一种制备O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法

摘要

本发明涉及一种制备O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法，包括下述步骤：1)以氰乙酰胺为起始原料，先与亚硝酸钠进行亚硝化反应得到反应中间体，然后再与硫酸二甲酯进行酯化反应得到2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺；2)将步骤1得到的2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺在盐酸羟胺的作用下将2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺中的氰基水解成氨基，然后再与对甲基苯磺酰氯发生酯化反应生成O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟。本发明所提供的制备方法中原料易得，工艺流程短，收率高，适合于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，涉及一种可用于合成头孢唑兰侧链酸的重要中间体O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的合成方法。

背景技术

近年来，随着人们生活水平的提高，人们对身体健康的关注日益增加。全球人类的平均寿命逐步增长。在我国，至2008年人们的平均寿命已经达到72岁。人寿命增加的趋势仍会持续，之所以有这种良好的结果，归根结底取决于我国医疗水平的提高。而医疗水平的提高又很大的一部分来自于抗生素药物的发展。至2008年，抗生素的发展已经取得了长足的发展，第四代抗生素头孢克定和头孢唑兰也已经投放市场，为社会医疗卫生事业的发展起到很大的推动作用。

O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟为头孢唑兰7位侧链的重要中间体，对它的合成方法进行研究和优化，是药物合成领域的一个重要的课题。因为只有中间体的合成得到优化，才会提高收率，降低头孢类药物的生产成本，为人类健康做出更大贡献。

EP0203271公开了一种头孢唑兰3为四级铵甲基结构的制备方法。CN101265267A公开了盐酸头孢唑兰的制备方法以及粉针剂的制备方法。CN200510064421.1公开了“一锅法”制备头孢唑兰及中间体的方法。但很少有专利涉及头孢唑兰侧链酸的制备方法。

“(z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸合成路线图解”.(刘明亮，刘秉全，曹珏，郭慧元等，中国医药工业杂志，2006，37(11)：789-791)阐述了盐酸头孢唑兰侧链酸的合成路线，其中侧链酸的合成分为两种方法：一是在侧链酸结构上先引入甲氧亚氨基，二是在侧链酸结构上后引入甲氧亚氨基。本发明中所述的中间体为按照先引入甲氧亚氨基的方法制备头孢唑兰侧链酸的重要中间体。由于按照后引入甲氧亚氨基的制备方法制备头孢唑兰侧链酸路线冗长，反应条件苛刻，收率较低，生产成本很高，不宜工业化生产。而反应条件温，生产成本低的先引入甲氧亚氨基的方法则是研究头孢唑兰侧链酸的重要路线，而对这种路线的中间体合成进行研究，则是完善工艺，降低生产成本的有效方法。文献报道均无详细提供进行头孢唑兰侧链酸中间体的合成方法，然而头孢唑兰侧链酸中间体的工艺研究可以明显降低工业化生产成本，提高市场竞争力。本发明正是基于此种考虑，对头孢唑兰侧链酸的中间体的合成进行研究并对工艺优化，得到一条切实可行的工业化生产路线。

发明内容

本发明旨在提供一种改进的合成头孢唑兰重要中间体的方法，该方法起始原料易得，收率高、纯度高、成本低，更适合工业化生产。

本发明提供的制备O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法，包括下述步骤：

1)以氰乙酰胺为起始原料，先与亚硝酸钠进行亚硝化反应得到反应中间体，然后再与硫酸二甲酯进行酯化反应得到2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺：

2)将步骤1得到的2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺在盐酸羟胺的作用下将2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺中的氰基水解成氨基，然后再与对甲基苯磺酰氯发生酯化反应生成0-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟：

其中，步骤1)中，以氰乙酰胺为起始原料，先与亚硝酸钠和硫酸进行亚硝化反应，反应后，用碱中和剩余的硫酸至弱碱性，不对反应产物处理，直接加入硫酸二甲酯进行酯化反应。

步骤2)中，将步骤1得到的2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺在盐酸羟胺的作用下将2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺中的氰基水解成氨基，水解结束后的产物不经处理直接投入对甲苯磺酰氯进行酯化反应，经后处理得到0-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟。

步骤1)中，氰乙酰胺、亚硝酸钠、硫酸和硫酸二甲酯的量的摩尔比为n₁∶n₂∶n₃∶n₄＝1.0∶1.0～1.2∶0.4～0.6∶1.0～1.5，优选n₁∶n₂∶n₃∶n₄＝1∶1∶0.45∶1。

步骤1)中，亚硝化反应条件为温度40～50℃，反应时间2～5h。

步骤1)中，亚硝化后中和剩余的硫酸，然后进行下步的酯化反应，中和硫酸选用氢氧化钠或碳酸钠，优选碳酸钠。

步骤2)中，化合物(IV)与盐酸羟胺的反应摩尔比为：1∶1.0～1.5，优选1∶1.1。

步骤2)中，水解温度为15～30℃，优选25℃。

步骤2)中，化合物(IV)与对甲基苯磺酰氯的反应摩尔比为：1∶1.0～1.5，优选1∶1.1。

步骤2)中，反应温度为0～10℃，优选5℃。

本发明的有益效果如下：

1)确定以氰乙酰胺(化合物II)为起始原料的合成工艺路线。目前市场上生产头孢唑兰侧链酸基本上有两种工艺路线，他们各自的起始原料分别为3-氨基异噁唑和丙二氰。其中3-氨基异噁唑较难买到，而丙二氰较为昂贵，不适合工业化生产，导致头孢唑兰的生产成本较高，我国在国际上抗菌素的市场竞争力下降。以价格优廉的氰乙酰胺为原料，则可以解决原料来源难和成本高的问题。

2)对产物的制备利用两次“一锅烩”的方法，进行硝化、酯化和水解、酯化反应。对于发生的四个反应只需进行两次“一锅烩”即可，缩短了工艺流程，降低了生产成本，收率高、纯度高，适合工业化生产的需求。

3)氰乙酰胺进行硝化反应，催化剂为浓硫酸，控制温度在38-48℃之间，然后直接加入碳酸钠进行中和至偏碱性，无需对反应产物处理，利用“一锅烩”的方法投入下步反应原料硫酸二甲酯进行酯化反应，得到中间体2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺(化合物III)。

4)将上步所得产品2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺分离，仍然利用“一锅烩”的方法直接进行下步的水解反应和酯化反应。水解氰基是在甲醇中进行的，原料选用盐酸羟胺。水解结束后的产物(化合物IV)不经处理直接投入下步反应物料对甲苯磺酰氯，三乙胺为催化剂，控温在5℃以下，反应过程放热，原料的加入速度需缓慢。酯化结束后进行后处理，分离出产品O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟(化合物I)。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

第一步：中间体2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺(化合物III)的制备

在500mL三口烧瓶中投入氰乙酰胺45g(0.53mol)，90mL水，然后投入36.6g(0.53mol)亚硝酸钠，控制温度在38-48℃之间，然后滴加质量分数为62.5％的硫酸38g(0.23mol)，滴加后在同样的温度下搅拌2-3h，TLC法监测反应(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝5∶3)至结束，加入质量分数为40％的碳酸钠溶液调反应液PH＝8.5～9.0，控温于38-48℃之间滴加硫酸二甲酯67g(0.53mol)，滴加完后继续搅拌3h，用冰水冷却，将固体结晶过滤，用冷水洗涤，干燥，得50g 2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺，mp：165-170℃。液相归一化含量98.99％，收率73.2％。

实施例2

第一步：中间体2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺(化合物III)的制备

在500mL三口烧瓶中投入氰乙酰胺45g(0.53mol)，90mL水，然后投入36.6g(0.53mol)亚硝酸钠，控制温度在38-48℃之间，然后滴加质量分数为62.5％的硫酸50.0g(0.32mol)，滴加后在同样的温度下搅拌2-3h，TLC法监测反应(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝5∶3)至结束，加入质量分数为10％的氢氧化钠溶液，控制pH＝7.5-8.5，控温于38-48℃之间滴加硫酸二甲酯100.0g(0.79mol)，滴加完后继续搅拌3h，用冰水冷却，将固体结晶过滤，用冷水洗涤，干燥，得45g2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺，mp：165-170℃。液相归一化含量98.5％，收率65.85％。

实施例3

第二步：O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟(化合物I)的制备

向500mL三口烧瓶中加入20g(0.16mol)2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺，12g(0.17mol)盐酸羟胺，160mL甲醇，在室温下搅拌，并向其中缓慢滴加24mL(0.17mol)三乙胺，加完后搅拌约5小时，展开板观察显示无原料点(展开剂：甲醇∶石油醚＝5∶3)，将反应液冷却，补加约60mL甲醇，并加入33.2g(0.17mol)对甲基苯磺酰氯，控制内温在5℃以下，对甲基苯磺酰氯要一点点地添加，同时滴加30mL(0.21mol)三乙胺，滴加完后继续在同温度下搅拌1小时，展开板观察显示无原料点(展开剂为甲醇∶石油醚＝5∶3)，然后将反应液倾入1000mL烧杯中，并向其中注入约830mL水，结晶析出，冷却，过滤，用水洗涤，产物为颗粒状淡黄色晶体。mp：124-126℃，称重得32.8g，HPLC归一化含量95.97％，收率66.3％。

实施例4

第二步：O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟(化合物I)的制备

向500mL三口烧瓶中加入20g(0.16mol)2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺，12g(0.17mol)盐酸羟胺，160mL甲醇，在室温下搅拌，并向其中缓慢滴加24mL(0.17mol)三乙胺，加完后搅拌约4小时，展开板观察显示无原料点(展开剂：甲醇∶石油醚＝5∶3)，将反应液冷却，补加约60mL甲醇，并加入49.8g(0.255mol)对甲基苯磺酰氯，控制内温在5℃以下，对甲基苯磺酰氯要一点点地添加，同时滴加30mL(0.21mol)三乙胺，滴加完后继续在同温度下搅拌2小时，展开板观察显示无原料点(展开剂为甲醇∶石油醚＝5∶3)，然后将反应液倾入1000mL烧杯中，并向其中注入约830mL水，结晶析出，冷却，过滤，用水洗涤，产物为颗粒状淡黄色晶体。mp：124-126℃，称重得34.8g，HPLC归一化含量96.0％，收率70.5％。

实施例5

第二步：O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟(化合物I)的制备

向500mL三口烧瓶中加入20g(0.16mol)2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺，17g(0.24mol)盐酸羟胺，160mL甲醇，在室温下搅拌，并向其中缓慢滴加24mL(0.17mol)三乙胺，加完后搅拌约4小时，展开板观察显示无原料点(展开剂：甲醇∶石油醚＝5∶3)，将反应液冷却，补加约60mL甲醇，并加入49.8g(0.255mol)对甲基苯磺酰氯，控制内温在5℃以下，对甲基苯磺酰氯要一点点地添加，同时滴加30mL(0.21mol)三乙胺，滴加完后继续在同温度下搅拌2小时，展开板观察显示无原料点(展开剂为甲醇∶石油醚＝5∶3)，然后将反应液倾入1000mL烧杯中，并向其中注入约830mL水，结晶析出，冷却，过滤，用水洗涤，产物为颗粒状淡黄色晶体。mp：124-126℃，称重得35.2g，HPLC归一化含量96.0％，收率71.3％。

实施例6

第二步：O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟(化合物I)的制备

向500mL三口烧瓶中加入20g(0.16mol)2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺，12g(0.17mol)盐酸羟胺，160mL甲醇，在室温下搅拌，并向其中缓慢滴加24mL(0.17mol)三乙胺，加完后搅拌约5小时，展开板观察显示无原料点(展开剂：甲醇∶石油醚＝5∶3)，将反应液冷却，补加约60mL甲醇，并加入33.2g(0.17mol)对甲基苯磺酰氯，控制内温在10℃以下，对甲基苯磺酰氯要一点点地添加，同时滴加30mL(0.21mol)三乙胺，滴加完后继续在同温度下搅拌1小时，展开板观察显示无原料点(展开剂为甲醇∶石油醚＝5∶3)，然后将反应液倾入1000mL烧杯中，并向其中注入约830mL水，结晶析出，冷却，过滤，用水洗涤，产物为颗粒状淡黄色晶体。mp：124-126℃，称重得31.5g，HPLC归一化含量95.97％，收率63.7％。

由以上实施例1-6可以看出，本发明头孢唑兰侧链酸中间体式(I)化合物的方法中无苛刻的反应条件，反应流程短，收率高，节省了反应时间和能耗，降低了成本，适合工业化生产。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。