硼替佐米在制备治疗POEMS综合症的药物中的应用

摘要

本发明涉及医药技术领域，公开了硼替佐米在制备治疗POEMS综合症的药物中的应用，提供一种治疗POEMS综合症有效治疗药物，从而为治疗POEMS综合症这一临床难题提供一种有效、安全的治疗新途径——蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)靶向治疗途径。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及硼替佐米在制备治疗POEMS综合症的药物中的应用。

背景技术

POEMS综合症又称Crow-Fukase综合症或Takatsuki综合症，是一组以多发性周围神经病和单克隆浆细胞增生为主要表现的多系统疾病，即以多发性周围神经病变(P)、脏器肿大(O)、内分泌病变(E)、单克隆丙种球蛋白病(M)和皮肤损害(S)为主要特征的一组症候群。国内多参考Nakanishi提出的标准：①慢性进行性多发周围神经病：包括周围神经病、视乳头水肿、脑脊液蛋白升高；②肝脾淋巴结肿大；③内分泌改变：包括男性乳腺增生、阳痿，女性闭经，糖耐量异常；④异常M球蛋白血症；⑤皮肤改变：皮肤增厚、色素沉着、多毛；⑥视乳头水肿；⑦副癌综合症、低热、肢体水肿、浆膜腔积液、杵状指，真红和血小板增多症等。凡有该综合征三项临床特征便可诊断，其中多发性神经病变及异常球蛋白血症最为重要。2007年Dispenzieri在美国Blood review杂志上发表了最新POEMS的诊断标准，认为符合多发性神经病变和单克隆性浆细胞增生异常及另外其他1项主要标准及至少1项次要标准，则诊断成立，见表1。

表1 POEMS综合症的诊断标准

由于POEMS综合症患者常会因逐渐进展的神经病变，大量的多浆膜腔积液和血栓性疾病而严重影响生存质量甚至危及生命。如逐渐进展的外周神经病变、心肺功能衰竭、进行性营养不良、感染、毛细血管渗漏综合征、严重的血栓形成事件和肾功能衰竭，因此早期诊断和有效的治疗对于改善POEMS患者的预后和生存质量意义重大。然而由于POEMS综合症的发病机制尚未完全明了，至今尚未有公认的标准治疗方案及有效的药物，也缺乏随机对照研究，大部分的治疗意见推荐源于回顾性研究，如对于单个或局部有多个骨质硬化病变的患者可以实施放疗，有效率可达50％，如果病变累及多系统则推荐全身治疗，包括皮质激素、烷化剂为主的方案，有条件患者可实施高剂量化疗结合自体造血干细胞移植以提高疗效，既往研究还表明对于POEMS的慢性炎性脱髓鞘性的神经病变用血浆置换和静脉丙球治疗无显效。因此，目前对于治疗POEMS综合症，特别是治疗该疾病的有效药物任处于寻找之中。

硼替佐米，化学名称为：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂，目前被美国FDA批准推荐用于多发性骨髓瘤(MM)和套细胞淋巴瘤的治疗。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括MM在内的肿瘤细胞的生长、诱导细胞凋亡和抑制血管新生。近来的体内和体外试验显示硼替佐米可以增加化疗药物的敏感性，并能克服骨髓瘤细胞对地塞米松、阿霉素和马法兰等药物的耐药。但是，硼替佐米在治疗中亦存在毒副作用，包括白细胞减少、血小板减少、腹泻、乏力，其中最常见的不良反应是会导致周围神经病变(PN)，主要是感觉神经，因此，如果患者本身患有严重的外周神经病变，往往是应用硼替佐米的禁忌症。而外周神经病变亦是POEMS中最主要的影响病人生活质量的临床表现之一，且呈现逐步加重的趋势，故一般认为硼替佐米不宜在POEMS综合症中应用。也正因为存在对上述治疗毒副反应的客观情况，国内外并没有硼替佐米治疗POEMS综合症相关的临床治疗报道及实验之佐证。

发明内容

本发明的目的是克服治疗POEMS综合症中的偏见，提供硼替佐米在制备治疗POEMS综合症的药物中的应用，提供一种治疗POEMS综合症有效治疗药物，从而为治疗POEMS综合症这一临床难题提供一种有效、安全的治疗新途径——蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)靶向治疗途径。

结合具体实施例，阐述如下：

病例资料：患者，男，36岁，因“乏力伴下肢水肿半年，四肢麻木3月余”于2008-01-23我院就诊。患者半年前无明显诱因出现乏力，双下肢凹陷性水肿，患者出现行动障碍，不能直立和行走，轮椅出行。同时出现间歇性低热，3月余前开始出现四肢发麻，从双上肢指尖开始，逐渐至手掌，并出现躯干及上肢散在红色小结节，无疼痛、瘙痒，左乳出现无痛性结节，夜间盗汗明显。入院查体：多血质面容，躯干及上肢见散在软疣，左侧乳房中度隆起，质中有触痛和硬结，乳晕色深，双下肺呼吸音低，腹软，脾肋下3cm，双腕及双踝关节以下深浅感觉减退，四肢近端肌力(MRC)IV级，远端III级，双下肢轻度水肿。

辅助检查：血常规正常，生化：ALB 36g/L，GLB 30.7g/L，Cr 45μmol/L，Ca 1.98mmol/L，LDH 103U/L，血β2-微球蛋白：2.77ug/L，尿β2-微球蛋白：0.66ug/L；免疫固定电泳：血清IgA：10.10g/L，血λ-轻链：3.47g/L；体液免疫：IgG：9.14g/L，IgA：14.5g/L ↑，IgM：2.04g/L，λ-轻链：825mg/dL↑，Kappa-轻链877mg/dL；血清VEGF：350.26pg/ml；尿本周氏蛋白阴性；骨穿：浆细胞比例增高，占9％，可见幼浆，双核浆；染色体：正常；影像学检查：胸部B超示：左侧可见前后径20mm无回声区，右侧16，双侧胸腔积液。腹部B超：脾脏肿大，双肾未见异常。心超：少量心包积液；X线：左侧少量胸腔积液；胸部CT：两侧胸腔积液，伴两下肺部分膨胀不全，两腋下淋巴结肿大；ECT示鼻骨代谢活跃。

治疗：结合病史和辅助检查，该患者诊断为：POEMS综合症；本病治疗曾先后应用VAD(长春新碱+阿霉素+地塞米松)、CMP(环磷酰胺+马法兰+强的松)、AD(阿霉素+地塞米松)方案化疗均未达缓解，患者四肢末梢皮肤麻木较前稍有好转，但仍不能独立行走，指间关节屈曲时轻度障碍，偶尔出现足背轻度水肿，伴有双乳头肿胀不适，复查体液免疫发现IgA水平10.4g/L g/L，λ轻链768mg/dL；血清游离轻链：λ轻链64.2mg/L ↑，k轻链7.26mg/L，k/λ：0.11↓(0.26-1.65)；血清VEGF：317.48pg/ml；骨髓检查提示浆系7％，幼浆3.5％。遂更改方案，应用硼替佐米，并保留原治疗方案中的地塞米松以及采用与阿霉素药理效果一致的楷莱进行治疗，患者在五个月内接受该方案治疗4个疗程，具体为：硼替佐米：1.3-1.6mg/m2 iv qw×4次，楷莱40mg ivgtt qd d3，地塞米松：10mg ivgtt qd d1-4，(以下简称：VDD)。

疗效：VDD治疗2个疗程后该患者临床表现及实验室检查较治疗前逐渐好转，4个疗程后临床症状明显改善，具体为：双手双足远端麻木感消失，四肢远端肌力恢复正常，患者由坐轮椅改善为能独自直立行走，下蹲，上楼，做家务；双乳胀痛消失，左乳硬结消失；多浆膜腔积液消失，脾脏大小恢复正常水平。辅助检查：体液免疫：IgA：由10.4g/L降至4.28g/L，轻链768mg/dL降至402mg/dL；骨髓中的浆细胞比例由7％降至0％，幼浆细胞由3.5％降至0％，骨髓达完全缓解。免疫固定电泳：血IgA 10.10g/L降至3.23g/L，λ-轻链3.47g/L降至2.06g/L，而且异常浓集区带消失；血清游离轻链水平：λ-轻链由64.2mg/L降至正常水平18.2mg/L，k/λ比值0.29(正常范围0.26～1.65)，见表2。

本发明通过临床治疗实践，发现硼替佐米降低了患者血清中的VEGF水平，并使其明显下降至正常水平。硼替佐米通过抑制克隆性浆细胞的增殖，或者通过促进克隆性浆细胞的凋亡，抑制其分泌和旁分泌VEGF及各种炎性细胞因子，从而改善血管生成和异常活化的炎症状态，显然，蛋白酶体抑制剂在治疗POEMS综合症的治疗中具有显著疗效及有益效果。其次，本发明克服了硼替佐米因其存在外周神经病变(PN)不良反应导致不能应用于治疗以逐步加重的外周神经病变为主要特征的POEMS综合症的偏见，并取得了出人意料的应用治疗效果。由于外周神经病变(PN)不仅是POEMS中最主要的影响病人生活质量的临床表现，而且也是硼替佐米治疗中比较常见并颇具挑战的不良事件，因此，方案的设计将硼替佐米改为每周应用，并从小剂量开始(1.3mg/m2)，在病人1.3mg/m2良好耐受的基础上，在第二个到第四个疗程疗程中将硼替佐米加量至1.6mg/m2每周一次，每疗程共四次。该患者经过四个疗程的治疗后外周神经病变不但没有加重，相反取得了临床症状和实验室检查显著改善的疗效，证明了在POEMS的治疗过程中硼替佐米的疗效超越了其潜在的外周神经病变的毒性风险和副作用，取得了完全缓解的出色疗效。因此，硼替佐米可有效地应用于治疗POEMS综合症，即POEMS综合症是硼替佐米治疗适应症之一。

以硼替佐米治疗POEMS综合症这一结果，提供了POEMS综合症的又一治疗的新途径——蛋白酶体抑制剂靶向治疗途径，并克服了POEMS综合症的治疗偏见，为探索POEMS的发病机制和治疗手段提供了宝贵的临床经验和实验结果，同时也为治疗POEMS综合症这一临床难题提供一种有效、安全的治疗方案。

表2 POEMS患者治疗前后各项指标的比较

*，脾肿大，有胸腔积液和心包积液。