作为NK1受体的拮抗剂的5-5-2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰基甲基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基-2-烷基-脯氨酰胺

摘要

本发明提供了其中R为C1-4烷基的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗受益于拮抗NK1受体的疾病和病症。

说明书

本发明涉及具有药理学活性的新的脯氨酰胺吡啶化合物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们的医药用途。

WO 2005/002577(F.Hoffmann-La Roche AG)、WO 2006/013050(F.Hoffmann-La Roche AG)和WO 2007/028654(SmithKline BeechamCorporation)描述了一系列吡啶衍生物，其声称为用于治疗精神分裂症的双重的NK1/NK3拮抗剂。

WO 02/16324(F.Hoffmann-La Roche AG)描述了4-苯基吡啶衍生物，作为NK1受体拮抗剂。

在第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中R为C_1-4烷基。

式(I)化合物可与酸例如常规的药学上可接受的酸如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、对甲苯磺酸、苯甲酸和甲磺酸形成酸加成盐。

本发明的一些化合物可从溶剂如含水溶剂和有机溶剂中结晶或重结晶。在这种情况下，可形成溶剂合物。本发明包括在其范围内的化学计量的溶剂合物包括水合物以及含可变量的水的化合物，其可通过例如冷冻干燥的方法制备。

因此，式(I)化合物的盐、溶剂合物和水合物构成了本发明的一个方面。

本文中所用的术语“盐”指的是由无机酸或有机酸或碱制备的本发明化合物的任何盐，季铵盐以及在内部形成的盐。药学上可接受的盐是特别适于医药应用的，因为它们相对于母体化合物具有更高的水溶性。这些盐必须明显地具有药学上可接受的阴离子或阳离子。合适地，本发明化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；和与有机酸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸(glycolic)、葡糖酸、马来酸、琥珀酸、樟脑磺酸(camphorsulfuric)、异硫羰酸(isothionic)、粘酸、2，5-二羟基苯甲酸、异烟酸、糖质酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸、藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸如苯磺酸和对甲苯磺酸形成的酸加成盐。具有非药学上可接受的阴离子的盐在本发明范围内，其作为用于制备药学上可接受的盐的有用的中间体和/或用于非治疗性如体外的情形中。

本发明包括在其范围内的所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)化合物的盐。

式(I)化合物可以晶体获得。

应当理解这些晶体或其混合物包括在本发明的范围内。

此外，某些式(I)化合物的晶体可以多晶型物存在，其也包括在本发明内。

在下文中，在本发明的任一方面中限定的式(I)化合物、它们的可药用盐、其溶剂合物、水合物和晶体(除了化学方法中的中间体化合物)称为″本发明的化合物″。

本发明也包括同位素标记的化合物，其与在式(I)中引述的那些化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有不同于自然界中通常存在的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替换。可掺入到本发明的化合物或其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。

包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物在本发明的范围之内。同位素标记的本发明的化合物，例如那些其中掺入了放射活性同位素如³H、¹⁴C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布分析。氚代，即³H，以及碳-14，即，¹⁴C，同位素是特别优选的，由于它们易于制备以及检测。¹¹C和¹⁸F同位素尤其可用于PET(正电子发射断层扫描术)，并且¹²⁵I同位素尤其可用于SPECT(单光子发射计算机控制断层摄影术)，所有的均可用于脑部成像。此外，用重的同位素如氘即²H取代，可得到一些由更大的代谢稳定性得到的治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并因此，在一些情形下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物一般可通过实施在下述方案和/或在实施例中公开的方法，利用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行制备。

本领域一般技术人员应当理解式(I)化合物包含两个不对称碳原子(即在式(1a)至(1d)中的*所示的碳原子)。

楔形键表明该键位于纸平面上方，称为β构型。虚线键表明该键位于纸平面下方，为α构型。

对于化合物(Ia)和(Ic)，在吡咯烷环的碳5位的构型为S，对于化合物(Ib)和(Id)，在吡咯烷环的碳5位的构型为R。

R或S构型的指认是根据Cahn，Ingold and Prelog，Experientia 1956，12，81规则确定的。

应当理解的是，本发明包括式(I)化合物的所有上述对映异构体、非对映异构体及其混合物、包括外消旋物，并且所指的式(I)化合物包括上述所有立体异构体，另有说明除外。

在本发明的一个实施方案中，R为甲基。

在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(Ie)；

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯氨酰胺(If)；

(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(Ig)；

或式(Ie)、(If)或(Ig)的药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明的化合物为

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(Ie)或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明的化合物为

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(Ie)。

在另一个实施方案中，本发明的化合物为(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(Ie)的盐酸盐。

在另一个实施方案中，本发明的化合物为(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(Ie)的双-盐酸盐。

在另一个实施方案中，本发明的化合物为(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(Ie)的酒石酸盐。

在另一个实施方案中，本发明的化合物为(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(Ie)的苯甲酸盐。

在另一个实施方案中，本发明的化合物为(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(Ie)的富马酸盐。

在另一个实施方案中，本发明的化合物为(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(Ie)的柠檬酸盐。

本发明还提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：

使其中R为C_1-4烷基的式(II)化合物，

与氨在合适的溶剂如甲醇中，在合适的温度如20-70℃下反应，任选随后转化为药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可通过下面的方法制备：

在合适的溶剂如THF或甲醇中，在由0℃至室温的合适温度下，使用合适的还原剂如NaBH₄还原其中R为C_1-4烷基的式(III)化合物，或者在合适的溶剂如THF中，在由-78℃至室温的温度下，使用硼烷四氢呋喃络合物溶液还原其中R为C_1-4烷基的式(III)化合物，或者在三氟乙酸存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度如室温下，使用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠还原其中R为C_1-4烷基的式(III)化合物，任选随后转化为药学上可接受的盐。

式(II)化合物可通过烷基化其中P为合适的保护基的式(IV)化合物，

随后除去保护基P来制备。烷基化反应典型地包括在合适的溶剂如THF中，在由-78℃至室温的合适温度下，使式(IV)化合物与合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂反应几分钟至几小时，随后在由-78℃至高温的合适温度下，原位加成合适的亲电试剂R-X，其中R为C_1-4烷基，且X为合适的离去基团如卤素(即碘)、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基。保护基P的去除可使用众所周知的用于去除N保护基的方法实现。

因此，例如当P代表Boc时，所述脱保护基的反应可在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度如室温下，用三氟乙酸进行。

在本发明的另一个实施方案中，式(II)或(IV)化合物可通过下面方法制备：

在合适的溶剂如THF或甲醇中，在由0℃至室温的合适温度下，使用合适的还原剂如NaBH₄还原其中Ra为氢或C_1-4烷基的式(V)的亚胺化合物，或者在合适的溶剂如THF中，在由-78℃至室温的温度下，使用硼烷四氢呋喃络合物溶液还原其中Ra为氢或C_1-4烷基的式(V)的亚胺化合物，或者在合适的溶剂如乙腈中，在合适的温度如室温下，在NH₄Cl饱和水溶液存在下，使用氰基硼氢化钠还原其中Ra为氢或C_1-4烷基的式(V)的亚胺化合物，任选随后用保护基P保护胺的N。

在本发明的另一个实施方案中，式(II)或(IV)化合物可通过其中Ra为氢或C_1-4烷基，LG为合适的离去基团如甲磺酸基(mesilate)或甲苯磺酸基(tosilate)，且P为合适的氮保护基如叔丁氧基羰基(Boc)的式(VI)化合物的反应获得，

所述方法包括氮保护基P的脱保护，随后使生成的脱保护的中间体进行原位环化反应，以形成脯氨酸衍生物，任选随后用保护基P对胺的N进行保护得到式(II)或(IV)化合物。

因此，例如当P代表Boc时，所述脱保护基的反应可典型地包括使式(VI)化合物与二氯甲烷和三氟乙酸的混合物反应。原位环化反应可在室温下使用碳酸钠水溶液进行后处理的过程中进行。

式(V)化合物可通过其中Ra为氢或C_1-4烷基，P为合适的氮保护基例如叔丁氧基羰基(Boc)的式(VII)化合物的反应制备，

所述方法包括氮保护基P的脱保护，随后使生成的游离氨基酯进行金属催化的原位分子内环化，形成化合物(V)。

例如当P代表Boc时，所述脱保护基的反应可典型地包括使式(V)化合物与三氟乙酸在二氯甲烷中反应。然后可在合适的溶剂如乙腈中，在室温下，使用合适的金属催化剂如Ag(I)-催化剂例如AgOTf使脱保护的中间体环化。

用于所述环化反应的另外的合适的金属催化剂包括例如Pd(II)催化剂，如PdCl₂(MeCN)₂，参见Bart C.J.van Esseveldt等J.Org.Chem 2005，70，1791-1795。

式(VII)化合物可通过在CuI存在下，使其中LG₁为合适的离去基团如卤素原子(如氯)的式(VIII)化合物

与其中P为氮保护基且Ra为氢或C_1-4烷基的乙炔氨基酯(IX)进行Sonogashira偶联来制备。该反应可在钯(O)存在下，在惰性溶剂中进行。合适的钯催化剂的实例包括但不限于四(三苯基膦)合钯(O)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)。原位使用钯(II)源也可能生成钯(O)催化剂。合适的钯(II)源的实例包括但不限于乙酸钯(II)、氯化钯(II)、三氟乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和双(二苯基膦-二茂铁)二氯化钯(II)。用于该反应的合适的溶剂包括但不限于三乙胺、二异丙胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二烷、甲苯、苯、1，2-二甲氧基乙烷和1-甲基-2-吡咯烷酮。若需要在该反应中可包括碱和膦作为添加剂。合适的碱的实例包括三烷基胺例如三乙胺、二异丙胺及其混合物。合适的膦添加剂的实例包括但不限于三苯基膦、三丁基膦和双(二苯基膦)乙烷。

其中LG为甲磺酸基的式(VI)化合物可根据下面的方案获得：

步骤(i)典型地包括使其中Ra为氢或C_1-4烷基且P为氮保护基的式(X)的N-氧化物与醋酸酐在100℃下反应，参见V.Boekelheide Journal of AmericanChemical Society 1954，vol 76 pages 1286-1291。

步骤(ii)典型地包括在合适的溶剂如醇即甲醇存在下，式(XI)化合物与Na₂CO₃进行碱催化的水解。

步骤(iii)典型地包括在合适的溶剂如二氯甲烷和合适的碱如三乙胺存在下，使式(XII)化合物与甲磺酰氯反应。

式(X)化合物可根据下面的方案制备：

步骤(i)典型地包括使用对于该化合物常规的合适的还原方法，还原其中Ra为氢或C_1-4烷基且P为氮保护基的乙炔氨基酯(VII)。合适的还原条件对有机合成领域的一般技术人员来说是显而易见的，并可包括例如钯/碳，在氢气气氛下。

步骤(ii)典型地包括在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度如室温下，使用合适的氧化剂如3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化化合物(XIII)。

式(IX)化合物可使用本领域技术人员已知的用于由酸获得酯和用于保护氮基团的常规的方法，通过其中Ra为氢或C_1-4烷基的相应的炔丙基甘氨酸衍生物(XIV)制备，参见Floris P.J.T.Rutjes，Advanced Synthesis & Catalysis，346(7)，823-834；2004。

式(III)化合物可在合适的溶剂如甲醇中，在合适的温度如20-70℃下，使其中Ra为C_1-4烷基的式(V)化合物与氨反应制备。

若想要分离得到式(I)化合物的盐例如药学上可接受的盐时，其可通过使游离碱形式的式(I)化合物在合适的溶剂如醇(例如乙醇或甲醇)、酯(例如乙酸乙酯)或醚(例如乙醚或四氢呋喃)中与适当量的合适的酸反应获得。

药学上可接受的盐也可由式(I)化合物的其他盐包括其他药学上可接受的盐，使用常规方法制备。

若需要特定的式(I)化合物的对映异构体或非对映异构体时，其可例如由合适的光学活性的起始物料(XIV)，即其中Ra为氢或为C_1-4烷基的L-炔丙基甘氨酸衍生物(XIVa)和D-炔丙基甘氨酸衍生物(XIVb)，使用任何本文中所述的一般方法获得。

因此，使用本文中所述的一般方法，例如非对映异构体(Ia)和(Ib)可由其中Ra为C_1-4烷基的化合物(XIVa)获得，并且非对映异构体(Ic)和(Id)可由其中Ra为C_1-4烷基的化合物(XIVb)获得，随后在该过程的方便阶段(point)分离非对映异构体的混合物。

或者，非对映异构体(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)可例如由其中Ra为氢的化合物(XIVa)或(XIVb)开始，使用本文中所述的一般方法获得，随后在该过程的方便阶段分离非对映异构体的混合物。

因此，式(II)的非对映异构体，即(IIa)和(IIb)化合物可由其中R为C_1-4烷基的中间体(Va)，根据下面的方案获得，

并且非对映异构体(IIc)和(IId)可由其中R为C_1-4烷基的中间体(Vb)，根据下面的方案获得。

步骤(i)和(ii)包括使用本文中所述的由化合物(V)制备化合物(II)的相同方法还原以分别获得两个非对映异构体(IIa)和(IIb)的混合物以及两个非对映异构体(IIc)和(IId)的混合物，随后通过常规的方法例如色谱法或结晶法将所述的非对映异构体的混合物分离成单一的非对映异构体。

在本发明的另一个实施方案中，非对映异构体(IIa)和(IIb)可由其中R为C_1-4烷基的中间体(VIa)，根据下面的方案制备，

并且非对映异构体(IIc)和(IId)可由其中R为C_1-4烷基的中间体(VIb)，根据下面的方案制备。

步骤(i)和(ii)包括使用本文中所述的由化合物(VI)制备化合物(II)的相同方法环化以获得两个非对映异构体(IIa)和(IIb)的混合物以及两个非对映异构体(IIc)和(IId)的混合物，随后通过常规的方法例如色谱法或结晶法分离所述的非对映异构体的混合物。

步骤(i)和(ii)还包括除去保护基P。

在本发明的另一个实施方案中，非对映异构体(IId)和(IIb)可根据下面的方案由中间体(IVa)获得。

步骤(i)包括使用本文中所述的由化合物(IV)制备化合物(II)的相同方法，用其中R为C_1-4烷基且X为合适的离去基团的合适的亲电子试剂R-X进行烷基化反应，以获得两个N-保护的非对映异构体(IId)和(IIb)的混合物，随后通过常规的方法例如色谱法或结晶法分离所述的非对映异构体的混合物。

步骤(ii)包括除去保护基P。

在本发明的另一个实施方案中，非对映异构体(IIa)和(IIc)可根据下面的方案由中间体(IVb)获得。

步骤(i)包括使用本文中所述的由化合物(IV)制备化合物(II)的相同方法，用其中R为C_1-4烷基且X为合适的离去基团的合适的亲电子试剂R-X进行烷基化反应，以获得两个N-保护的非对映异构体(IIc)和(IIa)的混合物，随后通过常规的方法例如色谱法或结晶法分离所述的非对映异构体的混合物。

步骤(ii)包括除去保护基P。

使用本文中所述的由化合物(II)获得式(I)化合物的相同的方法，可将化合物(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)转化为化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)。

在另一个实施方案中，式(I)的非对映异构体，即化合物(Ia)和(Ib)可由其中R为C_1-4烷基的非对映异构体(IIIa)，根据下面的方案，使用本文中所述的由化合物(III)制备化合物(I)的相同方法，通过还原获得两个非对映异构体(Ia)和(Ib)的混合物，随后通过常规的方法例如色谱法或结晶法分离所述的非对映异构体的混合物。

因此，式(I)的非对映异构体，即化合物(Ic)和(Id)可由其中R为C_1-4烷基的非对映异构体(IIIb)，根据下面的方案，使用本文中所述的由化合物(III)制备化合物(I)的相同方法，通过还原获得两个非对映异构体(Ic)和(Id)的混合物，随后通过常规的方法例如色谱法或结晶法分离所述的非对映异构体的混合物。

式(VIII)化合物可根据WO 2005/002577中提供的方法制备。

化合物(XIV)是已知的化合物(Martin，等Angewandte Chemie，International Edition(2006)，45(9)，1439-1442)。

式(XIVa)或(XIVb)化合物可使用常规的由外消旋的混合物分离对映异构体的已知方法，由外消旋的化合物(XIV)获得。

或者，其中Ra为氢的式(XIVa)或(XIVb)化合物市场上可得到，例如由Bachem AG，CSPS Pharmaceuticals，Inc and Nagase & Co.，Ltd.获得。其中Ra为甲基的式(XIVb)化合物是由Nagase & Co.，Ltd.市场上可得到。

式(I)化合物及其药学上可接受的盐对速激肽(包括物质P和其他的神经激肽)具有亲和性，并且为速激肽(包括物质P和其他的神经激肽)的特定的拮抗剂。

速激肽为共享共同的羧基端序列(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)的肽家族。它们积极地参与低级以及高级生命形式的生理过程。在哺乳动物生命形式中，主要的速激肽为P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，其作为神经递质以及神经调节剂。哺乳动物速激肽可促进许多人类疾病的病理生理过程。

已经鉴定了三种速激肽受体类型，即NK1(SP-偏爱的(preferring))、NK2(NKA-偏爱的)和NK3(NKB-偏爱的)，其广泛地分布在中枢神经系统(CNS)以及外周神经系统中。

特别地，本发明的化合物是NK1受体的选择性拮抗剂。

相对于NK2和NK3受体，本发明的化合物对NK1受体的选择性大于100倍。

本发明的化合物用于治疗受益于拮抗NK1受体的病症。

在本发明的上下文中，在此使用的描述适应症的术语在Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders第4版，由美国精神病协会(the AmericanPsychiatric Association)出版(DSM-IV)和/或International Classification ofDiseases，第10版(ICD-10)中分类。在此所述的疾病的各种亚型都作为本发明的一部分被考虑。在下面所列疾病后面的括号内的数字是指DSM-IV中的分类代码。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗下列疾病：

抑郁症和心境障碍，包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作和轻躁狂发作；抑郁症，包括严重抑郁症、情绪恶劣性抑郁症(300.4)、未指明的抑郁症(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴随轻躁狂发作的再发性严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未指明双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括躯体疾病所致心境障碍(293.83)(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随严重抑郁样发作、伴随狂躁特征和伴随混合特征)、物质引起的心境障碍(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随狂躁特征和伴随混合特征)和未指明的心境障碍(296.90)。

焦虑症，包括惊恐发作；惊恐症包括无广场恐怖症的惊恐症(300.01)和有广场恐怖症的惊恐症(300.21)；广场恐怖症；无惊恐症病史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(300.29)(以前称单纯恐怖症)(包括下述亚型动物型、自然环境型、血液注射损伤型、情境型和其它类型)、社会恐怖症(社交焦虑障碍，300.23)、强迫性神经失调(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、一般焦虑症(300.02)、全身系统疾病所致焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑症、分离焦虑障碍(309.21)、适应障碍合并焦虑(309.24)和未指明的焦虑症(300.00)。

物质相关疾病(substance related disorder)，包括物质应用所致疾病，如物质依赖、物质渴求和物质滥用；物质引起的疾病，如物质中毒、物质戒断、物质引起的谵妄、物质引起的持续性痴呆、物质引起的持续性遗忘症、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑症、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精相关疾病，如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒断(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性遗忘症、酒精引起的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍和未指明的酒精关联障碍(291.9)；安非他明(或安非他明类)相关疾病，如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停药(292.0)、安非他明中毒谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑症、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍和未指明的安非他明引起的疾病(292.9)；咖啡因相关疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑症、咖啡因引起的睡眠障碍和未指明的咖啡因相关疾病(292.9)；大麻相关疾病，如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑症和未指明的大麻相关疾病(292.9)；可卡因相关疾病，如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停药(292.0)、可卡因中毒谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍和未指明的可卡因相关疾病(292.9)；致幻剂相关疾病，如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑症和未指明的致幻剂相关疾病(292.9)；吸入剂相关疾病，如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄、吸入剂引起的持续性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑症和未指明的吸入剂相关疾病(292.9)；尼古丁相关疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未指明的尼古丁相关疾病(292.9)；阿片样物质相关疾病，如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质停药(292.0)、阿片样物质中毒谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍和未指明的阿片样物质相关疾病(292.9)；苯环利定(或苯环利定类)相关疾病，如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑症和未指明的苯环利定相关疾病(292.9)；镇静剂、催眠剂或抗焦虑药相关疾病，如镇静剂、催眠剂或抗焦虑药依赖(304.10)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药滥用(305.40)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药中毒(292.89)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药停药(292.0)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药中毒谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药停药谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药持续性痴呆、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药持续性遗忘症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药引起的精神障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药引起的心境障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药引起的焦虑症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药引起的性功能障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未指明的镇静剂、催眠剂或抗焦虑药相关疾病(292.9)；多种物质相关疾病，如多种物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质相关疾病，如同化激素类、硝酸酯吸入剂和氧化亚氮。

睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，如睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；躯体疾病导致的睡眠障碍，特别是睡眠障碍伴随精神性障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心和肺疾病；和物质引起的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型：睡眠呼吸暂停和飞行时差反应综合征。

进食障碍，如神经性厌食症(307.1)，包括下述亚型斋戒型和狂吃/催泻型；神经性贪食症(307.51)，包括下述亚型催泻型和非催泻型；肥胖症；强迫进食障碍；暴食症；和未指明的进食障碍(307.50)。

孤独症谱群疾病包括孤独性障碍(299.00)、阿斯佩各氏病(299.80)、雷特氏病(299.80)、童年瓦解性障碍(299.10)和未指明的普遍性疾病(299.80，包括非典型的孤独症)。

注意力缺陷/多动症，包括下述亚型注意力缺陷/多动症混合型(314.01)、注意力缺陷/多动症注意力不集中型(314.00)、注意力缺陷/多动症多动型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多动症(314.9)；多动症；分裂行为障碍，如行为紊乱，包括下述亚型儿童发作型(321.81)、青少年发作型(312.82)和未指明的发作(312.89)、对立违抗性障碍(313.81)和未指明的分裂行为障碍；和抽动障碍，如图雷特氏精神障碍(307.23)。

人格障碍，包括下述亚型偏执狂人格障碍(301.0)、精神分裂人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301，22)、反社会人格障碍(301.7)、临界性人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋性人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖性人格障碍(301.6)、强迫观念与行为人格障碍(301.4)和未指明的人格障碍(301.9)。

本发明化合物可用于性功能障碍，其包括性欲障碍如机能减退的性欲障碍(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorders)如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和射精过早(302.75)；性交痛障碍如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未有特殊说明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)及未有特殊说明的性变态(302.9)；性身份障碍如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；及未有特殊说明的性功能障碍(302.9)。

本发明的化合物还可用作抗炎药。特别是它们用于治疗哮喘、流行性感冒、慢性支气管炎和风湿性关节炎中的炎症；治疗胃肠道炎性疾病如克罗恩病，溃疡性结肠炎，炎性肠病和非甾体抗炎药诱导的损伤；治疗炎性皮肤疾病，如疱疹和湿疹；治疗膀胱的炎性疾病，如膀胱炎、膀胱过度活动症和急迫性尿失禁(urge incontinence)；以及治疗眼和牙齿炎症。

本发明的化合物也用于治疗过敏性疾病，特别是过敏性皮肤病，如荨麻疹和气道过敏性疾病如鼻炎。

本发明的化合物也用于治疗呕吐即恶心、干呕和呕吐。呕吐包括急性呕吐、延迟性(delayed)呕吐和预期性(anticipatory)呕吐。本发明的化合物用于治疗无论是什么原因导致的呕吐。例如，药物导致的呕吐，如肿瘤化疗药，如烷化剂，例如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；细胞毒性抗生素，例如放线菌素D、多柔比星、丝裂霉素-C和博来霉素；抗代谢药，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；长春花生物碱类，例如依托泊苷、长春碱和长春新碱；及其它类，如顺铂、达卡巴嗪、丙卡巴肼和羟基脲；及其组合(combinations)；放射病；放射治疗，例如胸或腹部辐照，如在肿瘤的治疗中；毒药；毒素，如代谢失调或传染引起的毒素，如胃炎或细菌或病毒性胃肠道感染期间释放的毒素；怀孕；前庭病症，如晕动病、眩晕、头昏眼花、Meniere氏疾病；手术后疾病；胃肠阻塞；胃肠蠕动降低；内脏疼痛，如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压升高；颅内压降低(如高空病)；阿片类(opioid)止痛药，如吗啡；和胃-食管返流疾病(GERD)如侵蚀性GERD以及症状性GERD或非侵蚀性GERD，酸消化不良(acid indigestion)，过于沉溺于(over-indulgence)食物或饮料，胃酸过多，酸腐胃(sour stomach)，反酸(waterbrash)/反胃，胃灼热，如偶尔发作的胃灼热、夜间胃灼热和膳食诱导胃灼热，消化不良以及功能性消化不良。

本发明的化合物也可用于治疗胃肠道疾病，如过敏性肠综合征，胃-食管返流疾病(GERD)如侵蚀性GERD以及症状性GERD或非侵蚀性GERD，酸消化不良、过于沉溺于食物或饮料、胃酸过多、酸腐胃、反酸/反胃，胃灼热，如偶尔发作的胃灼热，夜间胃灼热，以及膳食诱导的胃灼热、消化不良以及功能性消化不良(如溃疡样消化不良、蠕动不足性-消化不良(dysmotility-like dyspepsia)以及没有特别指出的消化不良)、慢性便秘；皮肤病症如牛皮癣、搔痒症以及晒伤；血管痉挛性疾病如心绞痛、血管性头痛以及Reynaud氏疾病；脑缺血(cerebral ischeamia)如蛛网膜下出血后脑血管痉挛；纤维组织形成(fibrosing)以及胶原疾病如硬皮病和嗜曙红细胞片吸虫病；与免疫增强或抑制相关的疾病如系统性红斑狼疮和风湿性疾病如纤维变性；以及咳嗽。

在本发明的上下文中，术语″疼痛″包括：慢性炎性痛(例如，与类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎有关的疼痛)；肌肉骨骼痛；下腰痛和颈痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain)；肌炎；与癌症和纤维肌痛有关的疼痛；与偏头痛有关的疼痛；与丛集性头痛和慢性每日头痛有关的疼痛；与流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒有关的疼痛；风湿热；与功能性肠紊乱如非溃疡性消化不良，非心脏性胸痛和过敏性肠综合征有关的疼痛；与心肌缺血有关的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；痛经；神经痛；纤维肌痛综合征；复杂的局部疼痛综合征(CRPS I型和II型)；神经性疼痛综合征(包括糖尿病性神经病变；化疗引起的神经性疼痛；坐骨神经痛；非特异性下腰痛；多发性硬化疼痛；与HIV有关的神经病变；后疱疹性神经痛；三叉神经痛)；和由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。

本发明的化合物可用于恶病质包括全身性恶病质(systemic cachexia)、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、和继发于获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的恶病质、肾机能不全、心机能不全和肺动脉瓣闭锁不全。

本发明的化合物也可用于治疗患有厌食-恶病质综合征的患者，该厌食-恶病质综合征是使人虚弱的病症，其特征在于具有患有慢性病包括癌症、慢性阻塞性肺病、肺结核、慢性心力衰竭和末期肾机能不全的患者的临床过程(journey)。

本文所述疾病的所有不同的形式和亚型预期为本发明的一部分。

特别地，本发明的化合物用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、睡眠障碍或呕吐。

因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

因此，本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作治疗或预防上述疾病中的治疗物质。

本发明进一步提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗抑郁症、焦虑症、睡眠障碍或呕吐。

本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人的由速激肽介导的病症的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人的受益于拮抗NK1受体的病症的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人的上述疾病的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人的抑郁症、焦虑症、睡眠障碍或呕吐的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由速激肽介导的病症的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受益于拮抗NK1受体的病症的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗抑郁症、焦虑症、睡眠障碍或呕吐的药物中的用途。

当用于治疗时，所述式(I)化合物通常配制成标准药物组合物。这些组合物可以使用标准方法制备。

本发明进一步提供了药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明进一步提供了用于治疗上述疾病的药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防精神障碍：i)抗精神病药；ii)用于锥体外系副作用的药物，例如抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)、抗组胺药(例如苯海拉明)和多巴胺能药(例如金刚烷胺)；iii)抗抑郁药；iv)抗焦虑药；以及v)认知增强剂例如胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)。

本发明化合物可以与抗抑郁药组合使用来治疗或预防抑郁症和心境障碍。

本发明的化合物可以与阿片类镇痛药组合使用来治疗和预防疼痛。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防双相性疾病：i)情绪稳定剂；ii)抗精神病药；和iii)抗抑郁药。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防焦虑症：i)抗焦虑药；和ii)抗抑郁药。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来改善尼古丁戒断和减轻尼古丁瘾：i)尼古丁替代疗法例如尼古丁β-环糊精的舌下制剂和尼古丁贴剂；和ii)丁氨苯丙酮。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来改善戒酒和减轻酒瘾：i)NMDA受体拮抗剂例如阿坎酸；ii)GABA受体激动剂例如tetrabamate；和iii)阿片受体拮抗剂例如纳曲酮。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来改善鸦片戒断和减轻鸦片瘾：i)阿片μ受体激动剂/阿片κ受体拮抗剂例如丁丙诺啡；ii)阿片受体拮抗剂例如纳曲酮；和iii)血管舒张(vasodilatory)抗高血压药例如洛非西定。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防睡眠障碍：i)苯并二氮杂类例如替马西泮、氯甲西泮、艾司唑仑和三唑仑；ii)非苯并二氮杂类催眠药例如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和indiplon；iii)巴比妥类例如阿普比妥、仲丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁药；v)其它镇静催眠药例如水合氯醛和氯美噻唑。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗食欲减退：i)食欲兴奋剂例如赛庚啶(cyproheptidine)；ii)抗抑郁药；iii)抗精神病药；iv)锌；和v)月经前的药物(premenstrual agents)例如维生素B6和黄体酮。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防食欲过盛：i)抗抑郁药；ii)阿片受体拮抗剂；iii)止吐药例如昂丹司琼；iv)睾酮受体拮抗剂例如氟他胺；v)情绪稳定剂；vi)锌；和vii)经前期药物。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防孤独症：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)抗焦虑药；和iv)兴奋药例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防ADHD(注意缺陷障碍[伴多动])：i)兴奋药例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林；和ii)非兴奋药例如去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如阿托西汀)、α2肾上腺素受体激动剂(例如可乐定)、抗抑郁药、莫达非尼和胆碱酯酶抑制剂(例如加兰他敏和多奈哌齐(donezepil))。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗人格障碍：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)情绪稳定剂；和iv)抗焦虑药。

本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防男性性功能障碍：i)磷酸二酯酶V抑制剂例如伐地那非和西地那非；ii)多巴胺激动剂/多巴胺运送抑制剂例如阿扑吗啡和安非他酮(buproprion)；iii)α肾上腺素受体拮抗剂例如酚妥拉明；iv)前列腺素激动剂例如前列地尔；v)睾酮激动剂例如睾酮；vi)5-羟色胺运送抑制剂例如5-羟色胺再摄取抑制剂；v)去甲肾上腺素运送抑制剂例如瑞波西汀；和vii)5-HTlA激动剂例如氟班色林。

本发明化合物可以与用于男性性功能障碍所说明的相同药物以及另外的雌激素激动剂例如雌二醇组合使用来治疗或预防女性性功能障碍。

抗精神病药物包括典型抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、aripirazole、齐拉西酮和氨磺必利)。

抗抑郁药包括5-羟色胺再摄取抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)；双5-羟色胺(dual serotonin)/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；以及其它药物(例如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。

情绪稳定剂药物包括丙戊酸锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾。

抗焦虑药包括苯并二氮杂类如阿普唑仑和劳拉西泮。

阿片类镇痛药包括阿芬他尼、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、二乙酰吗啡、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、二氢吗啡酮、左吗南、罗芬太尼、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、propoxyphenem、瑞芬太尼和舒芬太尼。

本发明的化合物可与Na通道阻滞剂组合使用用于治疗癫痫症、抑郁症和心境障碍、精神障碍(psycothic disorders)或疼痛。

在与Na通道阻滞剂组合的上下文中，术语“癫痫症”包括癫痫发作症(Seizure disorders)和癫痫综合症。在下文中提及的各类癫痫症和癫痫发作都被考虑是本发明的一部分：部分性癫痫发作(partial onset seizures)(代替颞叶性癫痫，新皮质癫痫症(neocortical epilepsy)和Rasumssen癫痫症)，全身性癫痫发作(generalized onset seizures)，Lennox-Gastaut综合症的癫痫发作(强直性发作、失张力性发作、肌阵挛性发作、非典型失神发作和全身强直-阵挛性发作)、失神发作综合症(absence seizure syndromes)和青少年肌阵挛性癫痫。

本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合还可用于治疗和/或预防用抗惊厥药可治疗和/或可预防的病症，例如癫痫症包括外伤后癫痫、强迫观念与行为障碍(obsessive compulsive disorders)(OCD)、睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠和昏睡病)、抽搐(例如吉累斯-德拉图雷特综合症(Giles de la Tourette′ssyndrome))、共济失调、肌肉强直(muscular rigidity)(痉挛状态)和颞下颌关节功能障碍。

在与Na通道阻滞剂组合的上下文中，术语“精神疾病”包括：

i)精神分裂症，其包括偏执型精神分裂症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神分裂症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神分裂症(CatatonicType)(295.20)、未定型精神分裂症(Undifferentiated Type)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型；妄想性精神障碍(Delusional Disorder)(297.1)包括色情狂妄想型(Erotomanic Type)、自大妄想型(Grandiose Type)、嫉妒妄想型(Jealous Type)、受迫害妄想型(Persecutory Type)、躯体妄想型(SomaticType)、混合妄想型(Mixed Type)和未指明妄想型的亚型；短期性精神障碍(Brief Psychotic Disorder)(298.8)；分享性精神障碍(Shared PsychoticDisorder)(297.3)；由于一般医学病症导致的精神障碍包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质引起的精神障碍包括具有妄想的亚型(293.81)和具有幻觉的亚型(293.82)；及未有特殊说明的精神障碍(298.9)。

在与Na通道阻滞剂组合的上下文中，术语“疼痛”包括：慢性炎性痛(例如，与类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎有关的疼痛)；肌肉骨骼痛；下腰痛和颈痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛；肌炎；与癌症和纤维肌痛有关的疼痛；与偏头痛有关的疼痛；与丛集性头痛和慢性每日头痛有关的疼痛；与流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒有关的疼痛；风湿热；与功能性肠紊乱如非溃疡性消化不良，非心脏性胸痛和过敏性肠综合征有关的疼痛；与心肌缺血有关的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；痛经；神经痛；纤维肌痛综合征；复杂的局部疼痛综合征(CRPS I型和II型)；神经性疼痛综合征(包括糖尿病性神经病变；化疗引起的神经性疼痛；坐骨神经痛；非特异性下腰痛；多发性硬化疼痛；与HIV有关的神经病变；后疱疹性神经痛；三叉神经痛)；和由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。

在与Na通道阻滞剂组合的上下文中，术语“抑郁症和心境障碍”包括抑郁症和心境障碍包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有特殊说明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(301.13)和未有特殊说明的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍包括由于一般医学状况导致的心境障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有特殊说明的心境障碍(296.90)。

在一个实施方案中，可通过给药本发明的化合物和Na通道阻滞剂的组合来治疗的“抑郁症和心境障碍”是双相性精神障碍。

在一个实施方案中，上文中所定义的组合包括选自下列的Na通道阻滞剂：磷苯妥英(Cerebyx^TM、Prodilantin^TM、Pro-Epanutin^TM或Cereneu^TM)；奥卡西平(Trileptal^TM、Oxrate^TM或Wockhardt^TM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、Equetro^TM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；Lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物和(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中，上文中所定义的组合包括选自下列的Na通道阻滞剂：磷苯妥英(Cerebyx^TM、Prodilantin^TM、Pro-Epanutin^TM或Cereneu^TM)、奥卡西平(Trileptal^TM、Oxrate^TM或Wockhardt^TM)、苯妥英、卡马西平(Carbatrol、Equetro^TM)、利多卡因(ALGRX-3268)、Safinamide(NW-1015)、Ralfinamide(NW-1029)、Lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)和卢非酰胺(RUF-331)。

在另一个实施方案中，上文中所定义的组合包括选自下列的Na通道阻滞剂：

3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪；

R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；

(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另外的实施方案中，上文中所定义的组合包括Na通道阻滞剂，该Na通道阻滞剂为3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

化合物3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在EP授权的专利EP0021121B和在美国专利US 4,602,017中。化合物3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪及其药学上可接受的盐和溶剂合物可通过描述在EP0021121B和US 4,602,017中的任何方法制备。

在另一实施方案中，上文中所定义的组合包括Na通道阻滞剂，该Na通道阻滞剂为R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

化合物R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在PCT公开号WO 97/9317中，1997年3月13日公开。化合物R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶及其药学上可接受的盐和溶剂合物可通过描述在WO 97/9317中的任何方法制备。

在另外的实施方案中，上文中所定义的组合包括Na通道阻滞剂，该Na通道阻滞剂为(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

化合物(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在PCT公开号WO2007/042239中。化合物(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐和溶剂合物可通过描述在WO2007/042239中的任何方法制备。

在另外的实施方案中，上文中所定义的组合包括Na通道阻滞剂，该Na通道阻滞剂为(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

化合物(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在PCT公开号WO2007/042240中。化合物(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮及其药学上可接受的盐和溶剂合物可通过描述在WO2007/042240中的任何方法制备。

在一个实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括Na通道阻滞剂以及(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(Cerebyx^TM、Prodilantin^TM、Pro-Epanutin^TM或Cereneu^TM)；奥卡西平(Trileptal^TM、Oxrate^TM或Wockhardt^TM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、Equetro^TM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；Lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

因此，在另一方面，本发明提供了包括本发明的化合物与一种或多种的其它治疗剂的组合。

上面所提及的组合可以方便地以药物制剂的形式使用，因此包含如上所定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。这些组合的各个组分可以在分开(separate)的或混合的药物制剂中依次给药或同时给药。

当本发明的化合物与有效对抗相同疾病状态的第二种治疗剂组合使用时，每个化合物的剂量可以不同于当所述化合物单独使用时的剂量。本领域的技术人员很容易确定(appreciate)合适的剂量。

因此，在一个实施方案中，提供了本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合，其中它们中的至少一种为低于治疗剂量的。

低于治疗剂量是指低于当单独给药时对患者产生显著临床益处所需剂量的药物剂量。

在一个实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括低于治疗剂量的Na通道阻滞剂以及本发明的化合物，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(Cerebyx^TM、Prodilantin^TM、Pro-Epanutin^TM或Cereneu^TM)；奥卡西平(Trileptal^TM、Oxrate^TM或Wockhardt^TM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、Equetro^TM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；Lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括Na通道阻滞剂以及低于治疗剂量的本发明的化合物，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(Cerebyx^TM、Prodilantin^TM、Pro-Epanutin^TM或Cereneu^TM)；奥卡西平(Trileptal^TM、Oxrate^TM或Wockhardt^TM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、Equetro^TM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；Lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括Na通道阻滞剂以及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；该式(I)化合物和Na通道阻滞剂化合物都是以低于治疗剂量给药，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(Cerebyx^TM、Prodilantin^TM、Pro-Epanutin^TM或Cereneu^TM)；奥卡西平(Trileptal^TM、Oxrate^TM或Wockhardt^TM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、Equetro^TM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；Lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括低于治疗剂量的Na通道阻滞剂和(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(Cerebyx^TM、Prodilantin^TM、Pro-Epanutin^TM或Cereneu^TM)；奥卡西平(Trileptal^TM、Oxrate^TM或Wockhardt^TM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、Equetro^TM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；Lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括Na通道阻滞剂和低于治疗剂量的(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(Cerebyx^TM、Prodilantin^TM、Pro-Epanutin^TM或Cereneu^TM)；奥卡西平(Trileptal^TM、Oxrate^TM或Wockhardt^TM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、Equetro^TM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；Lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括Na通道阻滞剂以及(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐；该化合物(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺和Na通道阻滞剂化合物都是以低于治疗剂量给药，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(Cerebyx^TM、Prodilantin^TM、Pro-Epanutin^TM或Cereneu^TM)；奥卡西平(Trileptal^TM、Oxrate^TM或Wockhardt^TM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、Equetro^TM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；Lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

因此，本发明还提供了本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合，其用于治疗。

因此，本发明还提供了(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐与Na通道阻滞剂化合物的组合，该Na通道阻滞剂化合物选自：3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；该组合用作治疗或预防癫痫症、抑郁症和心境障碍、精神障碍或疼痛的治疗物质。

在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合，该组合用作治疗或预防癫痫症、抑郁症和心境障碍、精神障碍或疼痛的治疗物质。

在一个实施方案中，本发明提供了(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐与Na通道阻滞剂化合物的组合，该Na通道阻滞剂化合物选自：3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐；该组合用作治疗或预防癫痫症、抑郁症和心境障碍、精神障碍或疼痛的治疗物质。

本发明进一步提供了在哺乳动物包括人中治疗或预防癫痫症、抑郁症和心境障碍、精神障碍或疼痛的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合。

本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人中的癫痫症、抑郁症和心境障碍、精神障碍或疼痛的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐与Na通道阻滞剂化合物的组合，该Na通道阻滞剂化合物选自：3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐。

另一方面，本发明提供了本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合在制备用于治疗癫痫症、抑郁症和心境障碍、精神障碍或疼痛的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐与Na通道阻滞剂化合物的组合在制备用于治疗癫痫症、抑郁症和睡眠障碍、精神障碍或疼痛的药物中的用途，该Na通道阻滞剂化合物选自：3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐。

当在治疗中使用时，通常将本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合配制成标准的药物组合物。该组合物可使用标准方法制备。

本发明进一步提供了药物组合物，其包括本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合以及药学上可接受的载体。

本发明进一步提供了用于治疗癫痫症、抑郁症和心境障碍、精神障碍或疼痛的药物组合物，其包括本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合以及药学上可接受的载体。

本发明的药物组合物可以合适地通过在环境温度下以及大气压力下混合制备，通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，因而，本发明的药物组合物可以以片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重构粉剂(reconstitutable powders)、可注射或可输注的溶液或悬浮液或栓剂的形式存在。通常优选口服给药的组合物。

用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量形式，并且可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂以及可接受的润湿剂。所述片剂可以根据普通药物实践中公知的方法进行包衣。

口服液体制剂可以以例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式存在，或者可以以干产品的形式存在，这种干产品在使用前用水或其它合适的载体(vehicle)重新配制(reconstitution)。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水载体(其可以包括食用油)、防腐剂，以及如果需要的话，常规调味剂或着色剂。

对于肠胃外给药，使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌载体配制成液体单位剂量形式。根据所用的载体及浓度，可将所述化合物悬浮或溶解在所述载体中。在配制溶液的过程中，可将所述化合物溶解用于注射和过滤灭菌，随后填充到合适的小瓶(vial)或安瓿中，然后密封。有利地，将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为了提高稳定性，可将组合物填充到小瓶中后，将其冷冻并在真空下除去水。除了将所述化合物悬浮在载体中而不是溶于载体中，并且不能通过过滤灭菌外，以基本上相同的方法配制肠胃外悬浮液。在将化合物悬浮于无菌载体中之前，可通过暴露于环氧乙烷中来对所述化合物进行灭菌。有利地，将表面活性剂或润湿剂加入到所述组合物中，以便促进化合物的均匀分布。

适于经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂和贴剂。

根据给药方法，所述组合物可以含有0.1％-99重量％，优选含有10-60重量％的活性物质。在治疗上述疾病中使用的化合物的剂量通常随疾病的严重程度、患者的体重以及其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导，合适的单位剂量可以是1.0-200mg，更合适是5-100mg，并且所述单位剂量可以一天多于一次地给药，例如一天两次或三次给药。这种治疗可以持续数周或数月。

实验

下面的中间体和实施例说明了本发明的化合物的制备。

下述方法中，在每一起始物料之后，一般给出了参考说明，这仅是为了有助于化学领域技术人员的工作。所述起始物料并不一定由提供的物料进行制备。

在2-位立体中心处的相对构型(根据5-位立体中心处的固定构型的绝对构型如下所示)根据2D¹H、¹H-ROESY NMR、2D¹H、¹H-NOESY NMR或1D¹H、¹H-NOE示差NMR波谱实验来确定。

化合物使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(Advanced ChemistryDevelopment Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)进行命名。

如果不是另外指明，产率是在假定产物为100％纯的条件下计算的。

质子核磁共振(NMR)谱在Varian仪器上以300、400、500或600MHz记录，或在Bruker仪器上以300MHz和400MHz记录。化学位移以ppm(δ)记录，利用残留的溶剂线作为内标。分裂模式称为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。NMR谱在25～90℃的温度范围内记录。当检测出多于1个构象异构体的时候，记录最大丰度的化学位移。

由HPLC(后处理)：rt＝x分钟表示的HPLC分析按照如下进行，在Agilent 1100系列设备上，使用Luna 3u C18(2)100A柱(50x2.0mm，3μ粒径)[流动相和梯度：100％(水+0.05％TFA)至95％(乙腈+0.05％TFA)8分钟内。柱T＝40℃。流速＝lml/分钟。UV检测波长为220nm]。在所述化合物的分析表征中，此方法的使用由“HPLC”表示。

同与峰相关的MS和UV谱一起的总离子流(TIC)和DAD UV色谱图(chromatographic traces)在配有2996PDA检测器的UPLC/MS Acquity^TM系统上且联合Waters Micromass ZQ^TM质谱仪以正电子或负电子喷雾电离模式[LC/MS-ES(+或-)]获得：分析使用Acquity^TM UPLC BEH C18柱(50x21mm，1.7μm粒径)进行。流动相：A-水+0.1％HCO₂H/B-CH₃CN+0.06％HCO₂H。梯度：t＝0分钟，3％B，t＝0.05分钟，6％B，t＝0.57分钟，70％B，t＝1.06分钟，99％B，持续0.389分钟，t＝1.45分钟，3％B，停止时间：1.5分钟。柱T＝40℃。流速＝1.0mL/min。质量范围：ES(+)：100-1000amu。ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中，此方法的使用由“UPLC”表示。

直接进样质谱(MS)在Agilent MSD 1100质谱仪上获得，以ES(+)和ES(-)离子化方式[ES(+)：质量范围：100-1000amu。进样溶剂：水+0.1％HCO₂H/CH₃CN 50/50。ES(-)：质量范围：100-1000amu。进样溶剂：水+0.05％NH₄OH/CH₃CN 50/50]操作(在所述化合物的分析表征中，此方法的使用由“MS”表示)。

除非另外指明，差示扫描热量法(DSC)是在TA Q1000系统上，以10℃/分钟的扫描速度进行的，使用的样品大小为1至2mg。

对于涉及微波辐射的反应，使用Personal Chemistry EmrysTM Optimizer。

快速硅胶色谱法在230-400目硅胶(由Merck AG Darmstadt，Germany提供)或者在Varian Mega Be-Si预装填柱或者在预装填Biotage硅胶柱或者在预装填RediSep硅胶柱上进行。

SPE-SCX柱为由Varian提供的离子交换固相萃取柱。在SPE-SCX柱上使用的洗脱液为甲醇，然后为2N氨的甲醇溶液。

在许多制备中，利用或者Biotage手动快速色谱法(Flash+)，或者在SPX(Biotage)系统上，使用Biotage硅胶柱的自动快速色谱法(Horizon)，或者在Companion CombiFlash(ISCO)上，使用RediSep硅胶柱的自动快速色谱法进行纯化。

SPE-Si柱是由Varian提供的二氧化硅固相萃取柱。

在使用X′Celerator检测器的PANalytical X’Pert Pro粉末衍射计(型号PW3040/60，序列号DY1379)上进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。采集条件是：辐射：Cu K_α，发生器电压：40kV，发生器电流：45mA，起始角：2.0°2θ，终止角：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ每步，时间：31.75秒钟。样品旋转：1s旋转时间，入射光束光学部件(incident beam optics)：镍滤光片，0.02弧度苏莱尔缝隙(radian soller slits)，10mm光束掩蔽(beam mask)，自动发散缝隙(Automatic divergent slit)(设置为10mm的辐射长度)，光束刀边衍射光束光学元件(beam knife diffracted beam optics)：自动的防散射缝隙(automatic antiscatter slits)(设置为10mm的辐射长度)，0.02弧度苏莱尔缝隙。样品用零背景板制备。

下表中列出所用的缩写：

AgOTf              三氟甲磺酸银(I)

BH₃.THF            硼烷四氢呋喃络合物

Boc-Anhydride      二碳酸二叔丁酯

CDCl3              氯仿-d

DCM                二氯甲烷

DiPA               二异丙胺

DIPEA              二异丙基乙基胺

DMF                二甲基甲酰胺

DMSO               二甲亚砜

EtOAc              乙酸乙酯

HCl                盐酸

MeOH               甲醇

Na₂SO₄             硫酸钠

NaHCO₃             碳酸氢钠

THF                四氢呋喃

TFA                三氟乙酸

TEA                三乙胺

CD                 圆二色性

HPLC               高效液相色谱法

UPLC               超高效液相色谱法

DAD                二极管阵列检测器

TBME               叔丁基甲基醚

h                  小时

min                分钟

r.t.               室温

中间体1

(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-戊炔酸甲酯

在0℃下，向(2S)-2-氨基-4-戊炔酸(Bachem AG，l0g，88mmol)的甲醇(200ml)溶液中滴加亚硫酰二氯(30ml，411mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂和过量的亚硫酰二氯蒸发，并将残余物溶于1，4-二烷(150ml)/饱和的NaHCO₃溶液(100ml)中；滴加boc-酸酐(22.17ml，95mmol)的二烷(20ml)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(3x200ml)萃取，将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，得到标题化合物(20g，88mmol，100％产率)，为无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：5.35(m，1H)，4.52(m，1H)，3.79(s，3H)，2.75(m，2H)，2.05(s，1H)，1.47(s，9H)。UPLC：Rt 0.65min，m/z 228[M+H⁺]和128[M-BOC+H⁺]。

手性分析，色谱条件：[柱Chiralcel OJ-H(25x0.46cm)，5μ；流动相：正己烷/2-丙醇85/15％v/v；流速1.0ml/min；DAD 215nm，CD 225nm]Rt 5.5min，100％e.e。

中间体2

(2S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-戊炔酸甲酯

将2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577中间体4D，1g，1.877mmol)、(2S)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-戊炔酸甲酯(中间体1，1.279g，5.63mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.066g，0.094mmol)、碘化亚铜(I)(0.018g，0.094mmol)、三苯基膦(0.049g，0.188mmol)的三乙胺(2ml)/二异丙胺(8ml)溶液在100℃下在微波辐射下加热30分钟。蒸发溶剂，并将残余物通过使用柱40+M，并使用环己烷至7∶3环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液的快速硅胶色谱法(Biotage系统)纯化，得到标题化合物(750mg，1.036mmol，55.2％产率)，为白色固体。UPLC：Rt 1.02min，m/z 724[M+H]⁺。

中间体3

(2S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯

向(2S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-戊炔酸甲酯(中间体2，750mg，1.036mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml，1.036mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂和过量的三氟乙酸，并将残余物通过SPE-SCX柱(10g)纯化。将得到的淡黄色固体溶于乙腈(10ml)中，并加入AgOTf(26.6mg，0.104mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中并过滤。收集有机层并蒸发，得到标题化合物(645mg，1.034mmol，100％产率)，为淡黄色固体.UPLC：Rt 0.95min，m/z 624[M+H]⁺。

中间体4和5

(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-L-脯氨酸甲酯(4)和(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-L-脯氨酸甲酯(5)。

在0℃下，向(2S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体3，640mg，1.026mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠(40.8mg，1.078mmol)，并在相同的温度下将反应混合物搅拌2小时。将该反应用5％NaHCO₃溶液(1ml)终止，并蒸发溶剂。将残余物用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。干燥该有机层(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，并将残余物通过使用柱40+M，并使用7∶3的环己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯作为洗脱液的快速硅胶色谱法(Biotage系统)纯化。

分离得到两个产物：

(第一次洗脱的)(中间体4)：(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-L-脯氨酸甲酯(160mg，0.256mmol，24.92％产率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.30(s，1H)8.03(s，1H)7.75(br.s.，2H)7.39(s，1H)7.17(d，1H)7.10(br.s.，1H)7.06(br.s.，1H)4.37-4.46(m，1H)3.91-3.99(m，1H)3.64(s，3H)2.29(br.s.，3H)2.18-2.24(m，1H)2.08-2.13(m，1H)2.10(br.s.，3H)1.80-1.91(m，1H)1.74(br.s.，1H)1.50(br.s.，3H)1.36(br.s.，3H)，通过ROESY(偶极相关：H-11与H-2、H-5；H-2与H-11、H-3、-3’、-4’；H-5与H-11、H-3’、-4、-4’)确定相对立体化学。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。UPLC：Rt 0.81min(宽的信号)，m/z 626[M+H]⁺。

(第二次洗脱的)(中间体5)：(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-L-脯氨酸甲酯(220mg，0.352mmol，34.3％产率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.30(s，1H)8.03(s，1H)7.76(br.s.，2H)7.57(br.s.，1H)7.19(d，1H)7.11(s，1H)7.09(br.s.，1H)4.26-4.36(m，1H)3.83-3.92(m，1H)3.60(s，3H)2.27(br.s.，3H)2.15-2.23(m，1H)2.06-2.11(m，1H)2.08(br.s.，3H)1.84(br.s.，1H)1.66-1.75(m，1H)1.51(br.s.，3H)1.36(br.s.，3H)，通过ROESY(偶极相关：H-13与H-5；H-5与H-13、H-2、H-3、-4、-4’；H-2与H-5、H-3、-3’、4)确定相对立体化学。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。UPLC：Rt 0.79min(宽的信号)，m/z 626[M+H]⁺。

中间体6

(2S，5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯

向(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-L-脯氨酸甲酯(中间体5，490mg，0.783mmol)的DCM(10ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.200ml，0.862mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage系统；洗脱液：由1∶0至1∶1环己烷/乙酸乙酯；25M柱)纯化，得到标题化合物(525mg，0.723mmol，92％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.19-8.45(m，1H)7.94-8.11(m，1H)7.54-7.93(m，3H)6.84-7.30(m，3H)4.73-5.08(m，1H)4.23-4.46(m，1H)3.47-3.75(m，3H)0.69-3.40(m，25H).UPLC：Rt 1.03min，m/z 726[M+H]⁺。

中间体7和8

(2R，5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(7)和(2S，5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(8)

在-78℃下，向(2S，5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(中间体6，300mg，0.413mmol)的无水THF(5ml)溶液中加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液(0.496ml，0.496mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入碘甲烷(0.103ml，1.65mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应用盐水(1ml)终止，用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，并将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage系统；洗脱液：由95∶5至6∶4环己烷/乙酸乙酯；25M柱)纯化。

分离得到两个化合物：

(第一次洗脱的)(2R，5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(中间体7，31mg，0.042mmol，10.14％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.29-8.46(m，1H)7.74-7.85(m，1H)7.63-7.75(m，2H)6.84-7.35(m，4H)5.10-5.36(m，1H)3.66-3.87(m，3H)0.75-2.73(m，28H)。MS：m/z 740[M+H]⁺和762[M+Na]⁺。手性分析，色谱条件：[柱Chiralpak AD-H(25x0.46cm)；流动相：85/15％v/v正己烷/2-丙醇；流速1.0ml/min；DAD 210-340nm；CD 230nm]Rt 4.21min，94.6％e.e。

(第二次洗脱的)(2S，5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(中间体8，200mg，0.27mmol，65.4％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.24-8.46(m，1H)7.59-7.98(m，4H)6.77-7.36(m，3H)5.00-5.27(m，1H)3.47-3.75(m，3H)0.83-2.73(m，28H).MS：m/z 740[M+H]⁺和762[M+Na]⁺。

中间体9

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酸甲酯

向(2R，5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(中间体7，30mg，0.041mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中加入TFA(0.6ml，7.79mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂和过量的TFA，并将残余物通过SPE-SCX柱纯化，得到标题化合物(25mg，0.039mmol，96％产率)，为白色固体。HPLC：Rt 5.68min。MS：m/z 640[M+H]⁺。

中间体10

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯氨酸甲酯

向(2S，5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(中间体8，50mg，0.068mmol)的无水二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1ml，12.98mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂和过量的TFA蒸发，并将残余物通过SPE-SCX柱纯化，得到标题化合物(42mg，0.066mmol，97％产率)，为白色固体。HPLC：Rt 5.79min。MS：m/z 640[M+H]⁺和662[M+Na]⁺。

中间体11

(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-戊炔酸甲酯

在0℃下，向(2R)-2-氨基-4-戊炔酸(5g，44.2mmol)的甲醇(100ml)溶液中滴加亚硫酰二氯(15.00ml，206mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂和过量的亚硫酰二氯蒸发，并将残余物溶于1，4-二烷(75ml)和饱和的NaHCO₃溶液(50ml)中；滴加BOC-酸酐(10.78ml，46.4mmol)的二烷(10ml)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，得到标题化合物(10g，44.0mmol，100％产率)，为无色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：5.35(m，1H)，4.52(m，1H)，3.79(s，3H)，2.75(m，2H)，2.05(s，1H)，1.47(s，9H)。手性分析，色谱条件：[柱Chiralcel OJ-H(25x0.46cm)，5μ；流动相：正己烷/2-丙醇 85/15％v/v；流速1.0ml/min；DAD 215nm，CD 225nm]Rt 6.9min，100％e.e。

中间体12

(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-戊炔酸甲酯

将2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577，1.05g，1.97mmol)、(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-戊炔酸甲酯(中间体11，1.343g，5.91mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(69mg，0.098mmol)、碘化亚铜(I)(19mg，0.100mmol)和三苯基膦(52mg，0.198mmol)在三乙胺(2ml)/二异丙胺(8ml)中的溶液在微波辐射下于100℃加热30分钟。总是使用如上所述的试剂量将该反应进行三次。将反应混合物合并，并蒸发至干。将最终的反应粗产物溶解于水(50ml)中，并用DCM(3x50ml)萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥并浓缩。在Si(SP1，65M柱)上，通过用环己烷/EtOAc[由100％的环己烷至70/30的环己烷/EtOAc，4CV，并然后70/30的环己烷/EtOAc]洗脱来纯化，得到标题化合物(2.4g，3.32mmol，56.1％产率)，为黄褐色固体。UPLC：Rt 1.02min，m/z 724[M+H⁺].手性分析，色谱条件：[柱Chiralpak AD-H(25x0.46cm)；流动相：70/30％v/v正己烷/乙醇；流速0.8ml/min；DAD 210-340nm，CD 250]Rt 13.43min，99.2％e.e.

中间体13

(2R)-2-氨基-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-4-戊炔酸甲酯

将三氟乙酸(15ml)滴加到冰冷却的(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-戊炔酸甲酯(中间体12，2.4g，3.32mmol)的无水二氯甲烷(45ml)溶液中，并将生成的反应混合物于室温搅拌1小时。蒸发挥发物。将反应粗产物溶解于饱和的NaHCO₃水溶液[直至pH＝7](30ml)中，并用DCM(2x50ml)萃取。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(1.85g，2.97mmol，89％产率)，为褐色固体。UPLC：Rt 0.78min，m/z624[M+H⁺]。

中间体14

(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯

方法A

将三氟甲磺酸银(0.381g，1.483mmol)分批加入到(2R)-2-氨基-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-4-戊炔酸甲酯(中间体13，1.85g，2.97mmol)的无水乙腈(25ml)溶液中，并将生成的反应混合物于室温搅拌过夜。在室温下真空蒸发挥发物。将残余物溶解于二氯甲烷中，并通过塞力特硅藻土(celite)填料过滤，得到2.2g的标题化合物，为褐色固体(该物质中含有一些残余的乙腈，因此全部回收量大于理论量)。

UPLC：Rt 0.95min，m/z 624[M+H⁺]。

方法B

向(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-戊炔酸甲酯(中间体12，1g，1.382mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入TFA(5ml，64.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂和过量的TFA蒸发，并将残余物通过SPE-SCX柱纯化，得到中间体13。将该残余物溶于乙腈(14ml)中，并加入三氟甲磺酸银(0.036g，0.138mmol)；将反应混合物于60℃搅拌6小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于DCM(15ml)中，滤出金属催化剂。将有机溶液蒸发，得到标题化合物(800mg，1.283mmol，93％产率)，为橙色固体。UPLC：Rt 0.95min，m/z 624[M+H⁺]。

中间体15和16

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯氨酸甲酯(15)和(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯氨酸甲酯(16)

方法A

在-40℃下，向(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体14，得自方法A，1.3g，2.085mmol)的THF(20.85ml)溶液中缓慢地加入1MBH₃·THF的THF溶液(6.25ml，6.25mmol)，并将反应混合物在相同的温度下搅拌2小时。将该反应用MeOH(2ml)终止，并于室温下搅拌2小时。将该溶液用盐水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x80ml)萃取。干燥该有机层(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，并将残余物通过使用柱40+M，并使用7∶3的环己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯作为洗脱液的快速硅胶色谱法(Biotage系统)纯化，得到两个化合物：

(第一次洗脱的)(中间体15)(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯氨酸甲酯(350mg，0.559mmol，26.8％产率)¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.03(s，1H)，7.75(br.s，2H)，7.39(s，1H)，7.17(d，1H)，7.10(br.s，1H)，7.06(br.s，1H)，4.37-4.46(m，1H)，3.91-3.99(m，1H)，3.64(s，3H)，2.29(br.s，3H)，2.18-2.24(m，1H)，2.08-2.13(m，1H)，2.10(br.s.，3H)，1.80-1.91(m，1H)，1.68-1.81(br.s，1H)，1.50(br.s，3H)，1.36(br.s，3H)。通过与相应的对映异构体(中间体4)的NMR波谱对比来确定相对立体化学，UPLC：Rt 0.76min(宽的信号)，m/z 626[M+H⁺]。

(第二次洗脱的)(中间体16)(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯氨酸甲酯(355mg，0.567mmol，27.2％产率)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.03(s，1H)，7.76(br.s，2H)，7.57(br.s，1H)，7.19(d，1H)，6.92-7.26(m，2H)，4.26-4.36(m，1H)，3.83-3.92(m，1H)，3.60(s，3H)，2.20-2.36(m，3H)，2.15-2.24(m，1H)，2.03-2.16(m，4H)，1.79-1.90(m，1H)，1.66-1.76(m，1H)，1.12-1.57(m，6H)。通过与相应的对映异构体(中间体5)的NMR波谱对比来确定相对立体化学，UPLC：Rt 0.78min(宽的信号)，m/z 626[M+H⁺]。

方法B

在0℃下，向(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体14，得自方法B，650mg，1.042mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠(43.4mg，1.147mmol)，并将反应混合物在相同的温度下搅拌2小时。将该反应用5％NaHCO₃溶液(1ml)终止，并蒸发溶剂。将残余物用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。干燥该有机层(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，并将残余物通过使用柱40+M，并使用7∶3的环己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯作为洗脱液的快速硅胶色谱法(Biotage系统)纯化。分离得到两个不同的产物：

(第一次洗脱的)(中间体15)(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯氨酸甲酯(100mg，0.160mmol，15.34％产率)，为白色固体，

(第二次洗脱的)(中间体16)(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯氨酸甲酯(160mg，0.256mmol，24.54％产率)，为白色固体。

中间体17

(2R，5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯

向(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-D-脯氨酸甲酯(中间体16，700mg，1.119mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(11ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.286ml，1.231mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage系统；洗脱液：由1∶0至1∶1环己烷/乙酸乙酯；25M柱)纯化，得到标题化合物(512mg，0.706mmol，63.1％产率)，为白色固体。UPLC：Rt 1.03min，m/z 726[M+H]⁺。

中间体18和19

(2S，5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(18)和(2R，5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(19)

在-78℃下，向(2R，5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(中间体17，150mg，0.207mmol)的无水四氢呋喃(THF)(2ml)溶液中加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的己烷溶液(0.248ml，0.248mmol)，并将反应混合物在-30℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，加入碘甲烷(0.019ml，0.31mmol)，并将生成的反应混合物在相同的温度下搅拌1小时。将该反应用盐水(1ml)终止，用水(4ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，并将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage系统；洗脱液：由1∶0至6∶4环己烷/乙酸乙酯；12M柱)纯化。

分离得到两个不同的非对映异构体：

(第一次洗脱的)(2S，5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(中间体18，7mg，9.46μmol，4.58％产率)。UPLC：Rt 1.09min，m/z 740[M+H]⁺。

(第二次洗脱的)(2R，5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(中间体19，70mg，0.095mmol，45.8％产率)。UPLC：Rt 1.06min，m/z 740[M+H]⁺。

中间体20

(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酸甲酯

向(2R，5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(中间体19，70mg，0.095mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(2ml)溶液中加入TFA(0.5ml，6.49mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将溶剂和过量的TFA蒸发，并将残余物通过SPE-SCX柱纯化，得到标题化合物(55mg，0.086mmol，91％产率)，为白色固体。UPLC：Rt 0.76min(宽峰)，m/z 640[M+H]⁺。

中间体21

(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-4-炔酸甲酯

将(2R)-2-氨基-2-甲基戊-4-炔酸(1.3kg)悬浮于甲醇(6.5L)中，并冷却至2±3℃。将混合物在2±3℃下用亚硫酰二氯(1.48L)处理至少30分钟。将混合物于40±3℃加热至少17小时，然后抽取样品通过¹H NMR来确定反应完成(COR)。一旦完成，将混合物汽提至低体积(约1vol)，然后与甲苯(约2x2.5L)共沸，并蒸发至干，得到粗的(2R)-2-氨基-2-甲基戊-4-炔酸甲酯，然后将其用二烷(9.1L)稀释。将悬浮液在环境温度下用碳酸钾水溶液(2.82Kg溶于5.46L的水中)处理，并搅拌至少30分钟。然后加入二碳酸二叔丁基酯(BOC₂O)(2.43Kg)，并将混合物在惰性气氛下在搅拌下于40±3℃加热至少17小时。抽取该混合物通过¹H NMR来确定反应完成(COR)。一旦完成将混合物过滤以除去固体，然后用乙酸乙酯(5L)稀释，搅拌并分离。将有机层用水(5L)洗涤，然后分离有机层，并经无水硫酸钠干燥。然后将该溶液浓缩成透明油状物，将其静置结晶。将粗产物由环己烷(2.6L)重结晶，并用另外的环己烷(2.6L)洗涤。将产物在35℃下真空干燥，得到标题化合物(1.5Kg)。¹H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm：1.42(9H，s)，1.46(3H，s)，2.32-2.34(1H，m)，2.65-2.71(1H，dd)，2.92-2.99(1H，d)，3.70(3H，s)。

中间体22

(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-4-炔酸甲酯

将在4∶1二异丙胺∶三乙胺(3.75L)中的(750g)的2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577，中间体4D)、PdCl₂(Ph₃P)₂(19.8g)、CuI(5.4g)、Ph₃P(14.8g)装入烧瓶中，并加热回流。用7-8小时，缓慢地加入中间体21(441.2g)的4∶1二异丙胺∶三乙胺(3.7L)溶液。将混合物再加热14-18小时，直至中间体21耗尽。将混合物热过滤以除去ⁱPr₂NH.HCl，并用4∶1二异丙胺∶三乙胺(0.75L)洗涤。将该固体用正庚烷(3.75L)洗涤，并将该混合物冷却至室温。当发生结晶时，将混合物用正庚烷(7.5L)稀释，并再搅拌1小时。过滤该固体，并用正庚烷(3.75L)洗涤。将该固体在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(839.1g)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.36-1.45(18H，m)，2.12(3H，s)，2.86-2.91(1H，d)，3.18-3.24(1H，br.d.)，3.64(3H，s)，7.09-7.19(3H，m)，7.41(1H，s)，7.75(2H，s)8.01(1H，s)，8.37(1H，s)。

中间体23

(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯

在室温下，在惰性气氛下，将(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊-4-炔酸甲酯(中间体22，1.23Kg)悬浮于6.2L DCM中。然后将混合物加热回流(在30℃获得透明的溶液)。用1小时滴加TFA(990ml)。将生成的溶液在回流下搅拌至少6小时，然后冷却至20℃±5℃。加入水(6.15L)，并将两相混合物搅拌15分钟。分离各层，并弃去水层(上层)。将6.1L的10％w/w碳酸钾水溶液加入到DCM层中，并将两相混合物搅拌15分钟。分离各层，并弃去上层(水层)。将DCM层经硫酸镁干燥，并过滤。将乙腈(620ml)加入到上述DCM溶液中，并将三氟甲磺酸银(128.4g)加入到容器中。然后将生成的混合物加热回流并搅拌24小时。然后将其冷却至20℃，并用8.6L的饱和的氯化铵终止。将混合物在20℃下搅拌1小时，并然后冷却至0℃，并搅拌1小时。然后将氯化银沉淀冷过滤，并将生成的两相溶液温热至20℃。分离各层。弃去上层水层。经硫酸镁干燥该有机层，过滤并真空蒸发至干，得到标题化合物(1067.6g)。

¹H NMR(500MHz，333K，DMSO-d6)δppm：1.42(6H，br.s.)，1.47(3H，s)，1.90-1.96(1H，m)，2.11(3H，s)，2.36-2.44(1H，m)，2.52(3H，s)，3.18-3.25(3H，m)，3.65(3H，s)，7.05-7.10(1H，m)，7.13-7.19(2H，m)，7.77(2H，s)，7.90(1H，s)，7.99(1H，s)，8.49(1H，s)。

中间体24

(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酰胺

将(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸甲酯(中间体23，1.06Kg)悬浮于20.44L的7M氨的甲醇溶液中。将混合物于20℃轻轻搅拌至少5天。将混合物在大气压下通过蒸馏浓缩至一半。然后将获得的溶液冷却至40℃，并搅拌1小时。然后将获得的浆料用3小时冷却至0℃，并在0℃下老化2小时。然后将标题化合物通过过滤分离，并将滤饼用冰冷却的甲醇(1.1L)洗涤。将湿的滤饼在40℃/真空下干燥，得到标题化合物(841.3g)。

¹H NMR(500MHz，333K，DMSO-d6)δppm：1.39(3H，s)，1.43(6H，br.s.)，1.91-1.97(1H，m)，2.15(3H，s)，2.21-2.28(1H，m)，2.53(3H，s)，3.07-3.20(2H，m)，6.79-6.94(2H，br.d.)，7.06-7.11(1H，br.t.)，7.15-7.20(2H，m)，7.78(2H，s)，7.99(1H，s)，8.14(1H，s)，8.47(1H，s)。

实施例1

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺

将(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酸甲酯(中间体9，25mg，0.039mmol)溶于7N氨的MeOH溶液(3ml，21.0mmol)中，并将反应混合物于60℃搅拌48小时。蒸发溶剂，并将残余物通过快速硅胶色谱法(Companion系统；洗脱液：由99∶1二氯甲烷/MeOH至95∶5二氯甲烷/MeOH；12g柱)纯化，得到标题化合物(16mg，0.026mmol，65.5％产率)，为白色固体。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.32-8.42(m，1H)8.02-8.09(m，1H)7.68-7.87(m，2H)7.50-7.58(m，1H)7.43(s，1H)6.95-7.28(m，4H)4.19-4.38(m，1H)3.04-3.24(m，1H)2.54(s，3H)2.19(s，3H)1.99-2.42(m，2H)1.56-1.87(m，2H)1.37(s，3H)1.42(s，6H)。通过与顺式的非对映异构体(实施例3)的NMR波谱对比(波谱不同)确定该化合物的相对立体化学为反式。HPLC：Rt 5.49min.MS：m/z 625[M+H]⁺和647[M+Na]⁺。

实施例2

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺盐酸盐

将(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(实施例1，16mg，0.026mmol)溶于乙醚(2ml)中，并加入1N HCl的乙醚溶液(30μl)。将悬浮液研磨，得到标题化合物(16mg，0.024mmol，92％产率)，为白色固体。HPLC：Rt 5.46min.MS：m/z 625[M+H]⁺和647[M+Na]⁺(游离碱)。

实施例3

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯氨酰胺

将(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯氨酸甲酯(中间体10，42mg，0.066mmol)溶于7N氨的MeOH溶液(3ml，21.0mmol)中，并将反应混合物于60℃搅拌48小时。蒸发溶剂，并将残余物通过快速硅胶色谱法(Companion系统；洗脱液：由99∶1二氯甲烷/MeOH至95∶5二氯甲烷/MeOH；12g柱)纯化，得到标题化合物(28mg，0.045mmol，68.3％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.31(s，1H)8.04(s，1H)7.89-7.99(m，1H)7.60-7.87(m，2H)7.44(s，1H)6.90-7.24(m，4H)4.39-4.60(m，1H)3.21-3.32(m，1H)2.53(s，3H)2.21(s，3H)1.45(s，6H)1.38(s，3H)1.16-2.37(m，4H)，通过CH₃(8)和CH(5)之间的偶极相关确定相对立体化学为顺式。HPLC：Rt 5.48min。MS：m/z 625[M+H]⁺。

实施例4

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯氨酰胺盐酸盐

将(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-L-脯氨酰胺(实施例3，28mg，0.045mmol)溶于乙醚(2ml)中，并加入1N HCl的乙醚溶液(50μl)。将悬浮液研磨，得到标题化合物(28mg，0.042mmol，93％产率)，为白色固体。HPLC：Rt 5.45min。MS：m/z 625[M+H]⁺(游离碱)。

实施例5

(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺

将(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酸甲酯(中间体20，30mg，0.047mmol)溶于7N氨的MeOH溶液(3ml)中，并将反应混合物于50℃搅拌48小时。蒸发溶剂，得到标题化合物(27mg，0.043mmol，92％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 8.31(s，1H)8.04(s，1H)7.89-7.99(m，1H)7.60-7.87(m，2H)7.44(s，1H)6.90-7.24(m，4H)4.39-4.60(m，1H)3.21-3.32(m，1H)2.53(s，3H)2.21(s，3H)1.45(s，6H)1.38(s，3H)1.16-2.37(m，4H)。样品的波谱包括构象异构体的混合物(在室温下波谱中的宽线)。通过在1.31ppm处的-CH₃(8)与在4.48ppm处的CH(5)之间的偶极相关确定相对立体化学为顺式。UPLC：Rt 0.75min(宽峰)，m/z 625[M+H]⁺。HPLC：Rt 5.06min。

实施例6

(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺盐酸盐

将(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(实施例5，27mg，0.043mmol)溶于乙醚(2ml)中，并加入1N HCl的乙醚溶液。将悬浮液研磨，得到标题化合物(26mg，0.039mmol，91％产率)，为白色固体。UPLC：Rt 0.77min(宽峰)，m/z 625[M+H]⁺(游离碱).HPLC：Rt 5.18min。

实施例7

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺无水晶型1

在室温下，将TFA(0.2L)加入到搅拌下的(2R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-甲酰胺(中间体24，0.82Kg)的DCM(6.55L)溶液中。将生成的溶液冷却至0℃。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.423Kg)，并将该反应搅拌2-4小时。将MeOH(0.4L)加入到反应中，然后小心地加入水(1.64L)，随后加入3M NaOH(4.0L)以使pH达到12。分离各层，并保留DCM层。将水层用DCM(0.8L)洗涤，并分离各层。将有机层合并，并用饱和的盐水溶液洗涤。经硫酸镁干燥该有机层，并在旋转蒸发仪上浓缩，得到(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(实施例1)和(5S)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(实施例5)，大约为4∶1的混合物，为白色泡沫状物质(859.5g)。向该混合物(0.8Kg)中加入TBME(6L)，并将生成的溶液过滤。将该溶液于室温搅拌过夜。将生成的悬浮液过滤，并将滤饼用TBME(0.8L)洗涤。将潮湿的固体真空干燥，得到大约97％纯度的标题化合物，为白色结晶固体(446.4g)。

然后将该化合物(598.8g)在室温下悬浮于乙酸乙酯(1.2L)中，然后加热回流。将生成的热的溶液过滤/澄清，以除去任何颗粒物质。在回流下将甲基环己烷(6.0L)缓慢地加入到滤液中，在加入结束时得到白色悬浮液。用4小时将热的悬浮液冷却至20℃，然后在20℃下搅拌过夜。将悬浮液过滤并用甲基环己烷(1.2L)洗涤，然后在40℃下真空干燥26小时，得到大约99％纯度的标题化合物，为白色结晶固体(527g)。

¹H NMR(500MHz，353K，DMSO-d6)δppm：1.40(3H，s)，1.42(6H，s)，1.65-1.70(1H，m)，1.78-1.85(1H，m)，2.11-2.24(5H，m)3.08(1H，br.s.)，4.31-4.34(1H，t)，7.03-7.07(1H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.37(1H，s)7.76(2H，s)，7.96(1H，s)，8.32(1H，s)。

通过DSC测定在198.7℃开始熔化。

使用TA仪器Q2000差示扫描热计获得DSC热分析图。将样品称重至铝盘中，将盘盖置于顶部并轻微地按压而不密封该盘。使用加热速度10℃/分钟进行实验。

考虑到2θ角(°)和d-间距()，实施例7的化合物显示下列的XRPD图特征：(表1)

表1

实施例7的化合物的XRPD图示于图1中。XRPD图以2θ角表示，并使用采用铜KαX-射线的衍射仪，根据上述方法(按照实验部分)获得。

实施例8

[(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺酒石酸盐]

将丙酮(7ml)加入到酒石酸(126.15mg，1eq)中以便溶解该酸。然后将该酸溶液加入到500mg的(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(实施例1)中。将生成的浆料进行温度循环(0-40℃)，同时在500rpm下搅拌。1小时后，形成粘稠的、凝胶状的物质。然后为了改善物质的流动性加入另外的丙酮(13ml)。将该反应再进行温度循环3天，同时搅拌。然后将该固体分离，并在45℃下干燥过夜，得到晶体的标题化合物(463mg)。通过DSC测定在211℃开始熔化。

实施例9

[(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺苯甲酸盐]

将甲苯(3.5ml)加入到苯甲酸(102.65mg，1eq)中以便溶解该酸。然后将该酸溶液加入到500mg的(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(实施例1)中。在加热至40℃后，冷却至20℃，将该反应用实施例1的苯甲酸盐晶体(其通过从甲苯中进行小规模的蒸发实验获得(50mg))引晶(seed)。然后将该反应进行温度循环3天。分离形成的固体，并在45℃下干燥过夜，得到晶体的标题化合物(374mg)。通过DSC测定在131℃开始熔化。

实施例10

[(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺柠檬酸盐]

将25mg的(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(实施例1)分散于HPLC管形瓶中，随后加入7.6mg(leq)柠檬酸。然后将250μL的甲苯分散到该固体上，并将该反应进行温度循环(0-40℃)，同时在500rpm下搅拌。2.5天后，将该固体在环境温度下通过过滤分离。通过DSC测定在大约90℃开始熔化，随后分解。

实施例11

(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺双-盐酸盐

在30分钟内，向冷却至0℃的(5R)-5-[5-[{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]-2-甲基-D-脯氨酰胺(实施例1 107.45g，172mmol)的无水乙醚(1000mL)溶液中滴加盐酸(1M的Et₂O溶液)(353mL，353mmol)。将悬浮液于0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。真空蒸发挥发物。回收标题化合物(118.7g，99％产率)，为白色固体。

HPLC：Rt＝5.168分钟。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.43(br.s.，1H)，9.10(br.s.，1H)，8.52(s，1H)，7.99-8.15(m，2H)，7.84(s，1H)，7.64-7.89(m，2H)，7.54(s，1H)，6.96-7.29(m，3H)，4.87-5.09(m，1H)，2.50(s，3H)，2.35(br.s.，3H)，2.01-2.43(m，4H)，1.72(s，3H)，1.42(br.s.，6H)。

生物数据

根据下面的试验测定本发明的化合物的体外生物活性：

NK结合亲和力的测定

本发明化合物的NK1结合亲和力是使用下面的滤膜结合试验进行确定的，该滤膜结合试验使用[³H]-GR205171作为稳定表达在CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中的人NK1受体的放射性配体(参见C.Griffante等，Br.J.Pharmacol.2006，148，39-45；H.M.Sarau等，J.Pharmacol.Experimental Therapeutics 2000，295(1)，373-381和D.T.Beattie等，Br.J.Pharmacol.1995，116，3149-3157)。

将稳定表达人的克隆化神经激肽NK1受体的CHO细胞在Dulbecco改良Eagle培养基/F12 Ham(DMEM/F12Ham)(补充有10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺)中培养。将细胞保持在37℃、5％CO₂下的潮湿的保温箱中。细胞在铺满时用PBS/EDTA(5mM)收获，然后离心(1000g，8min，4℃)沉淀。为了制备膜，将细胞沉淀在10倍体积的膜制备缓冲液中匀浆并离心(48,000g，20min，4℃)。然后将膜重悬为500μL等份试样，在-80℃贮存备用。

结合试验在96孔深聚丙烯板(Whatman)中进行，体积是400μl，其由100μl的培养缓冲液(含有50mM HEPES，pH 7.4，3mM MnCl₂和0.02％BSA)，4μl的DMSO(总的结合)或溶于DMSO中的递增浓度的本发明化合物(1pM-1μM最终浓度)，在培养缓冲液中的100μl放射性配体[³H]-GR205171(0.2nM的最终浓度)和200μl人NK1-CHO细胞膜(最终4μg/ml)在保温缓冲液中的悬液组成。非特异性结合被定义为加入1μM的未标记的GR205171。室温培养60分钟。通过快速滤过已在0.5％聚乙烯亚胺(PEI)中浸泡的GF/C滤板，再用细胞收集器(Perkin-Elmer)以1ml冰冷却的0.9％NaCl洗3次，来终止反应。干燥滤板，用Top Count(Perkin-Elmer)计数残留放射活性。

特异性结合是通过将总的结合减去非特异性结合来确定的，非特异性结合被确定为在1μM GR205171存在下的结合。确定每个浓度的本发明化合物的特异性结合的抑制百分比，IC₅₀，定义为抑制50％特异性结合所需的浓度，由浓度-响应曲线获得。

该亲和力数值用抑制常数的负对数(pK_i)来表示，并且使用放射性配体的解离常数(K_D)和其在试验中的浓度，通过Cheng-Prusoff公式由IC₅₀计算。

在五个独立的实验中测试实施例11的化合物，并且平均亲和力值为pKi＝9.88±0.07。

NK功能效力的测定：

本发明的化合物进一步在功能试验中进行表征，利用FLIPR技术测定其对由NK受体与其相应(perspective)配体相互作用所诱导的细胞内钙释放的抑制作用。在该研究中使用由表达人NK1、NK2和NK3受体的重组BacMam病毒瞬时转导的人U2OS细胞(参见J.P.Condreay等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999，96(1)：127-132)。简言之，U2OS细胞由组织培养烧瓶收获，再悬浮成200-300K/ml的细胞密度，并与携带有NKR基因的重组BacMam病毒以病毒/细胞比例为1％(v/v)进行混合。然后按照10K-15K细胞/孔接种在384孔Greiner bio-one板的培养基(含有10％FBS的DMEM)中，在37℃5％CO₂中培养过夜。在吸出培养基后，细胞在18-24hr后在30uL/孔缓冲液(含有20mM Hepes的Hank’s平衡盐)中用胞质钙指示剂Fluo-4 Calcium 3 dye(Molecular Devices Co.)荷载(load)，并在CO₂中于37℃培养60分钟。然后，将10uL/孔的含不同浓度化合物的试验缓冲液(含有20mM Hepes的Hank’s平衡盐)加入到细胞中，并在37℃培养30分钟。最后，将含0.1％BSA的试验缓冲液中的NKR配体按照10uL/孔加入到细胞中，并在FLIPR系统上读取荧光信号。将物质P、NKA和NKB肽分别用作NK1、NK2和NK3受体的配体。各化合物的IC50值通过11-点3X-稀释抑制曲线确定。各拮抗剂的效力(fpK_i)是通过在分开的实验中确定的配体EC50按照Cheng-Prusoff等式，由pIC50计算得到。

在NK功能效力的测定中测试实施例11、实施例2、4和6的化合物。下表2中给出了相应的pKi值，其为至少两次测定所获得的平均值。

表2

  实施例号  NK₁  NK₂  NK₃

  实施例11  10.1  ＜6.0  7.50  实施例2  ＞9.77  5.70  7.10  实施例4  ＞9.77  5.70  7.20  实施例6  ＞9.77  5.70  6.80

本发明化合物穿透中枢神经系统并与NK₁受体结合的能力可使用沙土鼠足轻叩模型，按照Rupniak & Williams，Eur.Jour.of Pharmacol.，1994中所述的来确定。

脑室内(icv)给药NK₁受体激动剂GR73632(R.M.Hagan等，Neuropeptides 1991，19(2)，127-135)沙土鼠的特征性的后足轻叩(GFT)反应可通过有效的NK₁受体拮抗剂抑制。沙土鼠足轻叩实例按照如下进行；向沙土鼠给药本发明的化合物，预处理一段合适的时间后用异氟烷/氧混合物麻醉。然后暴露出颅骨，将带有套囊的25G针头插入到前囟下4mm深处，直接进入侧脑室，注入5ul GR73632(3pmol浓度)(脑室内的给药)。在注射后立即将沙土鼠单独放入透明的观察盒中进行恢复。

当沙土鼠恢复其翻正反射时，在5分钟内记录后足反复轻叩的持续时间。抑制50％的由NK1激动剂引起的轻叩所需的测试化合物的剂量，以mg/kg表示，称为ID₅₀值。

GR73632-引起的足轻叩行为在实施例11中在0.3、1.0和3.0mg/kgp.o(P＜0.01)剂量明显地减弱，计算的ID₅₀大约为0.2mg/kg(ID₅₀大约为5ng/ml血浆)。

还已发现本发明化合物在批准的临床前试验中具有抗焦虑活性，例如狨猴人恐吓试验(Costall et al.，1988)。

该研究使用实验室饲养的雄性和雌性的一般狨猴，超过2岁，重量为300-500g。将该动物成对地投入笼中，室温保持在25±1℃，60％湿度，并进行12小时光照和12小时黑暗周期(在上午6点光照，具有30分钟模拟的日出和日落)。使用在家中的笼子中放置的动物进行试验。

在测试前1小时，将动物通过口服载体(0.5％HPMC)或测试化合物(1ml/kg)进行处理。在至少三天的洗胃后，再次进行处理，并且当所有的动物接受了所有的处理后该研究完成。在该研究中分析响应于人恐吓的特定行为姿势的数目以及跳跃的数目。在该测试中所记录的姿势是Costall等(1988)描述的那些。并且从笼子背面跳跃到笼子前面的数目提供了用于评价镇静或运动刺激的潜力的活动能力的指数。

将实施例11的化合物以0.1、0.3或1mg/kg的量，根据上文中所述的方法给药，并且该化合物使得动物所做出的姿势的数目发生剂量依赖性减少，所述动物在0.3和1mg/kg获得统计显著性(*P＜0.01)。结果记录在表3中。该作用并没有伴随动物所做出的跳跃数目的减少，其被解释为该化合物的抗焦虑作用。

表3

  处理  剂量mg/kg  姿势的数目  跳跃的数目  载体  11.0±0.6  16.3±1.7  实施例11  0.1  9.4±1.0  20.1±2.1  实施例11  0.3  *6.3±0.9  13.4±2.5  实施例11  1  *4.0±0.4  13.0±2.1

表3显示了实施例11的化合物在狨猴人恐吓的试验中得到的结果。结果表示为均值±SEM(n＝7)的姿势的数目，以及均值±SEM(n＝4)的跳跃的数目。数据进行单因素方差分析(ANOVA)，随后使用Statistica软件(8.0版)进行Dunnett’s测试，对比每个化合物剂量和载体治疗。相对于载体的统计学上的显著差异表示为*P＜0.01。