二氢埃托啡或其盐的缓释微球及其注射型长效制剂

摘要

本发明涉及一种二氢埃托啡或其盐的缓释微球，按重量百分比包括：0.01％～30％的二氢埃托啡或其盐和70％～99.99％的成型材料。本发明还涉及一种二氢埃托啡或其盐的注射型长效制剂，包括二氢埃托啡或其盐和添加剂。本发明进一步涉及一种二氢埃托啡或其盐的注射型长效制剂的制备方法，为无菌封装法或者冷冻干燥法。本发明以二氢埃托啡或其盐的缓释微球制成的制剂进入体内以后，可以延长药物的作用时间，显著减少用药次数，平稳血药浓度，并提高用药的安全性和便利性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种二氢埃托啡或其盐的缓释微球及其注射型长效制剂。

背景技术

盐酸二氢埃托啡为高效镇痛药，是阿片受体的纯激动剂，与μ、δ、κ受体的亲和力都远远大于吗啡，特别对μ受体的亲和力大于δ和κ上千倍。其1991年由解放军军事医学科学院开发上市，是国家一类新药，也是目前世界上剂量最小的镇痛剂。

盐酸二氢埃托啡的镇痛作用的量效关系与吗啡一样呈直线型，药理活性强度比吗啡强6000～10000多倍，故安全系数即治疗指数比吗啡大，身体依赖性潜力比吗啡明显减轻。慢性给予盐酸二氢埃托啡的猴，不论是突然停药还是皮下注射拮抗剂烯丙吗啡催瘾，产生的戒断症状都较吗啡明显为轻。用大鼠自动注射给药法研究其精神依赖性潜力，结果同样表明比吗啡为轻。Ⅰ期临床试验表明，受试者中没有反映有欣快感，相反当剂量较大时，却有头晕、恶心、呕吐、乏力等不良反应。以往对阿片受体激动剂的传统观念认为，镇痛作用越强，欣快感越明显，成瘾性也越大。而盐酸二氢埃托啡的镇痛剂量最小，止痛作用最强，却无欣快感反应，故其成瘾潜在性小。Ⅱ期临床试验及推广试用的3000多人次结果表明，本品镇痛作用的总有效率高达99.6％。盐酸二氢埃托啡还具有镇静和解痉的中枢作用。对呼吸的抑制作用相对比吗啡轻，在规定的镇痛剂量下很少发生呼吸抑制，只有0.83％的发生概率。当超剂量使用时可明显抑制呼吸。若由静脉给药，剂量大于0.4μg/kg时，抑制呼吸明显，需进行呼吸管理。长期应用同样有耐受性的产生，也有依赖现象。除了用于镇痛之外，盐酸二氢埃托啡也可以用于阿片类药物成瘾的脱毒治疗。盐酸二氢埃托啡作为戒毒药，在系统完成动物实验评价基础上，近年来进行了3000多例的临床试验，结果表明本品对海洛因戒断症状控制彻底、起欢快、不良反应少，在7～10天合理用药下不致于造成对它自身的依赖。

本品的主要不足为镇痛有效时间较短，作为戒毒药物的使用也需要至少7～10天，导致用药次数较多，因此，开发盐酸二氢埃托啡的缓释制剂具有较大的意义。

由于盐酸二氢埃托啡属于麻醉药品，有一定的成瘾性，缓释制剂单剂量的药物含量高，不利于防止麻醉药物的滥用，因此剂型的选择尤为关键。

发明内容

本发明所要解决目前存在的盐酸二氢埃托啡的作用时间较短，导致用药次数较多的技术问题，提供一种二氢埃托啡或其盐的缓释微球及其注射型长效制剂。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种二氢埃托啡或其盐的缓释微球，按重量百分比包括：0.01％～30％的二氢埃托啡或其盐和70％～99.99％的成型材料。

本发明的有益效果是：本发明以二氢埃托啡或其盐的缓释微球制成的制剂进入体内以后，可以延长药物的作用时间，显著减少用药次数，平稳血药浓度，并提高用药的安全性和便利性。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，所述二氢埃托啡或其盐是以二氢埃托啡碱基的形式存在，或者是以二氢埃托啡碱基和酸反应形成的盐的形式存在，所述二氢埃托啡的化学式如下所示：

所述酸由盐酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸中任一种或几种组成。

进一步，所述成型材料由聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋白、甲壳素及其衍生物、海藻酸及其盐、卵磷脂和胆固醇中任一种或几种组成。

进一步，所述二氢埃托啡或其盐的缓释微球的粒径为1微米～500微米。

本发明还提供一种解决上述技术问题的技术方案如下：一种二氢埃托啡或其盐的注射型长效制剂，包括所述二氢埃托啡或其盐的缓释微球和添加剂，其中，所述二氢埃托啡或其盐的缓释微球按重量百分比计占注射型长效制剂重量的10％～80％。

进一步，所述添加剂由助悬剂、渗透压调节剂、支持剂、PH调节剂和润湿剂中任一种或几种组成。

进一步，所述添加剂按重量百分比计包括：50％～90％的助悬剂，1％～30％的渗透压调节剂，1％～30％的支持剂，0.5％～8％的pH调节剂和0.5％～8％的润湿剂。

进一步，所述助悬剂由羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋糖苷中的任一种或几种组成；所述支持剂由甘露醇和乳糖中任一种或几种组成；所述渗透压调节剂为氯化钠或蔗糖；所述pH调节剂由盐酸和乳酸中任一种或几种组成；所述润湿剂由吐温-80或司盘-80中任一种或几种组成。

本发明还提供一种解决上述技术问题的技术方案如下：

一种二氢埃托啡或其盐的注射型长效制剂的制备方法为将所述二氢埃托啡或其盐的缓释微球和其他成分分别制成无菌粉末，在无菌条件下分装制成制剂。

一种二氢埃托啡或其盐的注射型长效制剂的制备方法为将所述二氢埃托啡或其盐的缓释微球和其他成分配制成混悬液后进行冷冻干燥制成制剂。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

生物可降解的微球是近年来发展起来的一种新剂型。微球利用天然或高分子材料的成型材料，将药物溶解或分散在成型材料中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物。采用生物可降解或生物溶蚀性材料制备的微球，可以通过材料的不同类型和比例、以及不同的制备方法，制成降解时间不同的微球制剂，达到10～30天的释药时间。

本发明的二氢埃托啡或其盐的缓释微球，按重量百分比包括：0.01％～30％的二氢埃托啡或其盐和70％～99.99％的成型材料。

所述二氢埃托啡或其盐的缓释微球的粒径为1微米～500微米。

所述二氢埃托啡或其盐是以二氢埃托啡碱基的形式存在，或者是以二氢埃托啡碱基和酸反应形成的盐的形式存在，所述盐酸二氢埃托啡的化学式为所述酸由盐酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸中任一种或几种组成。

所述成型材料由聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋白、甲壳素及其衍生物、海藻酸及其盐、卵磷脂和胆固醇中任一种或几种组成。在本实施例中，优选的成型材料是聚丙交酯-乙交酯，其分子量在5000～10000道尔顿之间。

所述二氢埃托啡或其盐的缓释微球可以采用微球的常规方法制得，如乳化法、溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法或者液中干燥法等。

下面以两个实施例对本发明二氢埃托啡或其盐的缓释微球的制备方法做进行详细的描述。

实施例一：

首先，取100毫克的盐酸二氢埃托啡和100克的聚丙交酯-乙交酯依次溶于650毫升的二氯甲烷中；其次，进行充分的搅拌，使盐酸二氢埃托啡和聚丙交酯-乙交酯充分溶解于二氯甲烷中形成混合液，该混合液的固体的浓度为30％；再次，将该混合液进行离心沉淀去除不溶解的杂质，并制成分散相；接着，配制浓度为1％的聚乙烯醇溶液，并制成连续相；然后，将分散相在搅拌的状态下滴加到连续相中，并调节搅拌速度，控制微球球径为1微米～250微米；最后，待微球完全固化后分离出微球，并采用大量的无菌水充分洗涤微球，去除微球表面的聚乙烯醇和二氯甲烷，即可得到二氢埃托啡或其盐的缓释微球。对该二氢埃托啡或其盐的缓释微球还要进行充分的干燥、检测粒径和灭菌才能使用。

实施例二：

首先，取200毫克的盐酸二氢埃托啡和100克的聚乳酸依次溶于2000毫升的二氯甲烷中；其次，进行充分的搅拌，使盐酸二氢埃托啡和聚乳酸充分溶解于二氯甲烷中形成混合液，该混合液的固体的浓度为15％；再次，将该混合液进行离心沉淀去除不溶解的杂质；接着，采用喷雾干燥法制备，即可得到二氢埃托啡或其盐的缓释微球。对该二氢埃托啡或其盐的缓释微球还要进行充分的干燥、检测粒径和灭菌才能使用。

本发明的二氢埃托啡或其盐的注射型长效制剂，包括所述二氢埃托啡或其盐和添加剂。

所述添加剂由助悬剂、渗透压调节剂、支持剂、PH调节剂和润湿剂中任一种或几种组成。所述助悬剂由羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋糖苷中的任一种或几种组成；所述支持剂由甘露醇和乳糖中任一种或几种组成；所述渗透压调节剂为氯化钠或蔗糖；所述pH调节剂由盐酸和乳酸中任一种或几种组成；所述润湿剂由吐温-80或司盘-80中任一种或几种组成。

本发明的二氢埃托啡或其盐的注射型长效制剂的制备方法为无菌封装法或者冷冻干燥法。

所述无菌封装法为将所述二氢埃托啡或其盐的缓释微球和其他成分分别制成无菌粉末，在无菌条件下分装制成制剂。

所述冷冻干燥法为将所述二氢埃托啡或其盐的缓释微球和其他成分配制成混悬液后进行冷冻干燥制成制剂。

下面以一个实施例对本发明的二氢埃托啡或其盐的注射型长效制剂的制备方法做进一步详细的描述。

首先，将15克的甘露醇、5克的羧甲基纤维素钠以及1克的吐温-80用2000毫升的无菌水溶解；其次，离心或过滤除去不溶物后，使其成为注射剂的混悬基质；再次，将100克的二氢埃托啡或其盐的缓释微球混悬于所述混悬基质中，并搅拌均匀；接着，将上述微球的混悬液在搅拌下灌装入已灭菌后的西林瓶中；最后，将灌装后的混悬液进行冷冻干燥，并检测水分含量是否符合要求，将符合要求的西林瓶盖上胶塞、扎盖和贴标签即可得到二氢埃托啡或其盐的注射型长效制剂。

缓释微球必须制成制剂才能更好地发挥自身的作用，相对于其他类型的长效缓释制剂，本发明的二氢埃托啡或其盐的缓释微球是可降解的微球，所制成的注射型长效制剂在使用时，先用无菌的浓度为0.9％的生理盐水充分混悬，分散均匀后通过肌注给药，注射进入体内以后可以迅速与组织融合，并缓慢降解，不能再取出，从而可以杜绝麻醉品的通过不当的方式传播。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。