手性麝香酮及其他3-甲基环酮的不对称合成

摘要

本发明手性麝香酮及其他3-甲基环酮的不对称合成，以环状烯酮和双砜基甲烷为原料，以分别含有一个或一个以上的伯胺、叔胺、脲或硫脲为功能基团的手性催化剂或其盐为催化体系，以有机溶剂为反应载体，反应温度0-100℃，反应时间为2-10天，生成Michael加成产物；然后以Michael加成产物作为起始原料，经过羰基保护、选择性的脱掉双砜基和脱羰基保护的步骤合成手性麝香酮及其他3-甲基环酮；本发明首次实现了手性麝香酮及其他3-甲基环酮高转化和高选择性的合成，合成的麝香酮与天然麝香酮构型相同，弥补了天然麝香酮含量少、价格昂贵的不足，且反应条件温和，操作简单，原料廉价易得，适宜工业化生产应用。

说明书

【技术领域】

本发明涉及化学技术领域，涉及手性麝香酮及其他3-甲基环酮的不对称合成，具体地说，是一种应用不对称Michael加成反应合成R-麝香酮及其他3-甲基环酮的方法。

【背景技术】

天然麝香酮为(R)-3-甲基环十五烷酮，是一种名贵香料，具有甘甜的浓香，香气阐值极低(0.01-0.001ppm)且留香持久，在国际市场上价格昂贵。天然麝香还是名贵的中药，产自鹿科麝属动物雄性麝的香囊中，其中麝香酮的含量为1.2～1.4％。我国药典记载，麝香具有兴奋神经中枢、呼吸中枢和心脏，促进多种腺体分泌的作用，是治疗神志昏迷的重要药物，同时又以通诸窍、开经脉、透肌骨，内治中风、中气、中恶及小儿惊厥，外治跌打损伤及疫毒等症而著称。由于天然麝香的资源非常有限，杀麝取香已成为不可能(麝是我国一级保护野生动物)，因此，人工合成麝香酮被广泛重视。所以麝香酮的合成具有非常重要的意义。

目前文献有报道的合成(R)-3-麝香酮的关键手性步骤有：不对称氢化反应，不对称Michael加成反应等。1990年，Tanaka等人利用手性氨基醇配体和CuI，MeLi在甲苯溶液中对2-环十五烯酮进行不对称Michael加成，得到的R构型麝香酮光学纯度为89％，产率为80％(Chem.Commun.1990，795)。2002年，Yamamoto等人从2，15-十六二酮出发，采用经典的Aldol反应脱水得到3-甲基环十五酮，然后采用对磺酸基-BINAP-Ru(II)络合物的催化下加氢可以得到手性的麝香酮产物，该方法收率和立体选择性都较好(Tetrahedron，2002，58，9209)。但是，该方法使用的催化剂昂贵，对催化剂的循环利用也不理想。2006年，Pfaltz等人通过IBX氧化环十五酮成二烯酮，然后进行不对称二甲基锌的不对称共轭加成，得到高达98％光学纯度的产物，氢化之后得到(R)-麝香酮(Synlett，2006，7，1031)。2007年，Knopff等人公开了使用不对称分子内Aldol产生手性中心，然后进行Eschenmoser断裂、氢化反应得到76％ee的(R)-麝香酮(Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，1307)，但是，此方法对映选择性过低。2005年，Takabe等人应用手性拆分的方法，在酒石酸衍生物的作用下，将消旋3-甲基十五烷酮拆分成(R)、(S)-麝香酮，用该方法得到的(R)-麝香酮的对映选择性在98％以上，非对映选择性大于99∶1(Tetrahedron Letters，2005，46，3457)，但是，该方法的收率较低且容易造成另一对映体的浪费。因此，探索(R)-麝香酮的全合成的新方法，降低成本，提高产物的光学纯度有着重要意义。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种手性麝香酮及其他3-甲基环酮的不对称合成的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

手性麝香酮及其他3-甲基环酮的不对称合成，其特征是，其步骤包括：

(1)生成不对称Michael加成产物

以环状烯酮和双砜基(磺酰基)甲烷为原料，以分别含有一个或一个以上的伯胺、叔胺、脲或硫脲为功能基团的手性催化剂或其盐为催化体系，以有机溶剂为反应载体，反应温度为0～100℃，反应时间为2～10天；反应转化完全后，将反应液减压浓缩、分离，生成Michael加成产物，其反应通式为：

式中：n为环状烯酮中碳原子个数，R¹、R²为相同或不同的取代基；

(2)合成手性麝香酮及其他3-甲基环酮

以步骤(1)生成的Michael加成产物作为起始原料，经过羰基保护、选择性的脱掉双砜基和脱羰基保护三个步骤，合成手性麝香酮及其他3-甲基环酮，其反应通式为：

式中：n为环状烯酮中碳原子的个数，n＝1-20，m为羰基保护集团中碳原子的个数，m＝1-2。

步骤(1)所述的环状烯酮为α，β-不饱和酮，其结构为：

式中：n为环状烯酮中碳原子个数，n＝1-20。

步骤(1)所述的双砜基甲烷的结构为：

式中：R¹、R²为相同或不同的烷基取代基或芳基取代基或杂环取代基。

步骤(1)所述手性催化剂的结构为下列结构式中或(5)、或(6)、或(7)、或(8)、或(9)、或(10)、或(11)、或(12)、或(13)、或(14)的一种：

式中：标有*号的碳原子为手性碳原子；

R³、R⁴分别为直链或支链的烷基取代基或芳基取代基；

R⁵为氢原子、羟基或甲氧基；

R⁶为乙基或乙烯基；

R⁷、R⁸为相同或不同的氢原子或烷基取代基，与其成盐的酸为有机酸或无机酸。

步骤(1)所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、乙腈、1，4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、氯仿和1，2-二氯乙烷和四氢呋喃中的一种或多种。

步骤(1)所述的环状烯酮和双砜基甲烷反应的摩尔比为：5∶1～1∶5，手性催化剂或其盐的用量为环状烯酮的0～100％，环状烯酮在有机溶剂中的摩尔体积为0～100mol/L。

步骤(2)所述的羰基保护步骤为：将Michael加成产物(1)与1～5摩尔当量的二硫醇或二醇反应得到羰基保护的化合物(2)，保护基团为乙二醇、乙二硫醇、1，3-丙二醇或1，3-丙二硫醇，反应温度为0～100℃，反应溶剂为无水二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙腈中的一种或几种，其反应通式为：

式中：X为氧原子或硫原子，n为环状烯酮中碳原子的个数，n＝1～20，m为保护基团中碳原子的个数，m＝1-2；

步骤(2)所述的选择性的脱掉双砜基步骤为：将羰基保护的化合物(2)选择性的脱掉双砜基得到羰基保护的麝香酮及其他3-甲基环酮(3)，反应温度为0～150℃，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种，其反应通式为：

式中：X为氧原子或硫原子，n为环状烯酮中碳原子的个数，n＝1～20，m为保护基团中碳原子的个数，m＝1-2；

步骤(2)所述的脱羰基保护步骤为：将羰基保护的麝香酮及其他3-甲基环酮(3)脱掉羰基保护基，得到最终产物手性麝香酮及其他3-甲基环酮(4)，其反应通式为：

式中：X为氧原子或硫原子，n为环状烯酮中碳原子的个数，n＝1～20，m为保护基团中碳原子的个数，m＝1-2。

步骤(2)所述的选择性的脱掉双砜基的具体反应条件可以是：

将羰基保护的化合物(2)在甲醇/镁的作用下选择性脱掉双砜基，反应温度为0～100℃，所用溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种；

或者是在三正丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的作用下选择性的脱掉双砜基，反应温度为0～100℃，所用溶剂为甲苯、苯、二甲苯中的一种或几种；

或者是在雷尼镍/乙醇的作用下选择性脱掉双砜基，反应温度为0～100℃，所用溶剂为乙醇、甲醇中的一种或几种；

或者是在锌/饱和氯化铵的作用下选择性脱掉双砜基，反应温度为0～100℃，所用溶剂为四氢呋喃；

或者是在锌/酸的作用下选择性脱掉双砜基，反应温度为0～100℃，所用酸为有机酸或无机酸；

或者是在碘化钐(SmI₂)的作用下选择性脱掉双砜基，反应温度为0～100℃，所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、1，4-二氧六环、乙腈中的一种或几种。

步骤(2)所述的脱羰基保护的具体反应条件可以是：

将羰基保护的麝香酮及其他3-甲基环酮(3)在双(三氟乙酰氧基)碘苯的作用下脱羰基保护基团，得到手性麝香酮及其他3-甲基环酮(4)，反应所用溶剂为甲醇、水、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种；

或者是在碘/碳酸氢钠的作用下脱羰基保护基团，得到手性麝香酮及其他3-甲基环酮(4)，反应所用溶剂为丙酮、水中的一种或几种；

或者是在Oxone/溴化钾的作用下脱羰基保护基团，得到手性麝香酮及其他3-甲基环酮(4)，反应所用溶剂为乙腈、水中的一种或几种。

本发明的积极效果是：

(1)首次实现了用环十五烷烯酮和其他环状烯酮与双砜基甲烷进行不对称Michael加成反应来合成手性麝香酮及其他3-甲基环酮。

(2)合成的麝香酮与天然麝香酮构型相同，光学纯度高，对映选择性高达98％，弥补了天然麝香来源稀少、价格昂贵的不足，为利用麝香酮提供了便利。

(3)该反应转化率高、选择性好，且反应条件温和，操作简单，反应试剂廉价易得，适宜工业化生产应用。

【具体实施方式】

以下介绍本发明手性麝香酮及其他3-甲基环酮的不对称合成的具体实施例，提供17个实施例。应当指出的是，本发明的实施不限于以下实施例。

实施例1

反应式为：

在0.5mL 1，4-二氧六环中，加入双苯磺酰基甲烷(322mg，0.75mmol)、十五烷烯酮(111mg，0.5mmol)、苯甲酸(24.4mg，0.2mmol)、催化剂(9)(R⁵为甲氧基，R⁶为乙烯基)(32.3mg，0.1mmol)，投料完毕后置于35℃搅拌4天，反应转化完全后，将反应液减压浓缩、硅胶层析柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)分离得到白色固体的加成产物192mg，收率为74％，熔点为142～144℃，旋光度[α]²⁴_D＝-20.0°(c＝1.00，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.94(dd，J＝7.6，5.2Hz，4H)，7.71-7.65(m，2H)，7.60～7.53(m，4H)，4.72(s，1H)，3.11～3.06(m，1H)，3.02～3.00(m，2H)，2.52～2.45(m，1H)，2.30～2.23(m，1H)，1.87～1.69(m，3H)，1.36～1.17(m，19H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)：δ(ppm)209.8，140.3，138.3，134.5，134.3，129.7，129.1，129.0，84.9，43.7，42.2，33.7，33.0，27.5，26.6，26.4，26.3，26.1，23.1.HRMS(ESI)：理论[M+H]⁺(C₂₈H₄₂NO₅S₂)为536.2504，实得536.2500.通过HPLC得到手性分析，具体条件为[IC柱，220nm，Hexane∶EtOH＝4∶1，0.8mL/min]：13.7min(主)，18.3min(次)，ee＝98％。

实施例2

与实施例1的不同之处在于，所用的环状烯酮为3-环己烯-2-酮，反应温度为4℃，其他实验方法和条件同实施例1，得到白色固体的加成产物，收率为81％，熔点176～177℃，旋光度[α]²³_D＝-8.5°(c＝1.0，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.95～7.91(m，4H)，7.74～7.70(m，2H)，7.61～7.56(m，4H)，4.45(s，1H)，3.19(t，J＝13.6Hz，1H)，2.79(t，J＝12.8Hz，1H)，2.45～2.28(m，4H)，2.11～2.06(m，1H)，1.93(d，J＝13.2Hz，1H)，1.55～1.43(m，1H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ(ppm)208.3，139.1，138.4，134.7，134.6，129.4，129.2，86.0，45.6，40.8，38.8，27.8，25.0；HRMS(ESI)：理论值[M+NH₄]⁺(C₁₉H₂₄NO₅S₂)410.1096，实得410.1091；通过HPLC得到手性分析，具体条件为：[IA柱，220nm，n-Hexane∶DCM＝2∶1，0.8mL/min]：27.5min(主)，31.7min(次)，ee＝95％。

实施例3

与实施例1的不同之处在于，所用的环状烯酮为3-环庚烯-2-酮，其他实验方法和条件同实施例1，得到白色固体的加成产物，收率为92％，熔点212～214℃；旋光度[α]²³_D＝-43.6°(c＝0.50，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.95～7.92(m，4H)，7.73～7.69(m，2H)，7.60～7.56(m，4H)，4.51(s，1H)，3.34(dd，J＝12，2.8Hz，1H)，2.86(t，J＝11.2Hz，1H)，2.57～2.41(m，3H)，2.23～2.10(m，2H)，1.68～1.59(m，1H)，1.33～1.24(m，2H)，0.90～0.85(m，1H)。¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ(ppm)211.3，138.9，138.8，134.7，134.6，129.5，129.4，129.2，88.3，47.3，43.6，37.1，34.2，29.4，23.7。HRMS(ESI)：理论值[M+NH₄]⁺(C₂₀H₂₆NO₅S₂)为424.1252，实得424.1250；通过HPLC得到手性分析，具体条件为：[IA column，220nm，Hexane∶DCM＝2∶1，0.8mL/min]：20.9min(次)，24.3min(主)，ee＝92％。

实施例4

反应式为：

将化合物(1-a)(219mg，0.38mmol)溶于2mL无水二氯甲烷中，加入乙二硫醇(0.07mL，0.76mmol)，冰水浴下，再加入催化量的BF₃·Et₂O，将反应置于室温搅拌，TLC检测至反应完全。向反应液中加入0.5mL NaOH(5％)，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)，得到白色固体214mg。收率为95％。熔点148-150℃；旋光度[α]²²_D＝+22.2°(c＝0.51，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.01(d，J＝7.6Hz，2H)，7.89(d，J＝7.6Hz，2H)，7.69～7.65(m，3H)，7.58～7.52(m，4H)，6.28(s，1H)，3.35～3.28(m，3H)，3.23～3.18(m，1H)，2.94(dd，J＝9.6Hz，1H)，2.55(t，J＝10.0Hz，1H)，2.15(d，J＝15.6Hz，1H)，2.06～1.99(m，1H)，1.83～1.75(m，1H)，1.71～1.64(m，1H)，1.60～1.51(m，2H)，1.33～1.19(m，19H)。¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ(ppm)141.7，138.2，134.4，133.9，129.7，129.2，128.8，128.7，83.8，70.3，42.8，42.1，39.7，38.5，36.7，30.4，27.8，27.6，27.4，27.2，27.0，26.7，26.4，26.3，26.0，25.9.HRMS(ESI)：理论值[M+NH₄]⁺(C₃₀H₄₆NO₄S₄)为612.2310，实得612.2308。

实施例5

与实施例2的不同之处在于，所用的羰基保护基团分别为乙二醇、1，3-丙二硫醇和1，3-丙二醇，其他条件与实施例2相同。

实施例6

反应式为：

将化合物(2-a)(204mg，0.34mmol)溶于12mL无水甲醇中，在搅拌条件下，将镁(312mg，13mmol)加入到上述溶液中，将反应体系由室温转置于50℃中，加热引发反应，待有大量气泡产生时再将反应置于室温搅拌0.5小时，加热回流至TLC检测至反应终点。冷却至室温后，加入2N HCl(5mL)，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化，得无色油状液体(3-a)共99mg，收率为92％。旋光度[α]²³_D＝-2.7°(c＝0.49，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)3.34～3.21(m，4H)，2.17(dd，J＝3.6，10.8Hz，1H)，2.09～2.01(m，1H)，1.92～1.80(m，2H)，1.49～1.25(m，23H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)。¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ(ppm)71.3，50.1，42.6，39.2，38.3，36.4，30.6，27.2，27.1，26.8，26.7，26.3，25.9，25.8，25.7，25.4，24.8，21.0。HRMS(ESI)：理论值[M+H]⁺(C₁₈H₃₅S₂)为316.2214，实得316.2202。

实施例7

与实施例6的不同之处在于，所用的选择性的脱掉双砜基的试剂为三正丁基氢化锡和偶氮二异丁腈，具体操作为：在室温下将化合物(2-a)(204mg，0.34mmol)溶于15mL甲苯中，向其中逐渐滴入三正丁基氢化锡(495mg，1.7mmol)的甲苯(2mL)溶液和偶氮二异丁腈(5mg)；将反应加热至回流1小时，冷却至室温后，加入10％HCl调节pH至酸性，室温搅拌半小时，反应液分别用乙酸乙酯萃取，其他条件同实施例6。

实施例8

与实施例6的不同之处在于，所用的选择性的脱掉双砜基的试剂为锌/饱和氯化铵，具体操作为：将化合物(2-a)(119.8mg，0.2mmol)溶于6mL四氢呋喃中，加入锌粉(0.8g，12mmol)和饱和氯化铵溶液6mL，加热回流6小时，冷却至室温后抽滤，滤液加水稀释后用乙酸乙酯萃取，其他条件与实施例6相同。

实施例9

与实施例8的不同之处在于，所用的选择性的脱掉双砜基的试剂为雷尼镍/乙醇，其他条件与实施例8相同。

实施例10

与实施例8的不同之处在于，所用的选择性的脱掉双砜基的试剂为锌/乙酸，其他条件与实施例8相同。

实施例11

与实施例8的不同之处在于，所用的选择性的脱掉双砜基的试剂为碘化钐，具体条件为：氮气保护下将化合物(2-a)(59.4mg，0.1mmol)溶于5mL四氢呋喃中，在冰水浴中向其中缓慢滴加碘化钐的正己烷溶液(2mL，0.2mmol，2equiv)，搅拌至TLC检测至反应终点，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液10mL，用乙醚萃取，其他条件与实施例8相同。

实施例12

当羰基保护基团分别为乙二醇、1，3-丙二硫醇和1，3-丙二醇时，选择性的脱掉双砜基的条件与实施例6～11相同。

实施例13

反应式为：

在冰水浴条件下将化合物(3-a)(188.4mg，0.6mmol)溶于3mL CH₃COCH₃-H₂O(5∶1v/v)中，加入NaHCO₃(428.4mg，5mmol)和I₂(533.0mg，3.5mmol)，搅拌至TLC检测到反应终点，加入饱和硫代硫酸钠(2mL)，继续搅拌15分钟后，用乙酸乙酯萃取，分别用饱和硫代硫酸钠、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化，得到黄白色油状液体R-麝香酮(4-a)共102.9mg，收率为72％。旋光度[α]²⁵_D＝-11.3°(c＝1.13，MeOH)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)2.44～2.38(m，3H)，2.18(dd，J＝5.2，9.6Hz，1H)，2.08～2.00(m，1H)，1.71～1.54(m，2H)，1.30～1.21(m，20H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)。¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ(ppm)211.9，50.4，42.0，35.5，29.0，27.5，27.1，26.7，26.6，26.5，26.4，26.2，26.1，25.0，23.0，21.1。HRMS(ESI)：理论值[M+NH₄]⁺(C₁₆H₃₄NO)为256.2640，实得256.2638。

实施例14

与实施例13的不同之处在于，所用的脱羰基保护基的试剂为双(三氟乙酰氧基)碘苯，具体条件为：室温下将化合物(3-a)(62.8mg，0.2mmol)溶于2mL甲醇、0.25mL水和1mL二氯甲烷混合溶液中，向其中加入0.2mL四氢呋喃和二-三氟乙酸基碘苯(129mg，0.3mmol)，搅拌反应10分钟后，向反应液中加入1.5mL饱和碳酸氢钠溶液，乙醚萃取，其他条件同实施例13。

实施例15

与实施例13的不同之处在于，所用的脱羰基保护基的试剂为Oxone/溴化钾，具体条件为：将化合物(3-a)(73.9mg，0.235mmol)溶于1mL CH₃CN-H₂O(1∶1v/v)中，加入等摩尔的溴化钾(28mg，0.235mmol)，将Oxone试剂(68mg，0.235mmol)溶于1mL水中，搅拌条件下将其滴加到上述溶液中，搅拌至TLC检测到反应终点，用乙酸乙酯萃取，其他条件同实施例13。

实施例16

当羰基保护基团分别为乙二醇、1，3-丙二硫醇和1，3-丙二醇时，选择性的脱掉羰基保护基团的条件与实施例13～15相同。

实施例17

以3-环十五烯-2-酮(0.1mmol)与双苯磺酰基甲烷(0.15mmol)进行反应，反应通式为：

所用的催化剂的结构为：

不同催化剂的催化结果见下表所示：

  编号  催化剂  添加物/苯甲酸  48小时GC转化率％  Ee值％  1  5-a    -  70  40  2  5-a  1equiv.  75  56  3  5-a  2equiv.  60  75  4  6-a   -  32  40  5  6-a  1equiv.  42  19  6  6-a  2equiv.  26  17  7  7-a   -  47  89  8  7-a  1equiv.  21  80  9  8-a   -  15  76  10  9-a   -  71  88

  11  9-a  1equiv.  82  95  12  9-a  2equiv.  79  98  13  9-b    -  65  83  14  9-c    -  69  81  15  11-a    -  90  50  16  11-a  1equiv.  67  36  17  11-a  2equiv.  19  27  18  11-b    -  85  47  19  11-c    -  82  49