肾素抑制剂的汇集合成和其中有用的中间产物

摘要

本发明描述了用于制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法，和其中有用的中间产物。本发明引入了含氮中间产物如式(8)的内酯，其中R4是支化C3-6烷基。在内酯或相关产物的制备中，可以从满足式(10)的手性醛开始控制期望的立体化学构型。

说明书

本发明涉及用于制备某些2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺衍生物，或其可药用盐如化合物阿利吉仑(aliskiren)的汇集合成(convergent synthesis)途径。本发明尤其涉及下述合成途径，所述合成途径会在合成的相对早期阶段引入C-5氨基最终所需的上述化合物的氮。本发明还涉及在上述化合物的制造中有用的新颖的中间产物。具体地，适用本发明方法的2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺衍生物是具有肾素抑制活性并因此具有药物功用的任何衍生物，例如美国专利No.5,559,111、WO 2006/061427或WO 2006/095020中公开的衍生物。

本发明涉及的2(S)，4(S)，5(S)；7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺衍生物，或其可药用盐满足通式(1)。

此处，R₁是卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R₂是卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；R₃和R₄独立地是支化C_3-6烷基；且R₅是C_1-12环烷基、C_1-12烷基、C_1-12羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰氧基-C_1-6烷基、C_1-12氨烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6二烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰氨基-C_1-6烷基、HO-(O)C-C_1-12烷基、C_1-6烷基-O-(O)C-C_1-6烷基、H₂N-C(O)-C_1-12烷基、C_1-6烷基-HN-C(O)-C_1-6烷基、(C_1-6烷基)₂-N-C(O)-C_1-6烷基；通过碳原子键合的饱和、不饱和或部分饱和的C_1-12杂环基，并且所述杂环基任选地被C_1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、N-单-或N，N-二-C_1-6烷基化氨基、C_1-6烷酰基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_0-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-12芳基、N-单-或N，N-二-C_1-6烷基化氨基甲酰基、任选地酯化的羧基、氰基、卤素、卤代-C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷基、C_1-12杂芳基、饱和或不饱和或部分饱和的C_1-6杂环基、羟基、硝基取代一次或多次；或根据式(1)的化合物的盐，特别是其可药用盐。

在根据式(1)的化合物的汇集合成中，已知单独提供例如两种符合以下结构部分的合成子，并且在整个合成途径的进程中将它们偶联并根据需要转化。这方面的一个参考文献是Sandham et al.Tetrahedron Letters2000，41，10091-10094。

结构部分是指典型地满足结构式(5)的芳香部分，

其中R₁是3-甲氧基-丙氧基，R₂是甲氧基，且R₃是2-丙基，并且Cl-基团被转移至相应的格利雅化合物，并随后用CeCl₃进行金属转移，之后与典型地满足结构式(3)的醛部分偶联，

其中R₄是2-丙基，并且Ph代表苯基。

上文更具体地涉及合成式(4)化合物，(2S，4S，5S，7S)-7-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-8-甲基壬酰胺，其富马酸盐已知为阿利吉仑，。

在本申请中，对阿利吉仑的任何引用被认为包括对其所有可药用盐和前药的引用。

对上述部分和产生的连接化合物的合成而言，通常使用多步骤方法。在典型的情况下，一个或多个这些步骤的产率较低，并且总产率还收到期望最终获得非对映异构体纯净化合物的影响。

所述方法中的一个关键步骤是化学选择性和立体选择性引入氮，从而产生5-氨基。在上述合成途径中，在通过使用若干费力的步骤取代获得的醇片段来在偶联所述结构部分之后引入氮。另外，一些这些步骤难以用生产规模进行。

Dondoni et al.Tetrahedron Letters 2001，41，4819-4823中描述了式(5)的化合物与得自式(3)化合物的含氮构件的偶联，所述式(5)中R₁是3-甲氧基-丙氧基，R₂是甲氧基，且R₃是2-丙基，其中在偶联之前，将根据式(5)的化合物的Cl-基团转移至相应的格利雅化合物并随后用CeCl₃进行金属转移。

该途径在最好的情况下得到非常小量过量的期望的非对映异构体(55∶45)，除非使用额外的手段，例如添加螯合复合物破坏剂。通常过量获得期望的对映异构体的相反者。如文献中所示，不能实现想要的S-差向异构体的显著优势。

本发明现在提供了将式(7)和(8)的新颖的含氮化合物与式(2)的化合物偶联的新颖途径(见下文)。令人惊讶的是，这类偶联可以用简单得多的含氮化合物、尤其是不含有手性辅助剂(auxiliary)的化合物来实现。新颖的含氮化合物的一个优点是能够以更高的下述化合物产率获得期望的偶联产物，所述化合物在C-5立构中心处具有期望的构型。

提供满足以下一条或多条的式(1)化合物汇集合成途径会是有利的：

-减少的步骤数量；

-提高的总体产率；

-相对容易引入“5-氨基”基团；

-提供能够与根据式(2)的化合物偶联的含氮化合物(优选地以简短和可扩大规模的途径)。

优选地，实现以下一条或多条会是有利的：

-前述偶联步骤中提高的非对映异构选择性；

-提供能够与根据式(2)的化合物偶联的对映异构体富集(最优选纯净)的含氮化合物，得到具有期望的立体化学构型的偶联产物，或者至少提供过量5(S)构型。

为了更好地解决上述问题，在一个方面中，本发明提供了式(1a)化合物的合成途径。

此处R基团具有前面指明的含义。如下文所述，合成途径以根据式(7)的新颖的含氮化合物或式(8)的相应内酯为基础。

在另一方面中，本发明提供了新颖的手性醛(10)作为含氮中间产物的前体，并因此成为有利于所涉及的化合物的合成的中间产物。在另一方面中，本发明提出了将所述手性醛立体选择性转化为含氮化合物的方法。

在又一方面中，本发明提供了具有结构(2)的化合物与式(7)和/或(8)的含氮化合物在适当条件下的偶联，得到式(9a)和/或(11a)所示化合物，其中C-5立构中心的构型不限定，任选地随后进行纯化步骤，从而获得C-5立构中心处的期望的构型纯度，或者具有结构(2)的化合物与式(7)和/或(8)的含氮化合物的偶联得到式(9)和/或(11)所示的化合物。

还在另一方面中，本发明提供了式(1)化合物、特别是阿利吉仑和密切相关的化合物的合成途径。

作为根据本发明的合成途径的一个例子，得到化合物(1)的总合成途径可如下所示：

流程图I

该流程图中除化学元素之外的缩写具有以下含义：

-DiBAL-H是二异丁基氢化铝；

-p-TsOH是对-甲苯磺酸；

-HNL是羟腈裂合酶；

-R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如针对根据式(1)的化合物所述；

-Re是选自以下的反应性片段：F；Cl；Br；I；M(X)_n，其中X是F、Cl、Br、I、CN、C_1-12烷基或C_1-6烷氧基并且M是金属，优选地M是Mg、Ce、Li、Ba、Al、B、Cu、Zn、Mn、Ti、Zr、In且n为0、1、2、3或4；MM’(X)_n(Y)_n，其中M和M’是金属，优选地M和M’各自独立地为Mg、Ce、Li、Ba、Al、B、Cu、Zn、Mn、Ti、Zr、In，其中X和Y彼此独立地选自F、Cl、Br、I或CN、C_1-12烷基、C_1-6烷氧基，且n、n’彼此独立地选自如上所述的数值；或Re是OR₉，其中R₉是能够使OR₉成为离去基团的基团，这类基团是本领域技术人员已知的，例如R₉是乙酰基、三氟乙酰基；CF₃SO₂、CH₃SO₂、CH₃C₆H₄SO₂、C(O)OCH₃或C(O)OC₄H₉；

-R₆代表H，或任选取代的C_1-12烷基、任选取代的C_1-12烷基芳基，或任选取代的C_1-12芳基；

-R₇代表H或者是J.F.W.McOmie，″Protective Groups in OrganicChemistry″，Plenum Press，London and New York 1973；或T.W.Greene andP.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Third edition，Wiley，New York 1999中所述的O-保护基团；

-或R₆与R₇形成任选取代的C_1-12(杂)环化合物，从而保护酸和醇两种基团；

-R₈表示H，或在式(8)的化合物中存在Nf基团时表示Nf基团反应后留下的基团，或R₈表示下述基团，其通过额外的反应步骤被独立地添加，使得经由N-原子连接到式(11)所示化合物的C-5构中心的片段对之后的反应步骤而言无活性。

下面将参照总反应流程图I，对多种新颖的中间产物和多种相关的反应步骤进行单独讨论。

含氮化合物

含氮化合物可以是式(7)所示化合物，或式(8)的相应内酯化合物：

在这些式中，R₄具有上文参照式(1)给出的含义。在得到阿利吉仑的特定合成途径中，其代表2-丙基。

R₄、R₆和R₇具有上文给出的含义，并且Nf是包含与氮原子直接键合的碳原子的基团，优选地，Nf是产生式(7a)到(7h)所示化合物和式(8a)到(8h)所示化合物的基团，

其中R₄、R₆和R₇具有上文给出的含义，且

Z为N-保护基团；

R₁₁是O-保护基团，例如乙酰基、三氟乙酰基、三烷基甲硅烷基或苄基，或如T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，Third edition，Wiley，New York 1999中所述基团；

R₁₂和R₁₃是相同或不同的片段，其选自H、任选取代的C_1-12烷基、任选取代的C_1-12烷基芳基或任选取代的C_1-12芳基组成的组，或R₁₂和R₁₃以C_1-20(杂)环结构接合在一起；Ra⁺是反-阳离子；St是能够稳定化亚胺的基团。

描述为Z的N-保护基团优选地是在随后的合成阶段中能够容易地去除的基团，如任选取代的苄基、对-甲氧基苯基、(2-吡啶基)磺酰基或T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Thirdedition，Wiley，New York 1999.中所述任何基团；

Ra⁺是反-阳离子，例如部分还原氰基后保留的反-阳离子，例如Al(iBu)₂⁺，如流程图1中作为例子所示(使用DiBAL-H作为还原剂时)；

St是能够稳定化亚胺的基团，优选地是部分还原氰基后保留的基团，例如B(R₁₀)₃，如果使用LiBH(R₁₀)₃，R₁₀为H或C_1-6烷基基团。

得到式(7e和f)和(8e和f)化合物的式(7a)和(8a)所示化合物中腈基的部分还原可以通过本领域技术人员已知的多种方式进行，如Andreoli et al.J.Org.Chem.1990，55，4199-4200；Masahiko et al.Synlett1991，7，479-480；Zandbergen et al.Tetrahedron 1992，48，3977-3982；Cainelli et al.Tetrahedron 1993，49，3809-3826；Itsuno et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1991，1767-1769；Ramachandran and Biaswas Org.Lett.2007，9，3025-3027中所述。

可以任选地在存在手性催化剂的情况下，通过将式(10)的手性醛与氰化物反应，优选地与HCN、NaCN、KCN，、(R)₃SiCN(R选自C_1-6烷基、C_1-10烷基芳基和C_1-10芳基)反应，来制备式(7a)(Nf＝CN)的羟腈化合物。所述催化剂可以是手性有机化合物、手性金属复合物或酶，如F.X.Chen&X.M.Feng在“Asymmetric synthesis of cyanohydrins”CurrentOrganic Synthesis 2006，3，77-97及其参考文献中；和P.Poechlauer，W.Skranc&M.Wubbolts在“The large-scale biocatalytic synthesis of enantiopurecyanohydrins”，Asymmetric Catalysis on Industrial Scale中；H.U.Blaser&E.Schmidt，Eds.Wiley-VCH，2004，pp 151-164中所述。优选地，在存在合适的手性催化剂时使用HCN或(R)₃SiCN。更优选地使用HCN和酶HNL(羟腈裂合酶)。用于合成式(7a)化合物的合适条件是本领域技术人员已知的，并描述于上述参考文献和其中的参考文献中。

可以通过使用本领域已知的方法，例如通过上述部分还原，将式(7a)和(8a)的含腈化合物转化成根据式(7b-g)和(8b-g)的其它含氮化合物。多种亚胺型化合物和应用条件的例子可在Bloch Chem.Rev.1998，98，1407-1438；Friestad&Mathies Tetrahedron 2007，63，2541-2569和其中的参考文献中找到。任选地，部分还原后可以立即水解形成相应的醛基团，得到式(6a)或(6b)的化合物，

其中R₄、R₆和R₇具有上文给出的含义，

并随后与亚胺、肟或腙化合物反应。根据式(6a)和(6b)的化合物可以被纯化和分离，或者立即转化为式(7)和(8)的相应的含氮化合物。优选地，根据式(6a)和(6b)的化合物不经分离地被转化为式(7)和(8)的相应含氮化合物。

不分离式(6a)化合物的这类优选的顺序的一个例子展示于流程图II中。

流程图II

可以通过对式(10)的手性醛加成硝基甲烷来制备式(7h，Nf＝(H)C(H)NO₂)化合物的硝基类似物，这一所谓的亨利反应优选地在存在手性化合物下进行，所述手性化合物可以是有机化合物、金属复合物或酶。优选地，所述手性化合物以催化量使用，优选地与手性醛的用量相比少于10mol％。所述手性化合物的合适例子例如由Boruwa et al.描述于Tetrahedron Asymmetry 2006，17，3315-3326和其中的参考文献中。

可以通过使用本领域已知的方法，将式(7)的含氮化合物转化成式(8)的相应内酯化合物，所述方法与常规的去保护方法和酯合成类似，例如由对-甲苯磺酸催化。对内酯形成而言，R₆优选地是C_1-6烷基，更优选地是甲基。

可以通过使处于期望构型的式(7a)的羟腈闭环，或者通过使C-2立构中心处具有固定构型的式(7a)羟基的两种非对映异构体均闭环，之后将C-4立构中心差向异构化为热力学优选的非对映异构体(也是期望的非对映异构体)，获得处于非对映异构化学期望构型的式(8a)的内酯腈。可以通过加热内酯腈进行所述差向异构化，所述加热任选地在合适溶剂中和任选地在存在碱或其它合适添加剂的情况下进行。或者，可以利用其不同的物理特性(例如优先的结晶)，或借助于经典色谱或分离移动床(separating moving beds，SMB)色谱使具有期望构型的非对映异构体与另一非对映异构体分离。SMB色谱的合适例子可在Schulte&Strube J.Chromatogr.A2001，906，399-416和其中的参考文献中找到。

优选地，通过使任选地纯净的式(7a)的羟腈闭环，获得处于非对映异构化学期望构型的式(8a)的内酯腈。

应当理解，可将含氮中间产物如总反应流程图中所示地用于式(1)化合物的合成中：在足以形成酰胺键的条件下，使式(9a)或(11a)的化合物或其混合物与适当的胺(即具有通式H₂N-R₅)反应，任选地随后进行纯化，从而获得C-5立构中心的期望构型。酰胺键形成的合适条件是本领域技术人员已知的，并且例如描述于Sandham(Tetrahedron Letters，2000，41，10091-10094)中，参考上文。

更直接地，式(7)或(8)的含氮化合物或其混合物与根据式(2)的化合物反应，

其中R₁、R₂和R₃和Re具有上述含义，

所述反应导致根据式(9a)或(11a)的化合物或其混合物的合成。

此处R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇和R₈具有先前给出的含义。

当将根据式(7a-g)的化合物或根据式(8a-g)的化合物或其混合物与式(2)的化合物反应时，Re基团优选地表示M(X)_n，或MM’(X)_n(Y)_n。任选地，在存在金属复合物、优选地以催化量使用的金属复合物的情况下，和任选地存在添加剂的情况下，将根据式(7a-g)的化合物或根据式(8a-g)的化合物或其混合物与式(2)的化合物反应。所述催化剂可以是任何金属复合物，优选地使用过渡金属复合物，更优选使用衍生自周期表VII族和VIII族的金属复合物，最优选使用锰或铁复合物，如MnCl₂和FeCl₃、Fe(acac)₃、FeCl₂。

合适的添加剂是Lewis酸，如ZnCl₂、CuCl；CuI、InCl₃、TiCl₄、碱金属盐如LiCl；叔胺和叔二胺，如Et₃N、N-甲基吡咯烷、四亚甲基二胺(tetramethylendiamine，TMEDA)；酰胺和尿素，如N-甲基吡咯烷酮(NMP)和1，3-二甲基-2-氧代六氢嘧啶(DMPU)；六甲基膦酸三酰胺(HMPA)；三(二烷基氨基)膦，如三(二甲基氨基)膦(HMPT)。

所述金属复合物或添加剂可以是手性的，从而提高在C-5立构中心处具有期望构型的式(9a)或(11a)化合物或其混合物的量。可以通过将金属复合物与合适手性配体混合，来提前制备或原位制备手性金属复合物。合适的手性配体是本领域技术人员已知的，例如为手性氨基醇，其任选地在胺官能度上被烷基化，如麻黄碱；手性含磷化合物，如(3，5-二氧杂-4-磷杂环庚[2，1-a；3，4-a’]二萘-4-基)二甲胺(MonoPhos)、手性双膦(bisphosphines)如2，2’-双(二-对-甲苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)。

合适的手性添加剂可以是具有立构中心或其它形式手性的上述添加剂。优选的是手性胺和胺衍生物，如N，N-二甲基氨基酸甲基酯、N，N-二甲基甲苄基胺和手性含磷化合物，如(3，5-二氧杂-4-磷杂环庚[2，1-a；3，4-a’]二萘-4-基)二甲胺(MonoPhos)。

在根据式(7h)的化合物或根据式(8g)的化合物或其混合物与式(2)的化合物反应时，Re基团优选地表示Cl、Br、I或OR₉，其中R₉是能够使OR₉成为离去基团的基团，这类基团是本领域技术人员已知的，例如R₉是乙酰基、三氟乙酰基；CF₃SO₂、CH₃SO₂、CH₃C₆H₄SO₂、C(O)OCH₃或C(O)OC₄H₉，并且该反应在存在碱或金属复合物的情况下进行。合适的碱是能够(任选地部分)使与硝基直接结合的碳中心去质子化的任何碱，如本领域技术人员已知的碱，例如氢化钠、甲醇钠、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、叔丁氧化钾(KOtertiar-butyl)、KOAc、KOH、NaOH等等。合适的金属复合物是与用于合成式(7h)或(8h)的化合物或其混合物的相似的复合物，也描述于Boruwa et al.TetrahedronAsymmetry 2006，17，3315-3326和其中的参考文献中。

所述碱或金属复合物可以是手性的，以提高在C-5立构中心处具有期望构型的式(9a)或(11a)的化合物的量。合适的手性碱例如是碱金属酰胺，如与Cailleau et al.Org.Biomol.Chem.2007，5，3922-3931和其中的参考文献中所述相似的手性锂酰胺。

对于生产满足式(1)的化合物，应当明白形成下述式(9a)或(11a)的相应化合物或其混合物，其在C-5立构中心(与HR₈N片段结合的碳中心)处具有不限定的构型。应当明白由于偶联反应期间攻击的优先方向和相邻固定立构中心的存在，式(9a)或(11a)化合物或其混合物的合成中使用的式(7)或(8)的含氮化合物或其混合物能够与式(2)的化合物以非对映异构选择性的方式反应。非对映异构选择性受式(7a-h)、(8a-h)和(2)试剂性质的影响，任选地受添加如上文所述催化剂、碱和/或添加剂的影响。任选地，可以通过利用非对映异构体不同的物理特性(例如优先结晶)，或借助于如上文所述的经典色谱或分离活动床(SMB)色谱，提高非对映异构选择性。任选地，在存在能够使C-5中心外消旋的合适试剂时进行所述额外纯化。外消旋可以在相同的管中进行或通过外部回路进行。

在根据式(7h)的化合物或根据式(8g)的化合物或其混合物的情况下，将获得的式(12)或(13)或其混合物的中间产物化合物与式(2)的化合物反应是尤其适合于优先结晶和外消旋化(在存在合适碱的情况下)。

使用外消旋技术获得期望的对映异构体或非对映异构体的理论100％产率的所述技术和从反应混合物中取出期望的对映异构体或非对映异构体的技术和/或反应，是本领域技术人员公知的。这类技术被称作动态动力学拆分技术，例如由Pelliessier，Tetrahedron 2003，59，8291-8327和其中的参考文献描述。

其中R₁、R₂、R₃如上文所述且Re为Cl的式(2)的化合物可以用已知方式制造。这一方面中的参考文献是Sandham et al.Tetrahedron Lett.2000，41，10091-10094和Sturm et al.Adv.Synth.Catal.2003，345，160-164。

相应格利雅试剂(Re＝MgCl)的制备由Sandham描述。许多其它有机金属化合物的制备可以通过适当金属盐与式(2)的镁或锂有机金属化合物的金属转移反应进行。这些金属转移操作是本领域技术人员已知的。

作为本发明的一部分，根据式(2)的有机金属试剂与式(7a)或式(8a)的含氮化合物或其混合物的偶联可以如流程图III中所示进行

流程图III

或者如流程图IV中所述，例如通过首先将羟腈和内酯腈还原成式(7a)和(8a)的相应亚胺鎓来进行

流程图IV

在流程图III和IV中，R₁、R₂、R₃、Re、R₄、R₆、R₇、R₈和Ra⁺具有先前给出的定义。

所述亚胺鎓化合物保留来自羟腈和内酯腈的立体化学性。

在根据式(2)的化合物与式(7)的任何含氮化合物的有机金属偶联反应事件中，可以使用已知的醇保护基团，以多种方式保护根据式(7)的化合物中的羟基，例如如流程图V中所示：

流程图V

此处缩写TBDMSiCl代表叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物。DMF是二甲基甲酰胺，RT是室温。

或者，含氮化合物是式(7g)或(8h)的硝基化合物或其混合物。流程图VI中展示了式(7g)化合物和式(2)化合物偶联的可能顺序，和生产式(1)化合物的之后步骤。

流程图VI

此处R₁、R₂、R₃、Re、R₄、R₆、R₇和R₈具有先前给出的含义。

作为一种替代方式，使用其自身尚未具有期望的手性的式(2)化合物。这表示式(2a)的化合物，所述化合物具有更有反应性的优点。

可以式(2a)的所述化合物与式(7)和式(8)的任何化合物或其混合物的偶联。然后可以通过C＝C双键的氢化引入式(1)化合物C-5处的所需手性(如流程图VII中针对式(14)的化合物所示)。所述氢化可以用任何还原剂进行，例如NaBH₄、BH₃、LiAlH₄；或氢气，任选地在存在催化剂时进行。所述催化剂可以是公知的非均相催化剂，如碳或任何支持物上的Pd，或者可以是均相催化剂，例如以后过渡金属(如Rh、Ru、Ir或Pd)为基础的催化剂。任选地使用手性氢化试剂或手性催化剂。所述手性催化剂可以是具有手性配体的任何过渡金属，或者具有任何酶来源，或者是所谓的有机催化剂。合适的手性催化剂例如是具有辛可尼丁生物碱(cinchonidine alkoloid)的非均相的碳上Pd，或具有手性配体的均相铑复合物，或例如是称作还原酶的酶。均质催化剂合适的手性配体是本领域已知的，例如手性含磷配体，如BINAP、JosiPhos、ChiraPhos、MonoPhos。

式(1)化合物的一种替代性合成途径可例如满足以下反应流程图VII(此处针对化合物(2a)和(8e)的反应展示)：

流程图VII

此处R₁、R₂、R₃、Re、R₄和R₈具有先前给出的含义。

优选地，式(2a)化合物中的Re是具有上文给出的M、X和n含义的M(X)n，更优选地M为Ba。

式(2a)的化合物与式(7)化合物或式(8)化合物或其混合物的偶联反应，优选地根据上文针对式(2)化合物与式(7)化合物或式(8)化合物或其混合物的偶联所述来进行。

式(7a)的含氮化合物可以通过许多不同的方式获得，并且是本发明的一部分。例如可以使用流程图VIII中所示的以下途径：

流程图VIII

可以通过多种方式，例如根据流程图IX制造手性内酯腈(8a)(也是本发明的一部分)：

流程图IX

在流程图VIII和IX中，R基团具有上文给定的含义。

优选地，通过下图(10)中所示的新颖手性醛化合物(允许HCN或相关试剂的对映异构选择性加成，或允许如上所述的硝基甲烷加成)，来获得式(7)或式(8)的含氮化合物或其混合物。

手性醛

这是指可用作含氮化合物前体的化合物，并且是式(1)化合物制备中代表构思上不同的合成途径的新颖化合物。手性醛满足下式(10)：

其中R₄和R₆如上文所述。更具体地，醛中间产物提供可用于阿利吉仑合成的构件，于是满足式(10a)：

式(10)或式(10a)手性醛的使用代表合成式(1)化合物、尤其是阿利吉仑的新颖途径。所述途径在以下意义上具有优点：其在式(1)化合物的C-2立构中心原子处引入期望的立体化学性，而不使用化学当量(stochiometric)的如Sandham et al.Tetrahedron Lett.2000，41，10091-94中所述的相对昂贵的手性辅助剂。

式(10)的手性醛还表现出下述优点：其通过HCN或相关试剂的催化继承，或立体化学期望的硝基甲烷加成，以立体化学期望的方式直接引入需要的氮，所述两种途径在上文关于式(7)和(8)的含氮化合物或其混合物的合成进行讨论。因此，醛可以被转化成式(8a)的化合物，任选地通过式(7a)的化合物进行。

作为示例，以下流程图(流程图X)举例说明了将HCN经HNL催化加成至手性醛(10)，形成式(7a)的化合物，之后酸催化内酯化为式(8a)的化合物。

流程图X

可以通过例如以下流程图XI(a)到XI(g)中所示多种替代性方式获得手性醛自身；其中，选择的特定化合物是示例性的，并且可以被换成与式(1)化合物各个结构部分一致的相应的其它醛。

流程图XI

其中流程图XI(g)中的R表示H、C_1-6烷基或Cl。流程图XI(g)中所示氧化也可以通过臭氧解进行。或者，可以使用手性池策略由例如缬氨酸或香芹酮的所需对映异构体合成手性醛，对于所述手性池策略而言存在若干可用选项。

多种反应步骤参考本领域普遍已知以及本领域技术人员同样可以理解的命名法和名称来识别。

总体合成

可以在通向式(9)或(11)的化合物或其混合物、最终通向式(1)化合物、优选地通向阿利吉仑的汇聚合成途径中使用上述化合物。

当表示芳香部分的中间产物与含氮中间产物反应时产生汇聚，得到式(9)或(11)的化合物或其混合物。与导致期望的非对映异构体过量的先前途径不同，在本发明的汇聚阶段中，关键性5-氨基氮已存在于分子中。另外，假设在从前述手性醛开始的合成途径中进行优选的选择，则氨基存在于期望的立体构型中。

可以将式(9)的化合物如下转化成期望的终产物，如根据式(1)的化合物：允许其与适当的胺NH₂-R₅反应，任选地之后进行胺保护基团的水解。这类反应描述于例如WO 2007/039183和WO 2006/131304中。本领域技术人员应当明白，在合成阿利吉仑时，所述胺应当满足式(15)，并且可以以已知的方式合成。

因此，得到了直接的汇聚合成而无过度的复杂性。提供、偶联了两种前述构建体，随后经一个或两个步骤得到期望的终产物。

在本发明中提到或使用任选取代的基团的情况下，任选取代的基团表示不会干扰目的反应和/或之后反应的所有可能的基团。

盐

如上文根据阿利吉仑所述，式(1)的化合物包括盐，特别是可药用盐。考虑到游离形式和盐形式(包括可用作中间产物的盐)的化合物和中间产物之间的密切关系，例如在化合物或其盐的纯化或鉴定中，任何提到“化合物”、“前体”和“中间产物”应当理解为还表示相应游离化合物、中间产物或起始材料的一种或多种盐或其混合物，其中为了适当和便利以及未以其它方式明确提到时，其中“一种或多种盐”的每种旨在还包括式(1)化合物的任何溶剂化物、代谢前体如酯或酰胺，或这些化合物的一种或多种盐。可以获得不同的晶体形式，并且随后也包括在内。

盐(包括可药用盐)是已知的并描述于US 5,559,111第11列第50行到第12列第35行中，并通过引用并入本文。

一般工艺条件

根据本领域技术人员对单个反应情况下可能有的限制的认识，以下一般适用于前述说明书中或下文实施例和权利要求中提到的所有工艺，但是优选上文或下文明确提到的反应条件。

所有上述工艺步骤可以在本身已知的反应条件下、优选地在明确提到的条件下进行，不存在或通常存在溶剂或稀释剂、优选对于使用的试剂而言为惰性并溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂如阳离子交换剂，例如H⁺形式)；根据反应和/或反应剂的性质在降低、正常或提高的温度下，例如在从约-100℃到约190℃、优选地从约-80℃到约150℃、例如在从-80到-60℃的温度下，在室温下，在从-20到40℃或回流温度下；在大气压或闭合管中(适当时在压强下)，和/或在惰性气氛中，例如在氩气氛或氮气氛中。

除非工艺的说明书中另有说明，溶剂(可从中选择出适用于任何具体反应的溶剂的那些)包括明确提出的溶剂，或例如水；酯，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂肪族醚，例如二乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳香烃，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈，如乙腈；卤代烃，例如亚甲基氯化物或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、线性或支化烃，如环己烷、庚烷或(异)戊烷；或这些的混合物，例如水性溶液。也可以在例如通过色谱或分级的处理中使用这类溶剂混合物。需要或期望时，可以使用无水溶剂或纯溶剂(absolute solvent)。

需要时，反应混合物的后处理，特别是为了分离期望的化合物或中间产物时，遵循常规操作和步骤，这些常规操作和步骤例如选自包括但不限于萃取、中和、结晶、色谱、蒸发、干燥、过滤、离心等等。本发明还涉及这些工艺形式：其中可在所述工艺的任何阶段作为中间产物获得的化合物被用作起始材料，并且进行剩余的工艺步骤，或者其中在所述反应条件下行程起始材料或以衍生物形式(例如受保护的形式或盐形式)使用，或可通过根据本发明的工艺获得的化合物在所述工艺条件下生产并进一步原位加工。在本发明的工艺中，优选地使用这些起始材料：它们导致被描述为优选的式(1)化合物。对与实施例中所述条件相同或类似的反应条件给予特别的优选。本发明还涉及本文所述新颖的起始化合物和中间产物，特别是得到被描述为本文优选的化合物的起始化合物和中间产物。

应当理解，本发明不限于前文所述实施方案和式。还应当理解在权利要求中，词语“包含”不排除其它元素或步骤。涉及单数名词使用不定冠词或定冠词例如一个(″a″或″an″)、“所述”(″the″)时，除非明确说明，这包括所述名词的复数形式。

本发明将关于以下非限制性实施例进行阐述。

实施例1

制备具有式(2)的格利雅试剂，其中Re＝MgCl

在氮气氛下，向下述烘干的圆底烧瓶中逐滴添加芳香族氯化物(7.87g，25.0mmol)和1，2-二溴乙烷(50μL)在THF(24mL)中的溶液，所述烧瓶中含有镁粉末(670mg，27.5mmol，1.1eq.)和少量I₂晶体在THF(1mL)中的悬浮液。添加和随后2小时期间将温度维持在65-69℃，这段时间后停止搅拌，并允许混合物过夜达到室温。

用饱和NH₄Cl水溶液处理后，通过¹H-NMR分析反应混合物样品，并显示起始材料的完全消耗。使用前在存在1，10-菲咯啉(1，10-phenantroline)的情况下使用仲丁醇(sec-BuOH)进行格利雅试剂的滴定。滴定浓度通常为0.71-0.82M。

实施例2

制备2-(3-甲氧基丙氧基)-4-((R)-2-(碘代甲基)-3-甲基丁基)-1-甲氧基苯

在室温下，将芳香族氯化物(9.5g，30.0mmol)在含NaI(9.0g，60.0mmol，2eq.)的丙酮(30mL)中搅拌5天。通过¹H-NMR分析的样品显示初始材料与产物之间40∶60的比例。然后去除溶剂并添加水。用二乙醚萃取水性层。用盐水洗涤有机层，在Na₂SO₄上干燥，并在减压下去除溶剂。向粗制混合物中添加丙酮(30mL)，之后添加NaI(9.0g，60.0mmol，2eq.)。将反应混合物在56℃下再搅拌5天。达到92∶8的比例时决定终止反应。如先前所述进行后处理。通过硅胶上的快速柱色谱纯化粗制混合物，以80.5％的产率得到呈浅棕色固体的期望化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.76-6.62(m，3H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.51(t，J＝6.1Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.18-2.97(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.34-2.21(m，1H)，2.10-1.98(m，2H)，1.73-1.57(m，1H)，1.15-1.05(m，1H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H).

实施例3

制备具有式(2)的化合物，其中Re＝Li

在保持在氮气氛下的烘干的烧瓶中，将芳香族碘化物(406.3mg，1.0mmol)溶于二乙醚(2.5mL)中，并将溶液冷却至-78℃。然后逐滴添加t-BuLi(1.7M，0.7mL，1.2eq.)的戊烷溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，在这段时间之后使其达到室温，再搅拌1小时。通过添加水性HCl溶液(3M)淬灭样品，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥，去除溶剂并通过¹H-NMR分析残余物，揭示初始材料完全转化，并且存在73.0％与期望产物相关的水解化合物。

实施例4

制备手性醛(10)：(S)-甲基2-(甲酰甲基)-3-甲基丁酸酯

在具有磁力搅拌棒的1升Schott-瓶中，将18g(S，E)-5-氯-2-异丙基戊烯-4-酸甲基酯(0.094mol)与680ml乙腈和88ml水混合，并在25℃下搅拌。向该溶液中一次添加39.6g NaIO₄(0.184mol)和1.08g RuCl₃xH₂O。将温度维持在35℃。通过TLC监测反应进程(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯3/2)。

反应完成时，将混合物冷却至RT，滤去沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。随后将有机液相相继用50ml硫代硫酸钠饱和水溶液洗涤一次，用50ml盐水洗涤一次，用50ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤一次，并用40ml盐水洗涤一次。将有机溶液在Na₂SO₄上干燥。滤去Na₂SO₄后，在减压下去除有机溶剂，得到18.4g粗制醛。

实施例5

合成对映异构体富集的羟基腈：(S)-2-((S)-2-氰基-2-羟乙基)-3-甲基丁酸甲基酯

用345ml甲苯稀释手性醛(10)(0.033mol)，并添加500mL(S)-HNL溶液(pH＝5.6)。在0℃的温度下通过搅拌混合两相，在5分钟内添加20mL纯HCN(0.53mol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。醛转化率＞94％，并且产物的对映异构体过量为94％。

用1L MTBE稀释反应混合物，并用MTBE将水性层萃取若干次。用0.5mL磷酸(浓)稳定合并的有机萃取物(约2.5L)，并在减压下浓缩，得到12.4g作为粗制混合物的标题化合物，其不经进一步纯化地使用。

实施例6

合成内酯腈：(2S，4S)-四氢-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-腈

用120mL甲苯稀释粗制羟腈(12.4g)，并添加25g分子筛向该混合物中添加250mg对甲苯磺酸，同时搅拌，将混合物在70℃下加热1小时。冷却至室温后，滤去分子筛并用甲苯洗涤。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤收集的有机相，并在Na₂SO₄上干燥。滤去Na₂SO₄后，在减压下浓缩有机相，得到10.7g粗制内酯。通过硅胶上的快速柱色谱纯化，得到纯度＞98％的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.11(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，2.84-2.74(m，1H)，2.62-2.41(m，2H)，2.31-2.16(m，1H)，1.10(d，J＝6.9Hz，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)。

实施例7

合成TBS-保护的羟腈：(S)-甲基2-[(S)-2-氰基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧乙基]-3-甲基丁酸酯

在0℃下向DMF(180mL)中的粗制羟基腈(10g)溶液中添加咪唑(7.35g，108mmol)，然后添加TBDMSiCl(9.77g，64.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物倒在冰冷的水性HCl溶液(1M，80mL)上。添加二乙醚(100mL)后，分离有机层，并用二乙醚(2x100mL)进一步萃取水性层。用碳酸氢钠的饱和水溶液和盐水洗涤合并的有机层，在Na₂SO₄上干燥并在减压下去除溶剂。通过硅胶上的快速柱色谱纯化粗制混合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.26(dd，J＝9.2，3.4Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.86-1.68(m，2H)，0.81-0.68(m，15H)，0.00(s，3H)，-0.08(s，3H).

实施例8

合成N-二异丁基铝(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-5-亚氨基-2-异丙基戊酸甲基盐

将戊烷(2mL)中TBS-保护的羟腈(75mg，0.25mmol)溶液冷却至-78℃并在氮气氛下保持。然后逐滴添加DiBAL-H(1M，0.25mL)的戊烷溶液。将反应混合物在-78℃下再搅拌4小时。通过TLC和GC监测起始材料的消耗。将得到的金属-亚胺保持在相同的温度下，并不经进一步纯化地使用。

实施例9

合成三乙基硼复合的亚胺：(2S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-5-亚氨基-2-异丙基戊酸甲基酯三乙基硼复合物

将Et₂O(2mL)中TBS-保护的羟腈(75mg，0.25mmol)溶液冷却至-78℃并在氮气氛下保持。然后逐滴添加LiBEt₃H(1M，0.25mL)的THF溶液。通过TLC和GC监测起始材料的消耗。在相同温度下搅拌2小时后，向反应混合物中添加MeOH(10μL，1eq.)，然后将其在室温下再搅拌30分钟。观察到请问混浊度的产生，可能归因于溶液中MeOLi的存在。分析得到的金属-亚胺，并不经进一步纯化地使用。

金属-亚胺相对峰¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.48(m，1H)，7.54(m，1H)，4.34(m，1H)，3.63(s，3H)，2.19(m，2H)，0.60(t，9H)，0.14(q，6H).

实施例10

合成TBS-保护的α-羟基醛：(S)-2-((S)-2-甲酰-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧乙基)-3-甲基丁酸甲基酯

用水性HCl溶液(1M)处理先前获得的金属化-亚胺的粗制溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥，在减压下去除溶剂。通过硅胶上的快速柱色谱进行纯化，得到标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：9.53(d，J＝1.5Hz，1H)，9.47(d，J＝1.9Hz，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.61(s，3H)，3.60(s，3H)，2.42-2.29(m，1H)，2.07-1.94(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.61-1.50(m，1H)，0.91-0.77(m，15H)，0.03-(-)0.04(m，6H).

实施例11

在氮气氛下，将363mg(1.0mmol，1.03eq)三氟甲磺酸锌、1ml(18.5mmol，19eq)硝基甲烷和174μl(1.0mmol，1.03eq)二异丙基乙基胺置于干燥schlenk管中。将黄色浆体在冰中冷却，并添加153.3mg(0.97mmol)(S)-甲基2-异丙基-4-氧代丁酸酯。将反应混合物搅拌3小时，之后用2mLN氯化铵溶液淬灭。分离后，用4ml二氯甲烷将水相萃取3次，用4ml盐水洗涤合并的有机相并用Na₂SO₄干燥，在薄膜蒸发后得到365mg粗制材料，根据NMR，所述材料仍含有二异丙基乙胺。将所述材料溶于5ml二氯甲烷中，用1ml 1N HCl洗涤3次，用硫酸钠干燥，在去除溶剂后得到161mg。柱分离(30/70v/v乙酸乙酯/庚烷)得到纯目标化合物(3S)-3-异丙基-5-(硝基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮。