掩盖苦味的含环酯红霉素的口服组合物

摘要

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种掩盖苦味的环酯红霉素口服制剂及其制备方法。其特征是主要含：环酯红霉素：1、高甜度糖：0.1～0.4、助悬剂：1.0～1.5、填充剂：5～15、吸附剂：0.5～2.0、表面活性剂0.1～0.2。本发明的制剂口感较好、临用前加水冲服，提高患者顺应性。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种掩盖苦味的环酯红霉素口服制剂及其制备方法。

背景技术

环酯红霉素为新型大环内酯类抗生素。与传统同类红霉素相比：有更高的抗菌活性，对多种致病菌引起的感染有极强的抗菌作用；更利于肠道吸收；毒性低，不良反应少，过敏发生率低；药物半衰期长，患者依从性好。环酯红霉素在中国各大知名医院进行了临床性研究，结果显示：环酯红霉素不仅对急性呼吸系统感染的治疗作用显著且副作用小，而且可广泛用于由衣原体、军团菌、支原体引起的各类感染。对当今日益引起关注的泌尿生殖系统感染，环酯红霉素比普通抗生素有着更为显著的疗效。

环酯红霉素比其它大环内酯类抗生素的优越性

1)克拉霉素和阿奇霉素比有相等或更优的体外抗革兰氏阳性和阴性菌的活性。

2)生物半衰期：比红霉素长3倍，比克拉霉素长2倍。

3)与有胚胎毒性的克拉霉素相比，对胎儿安全性高。

4)与最新半合成大环内酯类抗生素比，成本和价格较低，因为合成反应不复杂，只有三步。

5)耐酸性能是红霉素的2～3倍。

6)经多年的验证，环酯红霉素是一个有效且耐受性良好的大环内酯类抗生素，一天两次，服用方便。

目前，在国内已上市销售的环酯红霉素剂型只有片剂(薄膜衣)和胶囊剂，选择这两种剂型可以掩盖这种苦味，但在临床上，针对口服固体制剂吞咽不便的老人、小儿患者及病重、仰卧、咽喉炎肿等服药不便的患者，这两种剂型就有一定的局限性。另外环酯红霉素为难溶性药物，选择合适的剂型可以增大药物与胃肠液的接触面积，提高吸收率，干混悬剂临用前用水冲服成混悬液就能很好地解决这些问题。

然而，环酯红霉素原料非常苦，如果按照普通技术制成干混悬剂必定非常苦，难以下咽，患者的顺应性很差。如果用大量的蔗糖矫味会在一定程度上限制糖尿病人的使用，而且也不利于儿童的健康，同时还需要考虑药品贮存过程中微生物的滋长。因此，限制了环酯红霉素的临床应用。因而如何能够有效地克服和掩盖苦味、并提高药物的溶出度，是环酯红霉素干混悬剂的关键问题。

发明内容

本发明目的在于公开一种临用前冲服，口感较好的环酯红霉素口服制剂，通过加入一定比例的高甜度糖及一定比例的吸附剂掩盖环酯红霉素的苦味，再加入了一定比例的助悬剂，使制剂在冲服是混悬均匀，增加了患者的依从性。

本发明的技术方案如下：

本发明的环酯红霉素口服组合物，其特征是含有下列组分及重量比：

环酯红霉素：1

高甜度糖：0.1～0.4

助悬剂：1.0～1.5

填充剂：5～15

吸附剂：0.5～1.5

表面活性剂：0.1～0.2

其中：高甜度糖选自安赛蜜、甜菊素、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、阿斯巴甜。

助悬剂选自羟丙纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠。

填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉。

吸附剂选自碱土金属氧化物和碱土金属氢氧化物。

表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、司盘-80。

本发明的口服组合物还含有香精。

本发明的口服组合物，剂型优选干混悬剂。

当剂型为干混悬剂时，优选的组分及重量比为：

其制备方法为：

1)主药和辅料分别粉碎过80目筛，备用。

2)按处方量称取原辅料，按等量递增法混合，并在混合器中混合至均匀。

3)取纯化水适量，加入处方量的十二烷基硫酸钠制成粘合剂，制软材，过20目筛制粒，得湿颗粒。

4)湿颗粒60℃烘干至水分小于1.2％，过40目筛整粒。

5)检验合格后，分装于复合膜袋中，即得环酯红霉素干混悬剂。

本发明的特点是临用前用水冲服，口感较好，可以很好地掩盖环酯红霉素本身的苦味。

本发明的配方是经过筛选得到的，筛选过程如下：

1、剂型选择的依据

干混悬剂适用于口服固体制剂吞咽不便的老人、小儿患者及病重、仰卧、咽喉炎肿等服药不便的患者。环酯红霉素为难溶性药物，选择干混悬剂，临用前以混悬状态给药，可以增大药物与胃肠液的接触面积，提高吸收；剂型中加入矫味剂，改善口感，便于服用。

2、增溶剂的选择

由于药物在胃肠道中吸收的前提是溶于胃肠液。当药物溶解度小于0.3％时，溶出速率成为整个吸收过程的限制性因素。因此溶出速率也是决定其吸收的主要因素。环酯红霉素属难溶性药物，在胃肠道的溶出过程是影响主药吸收乃至生物利用度的限速因素，在处方中添加增溶剂(十二烷基硫酸钠)是一种有效的促吸手段。

根据文献报道，不同剂量的增溶剂对环酯红霉素在盐酸溶液(1→1000)中的增溶效果是不同的。故现配制处方I、II、III和IV，增溶剂(十二烷基硫酸钠)用量分别为总处方量的0.05％、0.1％、0.15％、0.2％，其它辅料种类和用量不变。按干混悬剂制备工艺项下制得样品，以本品在盐酸溶液(1→1000)中测定90分钟内的溶出度为考察指标，对本品处方中的增溶剂(十二烷基硫酸钠)用量进行筛选，结果见表1。

表1不同增溶剂用量的环酯红霉素颗粒处方的溶出度

经过试验，随增溶剂用量的增加，环酯红霉素的溶出度显著增加，与不用增溶剂相比有显著差异。着眼于安全性和实用性，由于增溶剂用量不能无限加大。同时文献报道，随表面活性剂用量的增加，混悬液内的絮凝状况和电荷分布会对混悬液的稳定性产生影响。因此，优选了十二烷基硫酸钠的最佳用量0.15～0.2(按环酯红霉素重量比1计算)。

3、高甜度糖的选择

对于直接冲服的固体制剂，口感的好坏直接决定了患者是否能够接受服用该药。一般的蔗糖或其他的营养糖在常规用量不能掩盖环酯红霉素的苦味，因此需要加入高甜度糖来克服此缺陷。但高甜度糖加入的量如果过多会导致有异味，如果过少又不能掩盖环酯红霉素的苦味，因此，筛选高甜度糖的用量是解决问题的关键。为确定高甜度糖的用量，调整高甜度糖的比例，进行试验，结果见表2。

表3助悬剂不同用量的助悬效果筛选

经过试验，发现环酯红霉素与高甜度糖的重量在1∶0.3～0.4时可以掩盖苦味，随着安赛蜜用量的增加，口感没有明显的改善，且因安赛蜜用量过大，本身也会有苦味，同时从安全性考虑，选择最佳用量范围为1∶0.3～0.4。安赛蜜、甜菊素、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、阿斯巴甜在此范围内均适合。

4、助悬剂的选择

助悬剂的用量对本品的口感也有一定的影响，助悬剂用量太大，会有明显的分层现象，且冲服后粘度较大，不利于环酯红霉素的溶出，影响生物利用度，但助悬剂用量太少又不能起到混悬均匀的效果，为确定助悬剂的用量，调整助悬剂的比例，进行试验，结果见表3。

表3助悬剂不同用量的助悬效果筛选

根据试验结果，环酯红霉素与助悬剂的用量比1∶1.0～1.5时，助悬效果最佳。

为了证明本发明的产品的质量是稳定可控的，进行以下一系列试验，具体方法如下：

1.影响因素试验

取样品，除去包装，分别在强光照射、高温、高湿条件下，对样品的性状、沉降体积比、干燥失重和含量等项目进行了考察。

1.1.强光照射试验

仪器：JD-3型照度计

试验条件：4500lx

取样品，除去包装，置光照箱(自制)内，调节照射距离，使光照强度为4500lx，连续照射10天，于第5天和第10天取样，进行考察项目的检查，结果见表4。

表4强光照射试验结果

1.2.高温试验

仪器：101-型电热恒温干燥箱、隔水式电热恒温培养箱

试验条件：40℃、60℃

取样品2份，除去包装，一份置电热恒温干燥箱中，调节温度至60℃；另一份置隔水式电热恒温培养箱中，调节温度至40℃。上述样品连续放置10天，于第5天和第10天取样，进行考察项目的检查，结果见表5。

表5高温试验结果

1.3.高湿试验

仪器：生化培养箱

试验条件：相对湿度75％(饱和NaCl溶液)、92.5％(饱和KNO₃溶液)

取样品2份，除去包装，分别放置在干燥器中，其中一个干燥器底层放入饱和NaCl溶液(相对湿度75％)，另一个干燥器底部放入饱和KNO₃溶液(相对湿度92.5％)，然后再将干燥器放在生化培养箱内，调节温度至25℃。上述样品连续放置10天，于第5天和第10天取样，进行考察项目的检查，结果见表6。

表6高温试验结果

小结：影响因素试验结果表明，在上述条件下放置10天，本品在强光和高温条件下均较稳定。但是，在高湿条件下，干燥失重明显增大，在第10天均超出规定范围。因此，参照中国药典2005年版二部有关规定，初步确定本品贮藏条件为“密封，在干燥处保存”。

2.加速试验

仪器：隔水式电热恒温培养箱

条件：温度40℃相对湿度75％(NaCl饱和溶液)

包装：复合膜风琴袋包装

将样品置于放有饱和NaCl溶液的干燥器中(RH 75％)，将干燥器置于温度为40℃的培养箱中，放置3个月。分别于试验1、2、3、6月取样，进行考察项目检查，结果见表7。

表7加速试验结果

小结：通过稳定性加速试验结果表明，本品在40℃，相对湿度75％条件下放置六个月，各项指标均无明显变化。

3.长期留样考察试验

条件：温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％

包装：复合膜风琴袋包装

将上述三批样品置室温自然条件下长期放置，分别于3个月、6个月、9个月、12个月，18个月，24个月，36个月按考察项目进行检测，结果见表8。

表8长期留样考察试验结果

小结：通过稳定性长期试验结果表明，本品在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置36个月，各项指标均无明显变化。

结论：以上试验结果表明，本发明的产品的质量是稳定可控的。

具体实施方式

实施例1

环酯红霉素干混悬剂

处方：

制备工艺：

1)主药和辅料分别粉碎过80目筛，备用。

2)按处方量称取环酯红霉素、羟丙纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、氧化镁、安赛蜜、香兰素，按等量递增法混合，并在混合器中混合至均匀。

3)取纯化水适量，加入处方量十二烷基硫酸钠制成粘合剂，制软材，过20目筛制粒，得湿颗粒。

4)湿颗粒60℃烘干至水分小于1.2％，过40目筛整粒。

5)检验合格后，分装于复合膜袋中，即得环酯红霉素干混悬剂。

本发明使用常规设备，制备工艺简单，口感效果好，质量稳定。与普通制剂相比，该药起效快、口味好、特别适用于小儿用、具有良好的耐受性特点，因此治疗方案将会简便。对于病人来讲，提供了一种新的治疗选择，所以研制环酯红霉素的干混悬剂对临床有十分重要的意义。

尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精神。