含有表面活性剂的氯尼达明无定形多元固体分散体及其制备方法

摘要

本发明涉及化学制药领域和药物制剂领域，具体涉及一种化合物氯尼达明无定形多元固体分散体及其制备方法，其特征是将氯尼达明、表面活性剂和固体分散体载体制备成固体分散体，其中氯尼达明以无定形分散在固体分散体载体中。本发明的氯尼达明无定形多元固体分散体不仅辅料无毒、无污染，操作简便，而且大大提高了氯尼达明的溶解度，从而提高了生物利用度，使制剂热力学稳定性良好。

说明书

技术领域

本发明属化学制药领域和药物制剂领域，具体涉及一种化合物氯尼达明无定形多元固体分散体及其制备方法。

技术背景

氯尼达明(英文名：Lonidamine)其化学名称为1-(2，4-二氯苯基)H-吲唑-3-羧酸。分子式C₁₅H₁₀Cl₂N₂O₂，分子量：321.16，具有下述化学结构：

氯尼达明是吲唑酸的二氯苯衍生物，具有抗生素作用，其后发现对小鼠Lewis肺癌、S-180等有抗癌活性。氯尼达明能改变瘤细胞强粒体结构，抑制糖的有氧代谢，降低氧耗，影响瘤细胞能量代谢。

根据杭州民生药业的专利(申请号：200510028846.7)，发现氯尼达明有三种晶型：I、II和III，但其中晶型II已被F.Benetollo等在Conformational analysis and X-ray structure of 1-(2，4-dichlorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxylic acid文中提及(Journal of Crystallographic and Spectroscopic Research，Vol.23，No.12，1993)。无论是哪种晶型，其水溶性均很差。

氯尼达明水溶性很差，在0.3％的吐温80溶液中30分钟累积溶出度不到20％，不易通过胃肠道吸收，口服生物利用度差。使用固体分散体技术提高难溶性药物的溶出速度是一种常用的制剂技术，但是药物在固体分散体中的状态至少可以分为微晶态，低共溶态，亚稳态以及无定型态等等，药物分散状态的差异也直接关系到药物的溶出。另外目前研究较多的是利用单一亲水性载体和少数混合亲水性载体形成的固体分散体用来提高药物的溶出速度。

发明内容

本发明的目的在于针对氯尼达明溶出难的问题，提供一种氯尼达明的无定形多元固体分散体及其制备方法。

本发明选取适当的固体分散体载体和氯尼达明制备固体分散体后，氯尼达明的存在状态由晶型II转变为无定型，其溶出速率最快可以提高近12倍，30min的累计溶出量可提到达4.9倍。

研究发现，采用不同的固体分散体载体或不同的量，制备的氯尼达明固体分散体中氯尼达明的晶型是不同的。通过大量筛选，较优选的固体分散体载体为：PEG4000、PEG6000、HPMC K4M或泊洛沙姆188。更进一步的研究发现，PEG4000、PEG6000与氯尼达明重量比大于等于9∶1时，通过对比载体、固体分散体和氯尼达明的X-粉末衍射测定结果可以看出，固体分散体中已无明显的氯尼达明晶体特征衍射峰(见图1、4和6)，制备的固体分散体中氯尼达明才是完全无定形的。采用泊洛沙姆188作为载体时，当泊洛沙姆188与氯尼达明的重量比大于等于5∶1时，通过对比固体分散体和氯尼达明的X-粉末衍射测定结果可以看出，固体分散体中已无明显的氯尼达明晶体特征衍射峰(见图2、5和6)，固体分散体中氯尼达明才是完全无定形的。采用HPMC K4M作为载体时，当HPMC K4M与氯尼达明的重量比大于等于2∶1时，通过固体分散体和氯尼达明X-粉末衍射测定结果可以看出，固体分散体中已无明显的氯尼达明晶体特征衍射峰(见图3和6)，固体分散体中氯尼达明才是完全无定形的。这些结果表明氯尼达明在PEG6000、HPMC K4M和泊洛沙姆188形成的固体分散体中以无定形状态存在，达到很高的分散状态，这有利于药物的溶出。

本发明采用体外溶出度试验测定药物的溶出情况，结果表明本发明的氯尼达明多元不定型固体分散体在体外溶出情况良好，较原料药有明显改善。按体外溶出度测定方法操作，分别测定了单一固体分散体以及多元固体分散体和氯尼达明原料药的体外溶出度，溶出曲线见图7和图8。由图可见，与氯尼达明原料药相比，所制备的固体分散体提高了氯尼达明的溶出度。溶出速率测定结果表明：各种载体制备的固体分散体均能显著提高药物的溶出速率，不同载体的固体分散体在30min内累积溶出百分率达到61％～81％，而氯尼达明原料药的累积溶出百分率仅为19％，表明氯尼达明单一的固体分散体由于药物的状态发生改变以及载体的作用可以显著改善溶出效果。

我们在研究中还尝试采用混合载体制备氯尼达明固体分散体，结果发现，在一定程度上也能提高氯尼达明的溶出，但是在总载体质量与药物的质量比大致不变的情况下，有些混合载体则可能降低溶出，如图3中的固体分散体-氯尼达明∶HPMC∶泊洛沙姆＝1∶1.5∶1.5，其30min内累积溶出百分率仅为48％。

研究发现，在固体分散体中当加入表面活性剂后，不同载体材料制备的多元固体分散体溶出速率均有较大程度的提高，当表面活性剂添加量是固体分散体重量的2～10％时均会有提高。但是表面活性剂的种类和加入量不同会一定程度影响溶出。

加入表面活性剂后所制备的多元固体分散体比单一或混合载体制备的固体分散体，其增加难溶性药物的溶出速率有更好的效果。表面活性剂优选的为Tween 80和SLS(十二烷基硫酸钠)，更优选的是Tween 80，含量更优选为5％，含有表面活性剂和不同载体材料制备的固体分散体氯尼达明30min的累积溶出可达90％～95％。

表1氯尼达明及其固体分散体的溶出比较表

^a表示氯尼达明与载体的重量比；^b表示固体分散体中氯尼达明与泊洛沙姆188的重量比，并且还含有固体分散体重量5％的表面活性剂。

由溶出曲线图9和图10可以看出，三十分钟内的累积溶出百分率达72％～95％，如含有5％的吐温80的固体分散体(氯尼达明∶PEG6000＝1∶9)，30min内累积溶出百分率达到95.23％，比原料药提高4.9倍，溶出速率提高到11.98倍。表面活性剂的种类对溶出有明显影响，相对来说含有Tween 80的固体分散体提高溶出的效果比含有SLS的固体分散体好。同一表面活性剂的用量对结果有显著的影响，在表面活性剂重量占药物和载体总重的5％时，固体分散体的溶出比10％的快。

本发明的氯尼达明无定形多元固体分散体可用如下三种方法制备：

1、将氯尼达明和载体材料加入表面活性剂，于球磨机研磨，研磨时间为60分钟，后干燥粉碎过筛即得；

2、将氯尼达明和载体材料溶于有机溶剂中，加入表面活性剂，将上述溶液喷雾干燥即得，所述有机溶剂可以是甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环、丙酮、乙腈或其混合物；

3、将氯尼达明溶于一定体积的溶剂中，再加入载体材料，使其完全溶解，加入表面活性剂，然后在减压的条件下旋转蒸发除去溶剂，加热干燥，粉碎过筛即得。所述溶剂有机溶剂为乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环、丙酮中的至少一种或其任意两种的混合溶剂，优选无水乙醇∶二氯甲烷(1∶1)的混合溶剂。

本发明的氯尼达明无定形多元固体分散体还可以和稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种混合制备成各种剂型。优选的有胶囊、片剂或滴丸剂。

本发明的氯尼达明无定形多元固体分散体不仅辅料无毒、无污染，操作简便，而且大大提高了氯尼达明的溶解度，从而提高了生物利用度，使制剂热力学稳定性良好。

附图说明

图1是氯尼达明PEG6000固体分散体(重量比1∶9)的X-射线图

图2是氯尼达明泊洛沙姆188固体分散体(重量比1∶5)的X-射线图

图3是氯尼达明HPMC固体分散体(重量比1∶2)的X-射线图

图4是PEG6000的X-射线图

图5是泊洛沙姆188固体的X-射线图

图6是原料氯尼达明的粉末X-射线图

图7是以单种PEG6000(PEG)、HPMC K4M(HPMC)和泊洛沙姆188(POL)为载体的固体分散体的体外溶出曲线

图8是以混合PEG6000(PEG)、HPMC K4M(HPMC)和泊洛沙姆188(POL)为载体的固体分散体的体外溶出曲线

图9以单种PEG6000(PEG)、泊洛沙姆188(POL)为载体并加入5％表面活性剂制备的多元固体分散体的体外溶出曲线

图10是以单种PEG6000(PEG)、泊洛沙姆188(POL)为载体并加入10％表面活性剂制备的多元固体分散体的体外溶出曲线

具体实施方式

实施例1

取0.5g氯尼达明置圆底烧瓶中，加入20ml无水乙醇、20ml二氯甲烷，超声溶解，再加入3.5g泊洛沙姆188和0.4g SLS超声溶解。然后在35℃减压条件下旋转蒸发除去溶剂，置于恒温干燥器中，40℃干燥干燥过夜。次日取出，粉碎过筛，即得。

实施例2

将氯尼达明1g，PEG60009g，SLS 0.5g溶于四氢呋喃中，再将溶液用喷雾干燥器喷雾干燥制得氯尼达明无定形固体分散体。最后将固体分散体于40℃下干燥约3小时。

实施例3

取0.5g氯尼达明置圆底烧瓶中，加入40ml无水乙醇、40ml二氯甲烷，超声溶解，再加入4.5g PEG6000和0.25g Tween 80超声溶解。然后在35℃减压条件下旋转蒸发除去溶剂，置于恒温干燥器中，40℃干燥过夜。次日取出，粉碎过筛，即得。

实施例4

取0.5g氯尼达明置圆底烧瓶中，加入40ml无水乙醇、40ml二氯甲烷，超声溶解，再加入4.5g PEG6000和0.5g Tween 80超声溶解。然后在35℃减压条件下旋转蒸发除去溶剂，置于恒温干燥器中，40℃干燥过夜。次日取出，粉碎过筛，即得。

实施例5

取0.5g氯尼达明置圆底烧瓶中，加入40ml无水乙醇、40ml二氯甲烷，超声溶解，再加入4.5g PEG6000和0.25g SLS超声溶解。然后在35℃减压条件下旋转蒸发除去溶剂，置于恒温干燥器中，40℃干燥过夜。次日取出，粉碎过筛，即得。

实施例6

取0.5g氯尼达明置圆底烧瓶中，加入40ml无水乙醇、40ml二氯甲烷，超声溶解，再加入4.5g PEG6000和0.5g SLS超声溶解。然后在35℃减压条件下旋转蒸发除去溶剂，置于恒温干燥器中，40℃干燥过夜。次日取出，粉碎过筛，即得。

实施例7

取0.5g氯尼达明置圆底烧瓶中，加入20ml无水乙醇、20ml二氯甲烷，超声溶解，再加入3.5g泊洛沙姆188和0.2g Tween 80超声溶解。然后在35℃减压条件下旋转蒸发除去溶剂，置于恒温干燥器中，40℃干燥干燥过夜。次日取出，粉碎过筛，即得。

实施例8

取0.5g氯尼达明置圆底烧瓶中，加入20ml无水乙醇、20ml二氯甲烷，超声溶解，再加入3.5g泊洛沙姆188和0.4g Tween 80超声溶解。然后在35℃减压条件下旋转蒸发除去溶剂，置于恒温干燥器中，40℃干燥干燥过夜。次日取出，粉碎过筛，即得。