进骨组织生长、抗癌、防止骨溶解的治疗效果。实现骨缺损处多种药物不同时间的释放，具有镇痛、抗感染、促进骨愈合、抗癌、防止骨溶解等疗效中的两种或两种以上治疗作用，将大大增强治疗效果、促进骨愈合和提高临床修复的成功率；同时可降低药物对机体所产生的副作用。

在制备时，通过选择所包裹高分子材料的种类、分子量和加入量；选择磷酸钙骨水泥的不同化学组成、控制磷酸钙骨水泥的结晶度、起始粉末的粒径以及磷酸钙骨水泥的的孔隙率，即可实现对药物的缓释速度与时间的控制与选择。

上述的磷酸钙骨水泥粉末的质量份数为100份、长期释放药物的质量份数为0.05～50份、前期释放药物的质量份数为0.05～30份、高分子包裹所用的高分子的质量份数为0.5～40份。

申请人研究发现：载入前期释放药物比例适宜在0.05～30份，长期释放药物适宜在0.05～50份，如果前期释放药物和长期释放药物比例低于0.05份，由于部分药物将吸附在磷酸钙表面难以释放，释放量太少难以达到药物治疗的有效浓度。而如果前期释放药物比例超过30份，由于前期释放药物的释放会存在明显突释，容易使植入部位的局部药物浓度过大，达到毒性浓度。而经过高分子包裹的长期释放药物突释明显下降，甚至突释现象会消失，但是如果长期释放药物比例超过50份，也容易使植入部位的局部药物浓度过大，达到毒性浓度，另外可能会使骨水泥的力学强度和凝结性能受到较大的影响。高分子的使用比例适宜在0.5～40份，当高分子比例低于0.5份时，由于包裹量太少就不能有效的起到缓释作用，药物就无法达到长期释放的目的。

上述的高分子包裹所用的高分子材料为：明胶、淀粉、葡萄糖、壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚ε-己内酯、聚乙交酯、聚羟基丁酯。选用这些高分子，是由于它们都是生物相容性非常良好的可降解高分子，降解产物无毒并能够通过代谢排出体外，更重要的是这些高分子具有优良的包裹性能，是药物缓释的理想材料。

上述的长期期释放药物与磷酸钙骨水泥中的一种成分沉淀共混的具体做法是：

在磷酸钙骨水泥粉末的一种成分的湿法合成过程中，向悬浊液中加入一种以上的长期释放药物，混匀。

上述的一种以上的前期释放药物与磷酸钙骨水泥粉末中的另一种成分沉淀共混得到共混物粉末的具体做法是：

在所述的磷酸钙骨水泥粉末的另一种成分的湿法合成过程中，向悬浊液中加入一种以上的前期释放药物，混匀、干燥、研磨。

这两种沉淀共混方法有以下优点：首先，制备条件简单、容易控制，其次药物与磷酸钙骨水泥粉末结合好，分布均匀，使其释放均匀，疗效更好。

上所述的一种以上的长期释放药物与磷酸钙骨水泥粉末中的一种成分沉淀共混后，再通过高分子包裹、干燥、研磨得到包裹物粉末的过程中，高分子包裹的具体做法是：

在沉淀共混的悬浊液中加入包裹用高分子、再加入交联剂。

上述的一种以上的长期释放药物与磷酸钙骨水泥粉末中的一种成分沉淀共混后，再通过高分子包裹、干燥、研磨得到包裹物粉末的过程中，高分子包裹的另一种具体做法是：

将沉淀共混的悬浊液干燥、研磨后的粉末，加入到溶有包裹用高分子的溶剂中混匀。

上述的包裹物粉末，还可再次加入到溶有包裹用高分子的溶剂中混匀，进行二次包裹后，再干燥、研磨成粉末。

以上的包裹方法有以下优点：制备条件容易控制，高分子本身能够较好的包裹载长期释放药物。都能使药物的突释明显下降，甚至突释现象会消失，延长释放时间，达到长期释放、增强疗效的目的。另外对高分子进行交联之后，能使高分子的降解更为缓慢，进一步提高包裹的效果；再加入高分子进行二次包裹包裹效果会更突出。

下面结合附图和具体的实施方式对本发明作进一步的详细说明。

附图说明

图1是实施例一的载药磷酸钙骨水泥的体外释放曲线。

具体实施方式

实施例一

本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得：

在湿法合成含干物质量为7克的羟基磷灰石(HA)的过程中，向均匀分散的悬浊液加入含干物质量1克的长期释放药物——具有活血和促进骨组织生长的中药丹参提取物丹酚酸B，混合均匀；再加入含干物质量0.5克的明胶，混合均匀后，加入过量的交联剂——戊二醛使明胶充分交联，从而利用高分子——明胶对载药羟基磷灰石沉淀进行包裹，再干燥、研磨得到包裹物粉末。

取上步制得的含中药丹酚酸B的包裹物粉末8.5克，与磷酸二氢钙粉末24克、α型磷酸三钙粉末55克、碳酸钙粉末14克及前期释放药物——具有镇痛作用的对乙酰氨基酚5.5克直接共混，混合后均匀即制得本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末。

本例的制得物，其干物质质量配比为：磷酸钙骨水泥粉末100份(羟基磷灰石粉末7份+磷酸二氢钙24份+α型磷酸三钙55份+碳酸钙14份)、长期释放药物——丹酚酸B 1份、前期释放药物——对乙酰氨基酚5.5份、包裹长期释放药物用的高分子——明胶0.5份。

图1是本例的载药磷酸钙骨水泥的体外释放曲线；由图可见，乙酰氨基酚(PC)属于基质扩散型释放，在14天药物释放近80％，而丹酚酸B(Sal B)释放由于高分子的阻碍作用可持续至40天或更长。

实施例二

本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得：

在湿法合成干物质量为27克的磷酸二氢钙粉末的过程中，向悬浊液加入长期释放药物——阿霉素12克和长期释放药物——骨碎补13克，混合均匀。再将沉淀共混的悬浊液干燥、研磨后的粉末，加入到溶有包裹用高分子——聚乙交酯10克的溶剂中混匀，利用聚乙交酯对载药磷酸二氢钙进行包裹，干燥、研磨后制得含药的包裹物粉末。

取上步制得的包裹物粉末共62克，与9克的羟基磷灰石、β型磷酸三钙64克、前期释放药物——舒芬太尼7克和左氧氟沙星8克，一起混合均匀，即制得本实施例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末。

本例的制得物，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末100份(磷酸二氢钙粉末27份+的羟基磷灰石9份+β型磷酸三钙64份)、长期释放药物25份(阿霉素12份+骨碎补13份)、前期释放药物15份(舒芬太尼7份+左氧氟沙星8份)、高分子包裹长期释放药物所用的高分子——聚乙交酯10份。

实施例三

本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得：

在湿法合成含干物质量为40克的碳酸钙过程中，向悬浊液加入长期释放药物——干物质量20克的中药川芎嗪提取物，充分混合后，加入葡萄糖10克，并加入过量的葡萄糖的交联剂——甲醛使葡萄糖充分交联，然后干燥、研磨成包裹物粉末，再将包裹物粉末加入可降解高分子聚羟基丁酯10克的溶剂中进行二次包裹，最后干燥、研磨成粉末，即得二次包裹的包裹物粉末。

取上步制得的包裹物粉末共80克，与羟基磷灰石粉末10克、β型磷酸三钙粉末50克、前期释放药物——青霉素5克、褐霉素5克和氟氯霉素5克，一起混合均匀，即制得本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末。

本例的制得物，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末100份(碳酸钙40份+羟基磷灰石粉末10份+β型磷酸三钙粉末50份)、长期释放药物——中药川芎嗪20份、前期释放药物15份(青霉素5份+褐霉素5份+氟氯霉素5份)、高分子包裹药物所用的高分子20份(葡萄糖10份+聚羟基丁酯10份)。

实施例四

本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得：

在湿法合成含干物质量为45克的非晶磷酸钙的过程中，向悬浊液加入长期释放药物——紫三醇10克、阿仑膦酸钠10克、含红花干物质量10克的红花注射液，混合均匀后，干燥、研磨成粉末，再将粉末加入到溶有聚ε-己内酯5克的溶剂中进行包裹，然后干燥、研磨成粉末即得载紫三醇、红花和阿仑膦酸钠的包裹物粉末。

取上步制得的包裹物粉末75克，与磷酸四钙粉末45克、碳酸钙粉末10克和前期释放药物——左氧氟沙星10克，一起混合均匀，即制得本例的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末。

本例的制得物，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末100份(非晶磷酸钙45份+磷酸四钙粉末45份+碳酸钙粉末10份)、长期释放药物30份(紫三醇10份+红花10份+阿仑膦酸钠10份)、前期释放药物——左氧氟沙星10份、高分子包裹长期释放药物所使用的高分子——聚ε-己内酯5份。

实施例五

本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得：

在湿法合成含干物质量为80克的磷酸氢钙的过程中，向悬浊液加入长期释放药物——阿仑膦酸钠19克，混合均匀后，加入淀粉1克，并加入过量的淀粉的交联剂——甲醛使淀粉充分交联、包裹，然后干燥、研磨成包裹物粉末。

取上步制得载阿仑膦酸钠的包裹物粉末100克，与磷酸四钙粉末20克、头孢拉定5克、阿司匹林10克一起混合均匀，即制得本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末。

本例的制得物，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末50份(磷酸氢钙80份+磷酸四钙粉末20份)、长期释放药物——阿仑膦酸钠19份、前期释放药物15份(头孢拉定5份+阿司匹林10份)、高分子包裹所用的高分子——淀粉1份。

实施例六

本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得：

在湿法合成含干物质量为46克的磷酸氢钙过程中，向悬浊液加入含淫羊藿干物质量10克的淫羊藿氯化钠注射液，混合均匀后，加入明胶2克及过量的交联剂——戊二醛使明胶充分交联，进行包裹，再干燥、研磨成粉末；再将该粉末加入到溶有聚乳酸-羟基乙酸共聚物2克的溶剂中对其进行二次包裹，然后干燥、研磨成制得含淫羊藿的包裹物粉末。

取上步制得的载淫羊藿的包裹物粉末60克，与磷酸四钙54克、前期释放药物——头孢呋辛钠10克、一起混合均匀，即制得本例的磷酸钙骨水泥粉末。

本例的制备物中，干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末100份(磷酸氢钙46份+磷酸四钙54份)、长期释放药物——淫羊藿10份、前期释放药物——头孢呋辛钠10份、高分子包裹所用的高分子——聚乳酸-羟基乙酸共聚物2份和淀粉2份。

实施例七

本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得：

本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得：

在湿法合成含干物质量为24克的磷酸二氢钙的过程中，向悬浊液加入长期释放药物——丹酚酸B 1克，混合均匀后，干燥、研磨成粉末，再将粉末加入到溶有聚乳酸-羟基乙酸共聚物10克的溶剂中进行包裹，然后干燥、研磨成粉末即得载丹酚酸B的包裹物粉末35克。

在湿法合成含干物质量为31克的羟基磷灰石的过程中，向悬浊液加入前期释放药物——硫酸庆大霉素10克，混合均匀，干燥、研磨成共混物粉末41克。

取包裹物粉末35克，共混物粉末20克，α型磷酸三钙37克、碳酸钙8克，一起混合均匀，即制得本例的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末。

本例的制得物，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末100份(磷酸二氢钙24份+羟基磷灰石31份+α型磷酸三钙37份+碳酸钙8份)、高分子包裹所用的高分子——聚乳酸-羟基乙酸共聚物10份、长期释放药物——丹酚酸B 1份、前期释放药物——硫酸庆大霉素10份。

实施例八

本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得：

在湿法合成含干物质量为7.5克碳酸钙的过程中，向悬浊液加入长期释放药物——中药骨碎补提取物0.05克，混合均匀后，干燥、研磨成粉末，再将粉末加入到溶有壳聚糖0.5克的溶剂中进行包裹，然后干燥、研磨成粉末即得载中药骨碎补提取物的包裹物粉末8.05克。

在湿法合成干物质量为23克的磷酸二氢钙的过程中，向均匀分散的悬浊液加入两种前期释放药物——青霉素15克、阿司匹林15克，磷酸二氢钙与青霉素、阿司匹林进行沉淀共混，混合均匀后干燥、研磨成粉末，制得含青霉素、阿司匹林的共混物粉末53克。

取包裹物粉末8.05克，共混物粉末53克，羟基磷灰石9.5克、α型磷酸三钙60克，一起混合均匀，即制得本例的多种药物的磷酸钙骨水泥粉末。其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末100份(碳酸钙7.5份+磷酸二氢钙23份+羟基磷灰石9.5份+α型磷酸三钙60份)、两种前期释放药物共30份(青霉素15份+阿司匹林15份)，长期释放药物——中药骨碎补0.05份，高分子包裹所用的高分子——壳聚糖0.5份。

实施例九

本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，由以下方法制得：

在湿法合成含干物质量为24克的磷酸二氢钙的的过程中，向悬浊液中加入中药黄芪多糖25克和淫羊藿提取物25克混合均匀后干燥研磨成粉末，再将粉末加入到溶有聚乳酸40克的溶剂中进行包裹，然后干燥、研磨成粉末即得载中药黄芪多糖和淫羊藿提取物的包裹物粉末114克。

在湿法合成含干物质量为10克的羟基磷灰石的过程中，向悬浊液中加入前期释放药物——头孢呋辛钠0.05克，混合均匀后干燥研磨成粉末，从而沉淀共混得到含头孢呋辛钠的共混物粉末10.05克。

取包裹物粉末114克，共混物粉末10.05克，α型磷酸三钙59克、碳酸钙7克、一起混合均匀即制得本例的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，其干物质重量配比为：磷酸钙骨水泥粉末100份(磷酸二氢钙24份+与羟基磷灰石10份+α型磷酸三钙59份+碳酸钙7份)、前期释放药物——头孢呋辛钠0.05份、长期释放药物50份(黄芪多糖25份+淫羊藿提取物25份)、高分子包裹所用的高分子——聚乳酸40份。

本发明的药物可控时序释放的含多种药物的磷酸钙骨水泥粉末，在使用时与普通的磷酸钙骨水泥粉末类似，应与液相成分配合使用，其液相的配合使用技术为现有技术。液相成分主要有：a、蒸馏水或去离子水或生理盐水作为液相(传统型骨水泥)，b、Na₂HPO₄和/或NaH₂PO₄配制的溶液为液相(快速凝结型骨水泥)。

本发明的含中药的磷酸钙骨水泥粉末，与液相配合使用时，一般以0.07-0.3mol/L的Na₂HPO₄溶液、0.2mol/L的Na₂HPO₄溶液和0.2mol/L的NaH₂PO₄溶液等体积混合液、生理盐水(0.9％的氯化钠溶液)、蒸馏水或去离子水中的任一种作为磷酸钙骨水泥的液相。按1克粉末与0.35-4.0毫升的比例将液相与粉末均匀混合，调成糊状，即可塑型，进行临床使用。也可在室温下塑型，固化后形成的固化体，植入体内；也可通过适当的器械直接注入手术部位。

本发明的交联剂的加入量以能使包裹用高分子充分交联为准，通常通过加入过量的交联剂来保证高分子能够充分交联，而多出的交联剂在干燥时被蒸发掉。交联剂的实际使用量通常占高分子用量的1％-2％，多的时候也不会超过5％，因此，其质量份数可以忽略不计。

本发明的前期释放药物除以上实施例选用的药物外，还可以为各种现有的抗感染和/或镇痛的药物，如：头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类抗感染药物、头孢他定、褐霉素、氟氯霉素等抗感染药物；非甾体类抗炎药、局部麻醉剂、阿片类药物、甾体类药物等阵痛药物。

本发明的长期释放药物除以上实施例选用的药物外，还可以为各种现有的生长因子和/或抗癌和/或促进骨愈合和/或防止骨溶解的药物，如：促进骨愈合的药物为：复方丹参注射液、三七注射液、复方麝香注射液、苦参素氯化钠注射液；防止骨溶解的药物为：二磷酸盐类、利塞磷酸盐、雷洛昔芬药物。