一种合成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的新方法

摘要

本发明公开了一种合成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的新方法。以正丁醛和乙二醛为起始原料，经合环、羟甲基化、氧化、酯化、加成得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，本发明提供的方法反应条件温和、操作简单、便于纯化、单一溶剂可回收利用、生产成本低廉、对环境友好、适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成奥美沙坦酯中间体4-[1-羟基-1-甲基)乙基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的新方法。 

背景技术

抗高血压药奥美沙坦酯的中间体，化学名称为4-[1-羟基-1-甲基)乙基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯（CAS RN：144689-93-0，简称咪唑羧酸酯）是合成奥美沙坦酯的一个中间体，其结构式如下：

奥美沙坦(Olmesartan)化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲醋，是由日本三共公(Sankyo)开发的咪唑类抗高血压药物，2002年5月以商品名SenicarTm在美国上市，是美国FDA批准上市的第7个用于治疗高血压的血管紧张素II1型受体拮抗剂，具有极大的市场前景。奥美沙坦的合成，文献报道均以咪唑部分与联苯部分连接而得。在这些公开的合成工艺中，4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯是其合成过程中的关键中间体之一。

 现有的公开报道4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯合成路线主要有以下几条：1. Hiroaki Yanagisawa（Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, No. 1, 323-338）等报道了以二氨基马来腈为原料，和原丁酸三甲酯反应关环，然后盐酸水解得到咪唑二羧酸。反应路线如下：

该合成路线的缺陷是：（1）原料二氨基马来腈和原丁酸三甲酯价格较贵，成本较高，不适合进行商业化生产；（2）产物杂质多；（3）需要使用乙醚/二氯甲烷混合溶剂，而混合溶剂不能回收使用，废液量大，对环境不利；（4）乙醚沸点低（34.6 ^oC）易挥发，易燃易爆，在生产上安全性差。

浙江医学科学院报道（CN1752077）以邻苯二胺为原料与丁酸环合生成2-丙基苯并咪唑，然后通过氧化得到咪唑二羧酸， 反应路线如下：

2-丙基苯并咪唑的制备过程中，邻苯二胺为原料与丁酸环合时，反应温度很难控制，加热时升温剧烈，比较危险，不适合工业化放大生产。

虞心红等（华东理工大学学报（自然科学版），vol. 31, No. 2, 2005-04, 189-192）报道的以酒石酸为原料合成咪唑羧酸酯，反应路线如下： 

此路线原料比较便宜，但是第一步用到浓硫酸和发烟硝酸，操作很危险，后处理时产生大量酸雾，而且废酸量很大。同时也存在上述因采用溴化甲基镁格氏试剂所带来的需要使用乙醚/二氯甲烷混合溶剂的弊端。

发明内容

本发明的目的是提供了一种合成奥美沙坦酯中间体咪唑羧酸酯（化学名称：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯）的新方法。

以正丁醛和乙二醛为起始原料，经过合环、羟甲基化、氧化得到2-正丙基-咪唑-4,5-二羧酸，再经过酯化，以及氯甲基格氏试剂加成，得到目标化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，反应路线如下：

其中所用原料均为工业级。 

本发明第一步，2-正丙基咪唑通过熟知的咪唑环合成方法，用正丁醛和乙二醛在极性溶剂中，加入一定比例的铵盐，反应溶剂可以选择水、甲醇、乙醇等醇类溶剂，或者水和醇类溶剂的混合溶剂，铵盐可选择如碳酸氢铵、碳酸铵或者氯化铵等，反应温度控制在0~30^oC反应，其中正丁醛比例为1eq，乙二醛的比例为2~3eq，铵盐比例为2~3eq，以1：2：2为最佳。

第二步，2-正丙基咪唑在极性溶剂中，加入2~4eq甲醛水溶液或者多聚甲醛，反应升温至50~100^oC，以水或者水和醇类混合溶剂作为反应介质，滴加碱溶液，控制pH在9~14之间。所用的碱溶液为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物，以及碳酸钠、碳酸钾溶液。反应温度为60~70^oC，pH=12，甲醛比例为2.4eq最佳。

第三步，以硝酸为氧化剂，在50~100^oC温度下，将羟甲基氧化成羧酸，硝酸浓度为30~98%。

后两步参考文献[虞心红，华东理工大学学报（自然科学版），vol. 31, No. 2, 2005-04, 189-192）方法，即咪唑二羧酸先进行酯化，然后和格氏试剂加成得到产品。

本发明优选例中格氏试剂采用氯甲基格氏试剂，即氯化甲基镁。氯化甲基镁（CH₃MgCl）与咪唑二羧酸二乙酯反应生成的中间体在单一溶剂，如高沸点的醚类溶剂中溶解度大，原料能够充分反应；而且反应所产生的杂质少，产物质量好，可以克服溴化甲基镁、碘化甲基镁需要使用乙醚/二氯甲烷等混合溶剂的弊端。

本发明提供的合成方法，反应条件温和，操作简单，便于纯化，单一溶剂可以回收利用，生产成本低廉，对环境友好，适合工业化生产。

 具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例

步骤1:

2-正丙基咪唑的制备

向1000ml反应瓶中加入水（100ml），碳酸氢铵(158.1g，2.0mol)，开始搅拌，降温至0~10^oC，滴加正丁醛(72.11g，1.0mol) ，滴毕再搅拌1小时，再滴加40%乙二醛水溶液， (145.1g，1.0mmol)。控温15~25^oC，反应24小时，加入300ml乙酸乙酯萃取、分液，水相再用200ml乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得棕色油状物90g，粗品收率：81.8%，HPLC：91%。

 步骤2：

2-正丙基-4,5-二羟甲基咪唑的制备

向反应瓶中加入37%甲醛水溶液，上述实例1中粗品90g，升温至60~70^oC，滴加40%氢氧化钾水溶液，调体系pH=10~14，反应24小时，降温至10~20^oC，大量固体析出，抽滤，滤饼用丙酮洗涤、抽干得白色固体85g，收率：61.15%，HPLC：97.2%。

步骤3：

2-正丙基咪唑-4,5-二羧酸的制备

向反应瓶中加入425ml 65%硝酸，加热至80~100^oC，分批加入实例2得到的产品85g，加毕，控温90~100^oC保温反应，薄层色谱（TLC）检测原料消失后，降温至15~25^oC，将反应体系倒入500g冰水中，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用丙酮洗涤得2-正丙基咪唑-4,5-二羧酸77.2g，收率：78%，HPLC：98.6%。

步骤4：

2-正丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯的制备

将咪唑二羧酸（76g，0.383mol）加入到装有1500mL无水乙醇的2000mL三口瓶中，冰浴冷却至20^oC，得白色悬浊液。在冰浴搅拌下滴加氯化亚砜（250.9g，2.11mol），滴加时保持内温不超过25^oC，撤去冰浴，油浴加热回流，反应完停止加热，将反应溶剂减压旋干，残留物用水溶解，加入乙酸乙酯，然后在搅拌下缓慢加入碳酸氢钠固体调节pH=7~8，搅拌20分钟、分液。水层再用乙酸乙酯萃取两次，将有机层合并，再用饱和碳酸氢钠洗涤、饱和食盐水洗涤、分液、有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到白色固体2-正丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯91.2 g，收率93.7 %。

步骤5: 

4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯（咪唑羧酸酯）的制备

向2000ml反应瓶中加入22%氯化甲基镁溶液(22%四氢呋喃溶液，478mL，1.42mol，4.0eq)，冰盐浴将体系降温至0~10^oC，滴加2-正丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(90.0g，0.354 mol)至四氢呋喃溶液，滴加时保持内温0~10^oC，2个小时滴完。滴加完毕，升温到10~15 ^oC反应1.5小时。反应毕将体系缓慢滴加到1000 mL氯化铵溶液中终止反应，控温0~20^oC，滴加完毕加入200 mL 乙酸乙酯稀释、分液。水层用400 mL 乙酸乙酯萃取2次，有机层合并，饱和食盐水洗涤、分液，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色油状液体，冷却至室温加入275mL 水和5.5mL乙醇搅拌，大量黄色固体析出、过滤得到的白色滤饼用100mL水洗涤、干燥。得到白色固体72g，收率84.7%、HPLC：98.5%。