2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸衍生物及其盐的生产方法

摘要

本发明提供用于大规模生产由具体化学通式表示的2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸衍生物或其盐，特别是2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸或其盐的有效方法。

说明书

[技术领域]

本发明涉及2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸衍生物及其盐的生产方法。

[背景技术]

已知2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸衍生物，特别是2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸及其盐对于治疗诸如局部缺血、组织缺氧、低血糖、外伤性脑损伤、外伤性脊髓损伤、癫痫、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化症的中枢神经系统(CNS)疾病是非常有效的(第6,964,982号美国专利)。

作为2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸的合成方法，通过在三乙胺和二甲基甲酰胺的混合物中使氨基水杨酸与2-(4-硝基苯基)乙基溴化物或3-(4-硝基苯基)丙基溴化物反应来进行采用取代反应机理的2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸的制备方法(第2003-0058934号韩国专利特许公开)。

然而，如果使用所述方法，由于氨基水杨酸的胺部分充当碱，因此所期望的取代反应不太可能发生，并且起始材料2-(4-硝基苯基)乙基溴化物或3-(4-硝基苯基)丙基溴化物的特定部分可能以溴化氢的形式被除去，其导致形成杂质4-硝基苯乙烯或1-烯丙基-4-硝基苯。此外，这些杂质很难通过通常的重结晶方法除去。

除了上述方法，还公开了其它方法，但是迄今为止所有公开的方法均存在不适于大规模生产的问题。

[公开]

[技术问题]

因此，本发明的目的是提供用于大规模生产2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸衍生物或其盐的方法。

[技术方案]

为了实现这一目的，本发明提供制备由化学通式4表示的2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸衍生物或其盐的方法，其包括通过使由化学通式1表示的苯基烷基甲磺酸酯与由化学通式2表示的5-氨基水杨酸烷基酯反应来制备由化学通式3表示的2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸烷基酯的步骤。

<化学通式1>

<化学通式2>

<化学通式3>

<化学通式4>

在化学通式1至4中，n为1至4的整数；R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、卤素、C_1-4卤代烷基、硝基、羟基、C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷氧基或胺；A为氢或C_1-3烷基；以及B为氢或乙酰基。

优选地，本发明的方法中由化学通式1表示的苯基烷基甲磺酸酯与由化学通式2表示的5-氨基水杨酸烷基酯的反应温度为60～90℃。更优选地，化学通式1化合物与化学通式2化合物的反应温度为70～80℃。

比本发明范围更高的温度不仅使主反应加快，而且更显著地使副反应加快，由此引入更多的杂质并降低收率。比本发明范围更低的温度降低反应速率，这需要太长的生产时间。

优选地，本发明还提供方法，其中该方法包括将由化学通式3表示的2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸烷基酯在含有硫酸水溶液的溶剂中水解以形成2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸硫酸盐。

本发明还提供方法，其中该方法包括将2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸硫酸盐的pH值控制至3～3.5以形成2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸非溶剂化物，特别是2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸非溶剂化物。所获得的2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸硫酸盐特别是2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸硫酸盐既具有氨基又具有羧基，并且它能够在pH值范围外与强酸反应形成铵以及与碱反应形成羧酸盐，这对最终产物的纯度造成不良影响。

能够通过采用2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸作为起始材料并将由化学通式3表示的2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸烷基酯不经进一步反应而纯化来制备由化学通式4表示的2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸衍生物。

由化学通式4表示的2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸衍生物，特别是2-羟基-5-(取代的)苯基烷基氨基苯甲酸(在化学通式4中A和B均为氢)的盐能够通过在诸如低级醇、丙酮和乙腈的有机溶剂中使该化合物与诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等的提供碱金属的无机试剂反应来制备。能够通过将化学通式4化合物溶解在醇溶剂中并向溶液中加入二乙胺、三乙胺等来制备胺盐。然而，用于制备本发明的盐的方法不限于上述那些方法。能够通过直接结晶方法获得金属盐，并且能够使用冷冻干燥方法获得化学通式4化合物的盐。

[实施本发明的方式]

在下文中，十分详细地描述本发明以帮助本领域技术人员理解本发明。然而，下述实施例通过示例的方式提供，并且并不旨在限制本发明的范围。很明显，可以进行各种变化而不背离本发明的精髓和范围或牺牲所有其材料的优势。

<实施例>2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸的制备

根据下述反应方程式1来制备2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸。

<反应方程式1>

步骤I：缩合

在氮气保护下，向50L玻璃反应器中加入7.00kg的5-氨基水杨酸甲酯(41.9mol)、11.23kg的化合物A(2-(4-三氟甲基苯基)乙基甲磺酸酯，41.9mol)、5.11kg的三乙胺(50.6mol)和26L的甲苯。将混合物搅拌并加热至约70～80℃以反应约28-32小时。反应20小时之后，每4小时取样用于HPLC分析。当化合物A不超过0.5％时认为反应结束。然后将反应混合物冷却至45℃，之后转移至20L的旋转蒸发器中并在约0.09MPa的真空下在60-75℃浓缩直至无甲苯被冷凝。获得黑色油状产物(22.31kg)，将其溶解在乙醇中并采用50％硫酸酸化。将混合物冷却至10℃以下以充分沉淀。过滤并用50％乙醇充分洗涤后，获得13.99kg的湿的化合物B(2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸甲酯)的硫酸盐(基于干物质74.8％，90.73％HPLC纯度)。收率为58.4％。

步骤II：水解

在氮气保护下，将步骤I中获得的11.6kg的硫酸盐(基于干物质9.04kg，21.1mol)在13.2kg的98％硫酸(132mol)、36L的纯化水和8.2kg的乙酸(136.7mol)的混合物中在95-100℃下水解约27小时。取样用于HPLC分析。当化合物B的残余物不超过1％时认为反应结束。然后将反应混合物冷却至10～20℃并过滤。将滤饼用6L的纯化水洗涤三次，并且获得10.98kg的湿的化合物C(2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸)的硫酸盐(基于干物质69.4％，97.67％HPLC纯度)。收率为94.2％。

步骤III：纯化

将10.94kg的在步骤II中获得的化合物C的硫酸盐、30L的无水乙醇和7.5L的纯化水的混合物加热至50-65℃并搅拌，然后逐滴加入50％硫酸溶液直至获得澄清的溶液。将溶液过滤并逐渐冷却至10℃以下。过滤后，获得8.77kg的纯化的化合物C的硫酸盐(基于干物质79.0％)。

将以上纯化的硫酸盐与15L的50％乙醇混合并用25％的氨水中和至pH值3.0-3.5。将混合物过滤，并将滤饼用热的纯化水、乙醇和再次的热的纯化水充分洗涤。然后获得9.96kg的纯化的湿产物(基于干物质58.5％)，将其在至少0.085Mpa的真空下在55-65℃干燥约24小时直至干燥损失不超过0.1％。最后获得5.48kg的2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸(99.6％HPLC纯度)，并且收率为84.7％。

最终产物的分析

所获得的2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸的¹H-NMR光谱分析结果和IR吸收光谱分析结果分别示于下表1和2中。

[表1]

  化学位移(ppm)  多重性  质子数目  2.91  t  2  3.23  t  2  6.77  d  2  6.87  d  2  6.96  s  1  7.49  d  2  7.64  d  2

[表2]

  吸收  IR(cm^-1，KBr)：3402(OH)，3070(芳香的C-H)，2964，2916，2856(CH₂)，  2741，2696，2536，2486(CH₂-NH₂⁺)，1622(C＝O)，1508，1460(芳香  的C＝C)，1164，1066(C-O)，1331，1113(C-F)、835，817(芳香环1，4-  二取代的)，690(芳香环1，3，5-三取代的)

[有益效果]

本发明提供了用于大规模生产2-羟基-5-苯基烷基氨基苯甲酸或其盐，特别是2-羟基-5-[2-(4-三氟甲基苯基)乙氨基]苯甲酸或其盐的有用并有效的方法。