一种咯菌腈中间体4-醛基-2,2-二氟苯并二恶茂的合成方法

摘要

本发明公开了一种咯菌腈中间体4-醛基-2，2-二氟苯并二恶茂的合成方法。它以邻甲酚为起始原料，经邻位定向甲酰化得到3-甲基水杨醛，3-甲基水杨醛经达金反应转化为3-甲基邻苯二酚，然后不经分离提纯直接与二氯甲烷或二溴甲烷反应生成4-甲基苯并二恶茂，再经氯化、氟代、氧化三步反应生成产物。本发明选用廉价的邻甲酚为起始原料，得到3-甲基邻苯二酚之后无需分离直接进行下一步反应，极大压缩了生产成本；氯化环节使用五氯化磷做为氯化试剂，避免了氯气的使用，降低了造成环境污染的风险；甲基通过氧化反应转化为醛基，避开了氯化水解的路线，简化了操作，降低了环保压力，具有较高的经济价值和社会意义。

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的合成方法，具体是涉及咯菌腈的中间体4-醛基2，2-二氟苯并二恶茂的合成方法。

背景技术

咯菌腈是一种具有划时代意义的新型非内吸性杀菌剂，商品名为适乐时，是一种高效、安全、新型农用杀菌剂，它是目前全球销量最大的种子处理剂之一。由于其用量少、毒性极微、且持效期长，被美国环保局评为零风险产品，市场前景极其广阔。

4-醛基-2，2-二氟苯并二恶茂是合成咯菌腈的关键中间体，英文名称为2，2-Difluorobenzodioxole-4-carboxaldehyde；分子式为C₈H₄F₂O₃；分子量为186.11；结构式为：

CAS#：119895-68-0；

4-醛基-2，2-二氟苯并二恶茂已报道过的合成方法有以下几种：

(1)、以邻苯二酚为原料，经醚化、氯化、氟代、酰化四步反应制得(EP333658A)。

该方法第四步要用到正丁基锂，价格昂贵，反应条件苛刻，不适合工业生产。

(2)、以邻香兰素为原料，经脱甲基、醚化、氯化、氟代、水解五步反应制得(US5420308、JP5194478A、现代农药，8(3)，19，2009)。

该方法所用原料邻香兰素为合成香兰素的副产品，价格昂贵，且市场供应量有限，无法保证大规模工业生产。

(3)、以3-甲基邻苯二酚为原料经醚化、氯化、氟代、溴化、水解六步反应制得(US5344944)。

该方法所选原料同样存在价格昂贵，市场供应不足的问题，不适合大规模工业生产。

(4)、以3-甲基邻苯二酚为原料，经醚化、氯化、氟代、水解四步反应制得(US5637737A)。

该方法所用原料和上一个方法是一样的，只不过减少了反应步骤，没有从根本上解决原料难得的问题。

因此，要想实现咯菌腈这一产品的大规模工业生产，必须寻找新的合成方法。

发明内容

本发明以降低成本、降低造成环境污染和发生安全事故的风险为目的，从工艺的先进性、适用性、安全性及社会效益和经济效益等方面出发，配以全新的思路，提供了一种“4-醛基-2，2-二氟苯并二恶茂”新的合成路线。

本发明的技术方案是：以廉价易得的邻甲酚为起始原料，经邻位定向甲酰化得到3-甲基水杨醛，3-甲基水杨醛经达金反应转化为3-甲基邻苯二酚，然后不经分离提纯直接与二氯甲烷或二溴甲烷反应生成4-甲基苯并二恶茂，再经氯化、氟代、氧化三步反应生成4-醛基-2，2-二氟苯并二恶茂，大大降低了生产成本，避免了氯气的使用，降低了造成环境污染的风险。

具体包括以下内容：

(1)以邻甲酚为原料，使用文献J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.1，1994，1823所描述的方法，合成3-甲基水杨醛。方法：将镁屑与无水甲醇反应生成甲醇镁，投入甲苯，滴加邻甲酚，蒸出甲醇，升温至93-97℃，分批投入聚甲醛，同时蒸出生成的甲醇，继续保温反应1小时，加盐酸酸化，搅拌分层，甲苯层用水洗两次，减压脱溶，得红色油状物3-甲基水杨醛。

(2)将步骤(1)所得的3-甲基水杨醛与极性溶剂混合，加入碱，20～50℃温度下滴加质量百分浓度为1～10％的过氧化氢水溶液，所述3-甲基水杨醛、碱、过氧化氢水溶液中的过氧化氢之间的摩尔比为3-甲基水杨醛∶碱∶过氧化氢＝1∶0.5～2.0∶1.0～2.0，滴加完毕保温反应2-5h；所述极性溶剂可选水、甲醇、乙醇、其他低级脂肪醇、DMF、DMSO、四氢呋喃或其他可与水互溶的极性溶剂；所述碱可选包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其他碱性物质。

上述产物不经分离直接投入高压釜，加入二氯甲烷或二溴甲烷、DMF或DMSO、碱和相转移催化剂，将高压釜密封好，升温至70-140℃，压力0.1～0.5Mpa，反应0.5～5个小时，降至室温，打开高压釜，将反应物转移至常压反应容器，先蒸出低沸点的溶剂如二氯甲烷等，然后加水进行共沸蒸馏，得到的馏分静置分层得到4-甲基苯并二恶茂；摩尔投料比以3-甲基水杨醛计为3-甲基水杨醛∶二氯甲烷或二溴甲烷∶DMF或DMSO∶碱∶相转移催化剂＝1∶2～20∶2～20∶0.4～2.2∶0.01～0.1；所述碱可选包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其他碱性物质；可选相转移催化剂包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等季铵盐和18冠6、15冠5、环糊精等冠状醚类化合物。

(3)将4-甲基苯并二恶茂溶于溶剂中，加入五氯化磷升温至50～100℃反应2～5小时，蒸出溶剂和生成的三氯化磷，减压蒸馏可得到4-甲基-2，2-二氯苯并二恶茂，所述4-甲基苯并二恶茂与五氯化磷的摩尔比为1∶1～1.5；所述溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、二硫化碳等溶剂中的一种。

(4)0℃下将步骤(3)所得4-甲基-2，2-二氯苯并二恶茂滴加至三氟化氢三乙胺中，滴完室温搅拌反应2～8个小时，缓缓向反应体系中倒入冰水，再搅拌半个小时后用二氯甲烷萃取，加干燥剂干燥后蒸出二氯甲烷，然后减压蒸馏得到产物4-甲基-2，2-二氟苯并二恶茂；所述4-甲基-2，2-二氯苯并二恶茂与三氟化氢三乙胺的摩尔比为1∶1～4。

(5)在水和甲醇或乙醇或其他低级脂肪醇混合溶液中投入4-甲基-2，2-二氟苯并二恶茂，七水硫酸亚铁和乙酸铜，或其他水溶性二价铁盐和铜盐，或某种水溶性银盐和铜盐，滴加过硫酸钠水溶液或过硫酸钠的水和某种低级脂肪醇的混合溶液，滴加完毕50～100℃保温1～5个小时，用甲苯或二氯甲烷或其他不会与水混溶的有机溶剂萃取，干燥之后蒸干溶剂，得4-醛基-2，2-二氟苯并二恶茂；所述4-甲基-2，2-二氟苯并二恶茂、水溶性二价铁盐、铜盐、过硫酸钠水溶液或过硫酸钠的水和某种低级脂肪醇的混合溶液中过硫酸钠的摩尔比为1∶0.005～0.1∶0.005～0.1∶2～4。

本发明的有益效果是：本发明选用廉价的邻甲酚为起始原料，得到3-甲基邻苯二酚之后无需分离直接进行下一步反应，极大压缩了生产成本；氯化环节使用五氯化磷做为氯化试剂，避免了氯气的使用，降低了造成环境污染的风险；甲基通过氧化反应转化为醛基，避开了氯化水解的路线，简化了操作，降低了环保压力，具有较高的经济价值和社会意义。

具体实施方式

实施例1：

(1)3-甲基水杨醛的制备

向500ml四口烧瓶内投入镁屑5.76g，无水甲醇57.6g，加热回流，有大量气泡生成，当溶液变得浑浊时，投入甲苯50ml，继续回流，当镁屑基本消失时，再投入甲苯50ml，继续回流半小时，投入甲苯200ml，滴加邻甲酚21.6g，升温蒸出甲醇直至反应物温度达到95℃。保持95℃，分批投入聚甲醛24g，1小时加完，投料的同时蒸出生成的甲醇，加完后继续保温反应1小时，点板跟踪，反应完全后降温，加10％盐酸175±10克，搅拌，分层，甲苯层用水洗两次，减压脱溶，得红色油状物质24g，质量百分含量91％，收率80％。

(2)4-甲基苯并二恶茂的制备

上步产物24g，加甲醇200ml溶解，加氢氧化钠8g，缓慢滴加质量百分含量为5％的过氧化氢136g，40℃保温4小时，产物不经分离直接转入1L高压釜，加二氯甲烷100ml，DMF100ml，NaOH 6.4g，苄基三乙基氯化铵2g，将高压釜密封好，加热至90℃反应3小时，冷却至室温，打开泄压阀门泄压。然后打开高压釜，反应物蒸馏出去低沸点溶剂，加水进行共沸蒸馏得无色油状液体14g，气谱归一纯度98％，收率64％。

(3)4-甲基-2，2-二氯苯并二恶茂的制备

将上步产物14g溶于50ml甲苯，加五氯化磷25g，加热回流2小时，蒸出甲苯和生成的三氯化磷，减压蒸馏得到4-甲基-2，2-二氯苯并二恶茂18g，含量99％，收率87％。

(4)4-甲基-2，2-二氟苯并二恶茂的制备

将含有HF12g的三氟化氢三乙胺溶液32g投入反应器，冰盐浴降温至零度，缓慢滴加上步产物18g，滴加完毕室温反应5小时，然后向反应器内加入冰水50ml，搅拌半小时后用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，蒸馏脱除二氯甲烷，减压蒸馏得4-甲基-2，2-二氟苯并二恶茂13g，含量97％，收率82％。

(5)4-醛基-2，2-二氟苯并二恶茂的制备

上步产物13g，加水32g，甲醇7.5ml，七水合硫酸亚铁0.8g，醋酸铜0.16g，滴加含过硫酸钠24％，水52％，甲醇24％的混合溶液148g，升温至70℃反应2个小时，降温，二氯甲烷萃取，蒸馏脱去二氯甲烷，减压蒸馏得4-醛基-2，2-二氟苯并二恶茂13.5g，含量98％，产率82％。

实施例2

(1)3-甲基水杨醛的制备同实施例1。

(2)上步产物24g，加乙醇200ml溶解，加碳酸钠10g，缓慢滴加质量百分含量为5％的过氧化氢122g，30℃保温5小时，产物不经分离直接转入1L高压釜，加二氯甲烷100ml，DMF100ml，碳酸钠8g，四丁基溴化铵2g，将高压釜密封好，加热至110℃反应2小时，冷却至室温，打开泄压阀门泄压。然后打开高压釜，反应物蒸馏出去低沸点溶剂，加水进行共沸蒸馏得无色油状液体12g，气谱归一纯度97.5％，收率54％。

(3)将上步产物12g溶于50ml甲苯，加五氯化磷21g，加热回流2.5小时，蒸出甲苯和生成的三氯化磷，减压蒸馏得到4-甲基-2，2-二氯苯并二恶茂15.5g，含量98.8％，收率87.2％。

(4)将含有HF10.5g的三氟化氢三乙胺溶液28g投入反应器，冰盐浴降温至零度，缓慢滴加上步产物15.5g，滴加完毕室温反应5小时，然后向反应器内加入冰水50ml，搅拌半小时后用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，蒸馏脱除二氯甲烷，减压蒸馏得4-甲基-2，2-二氟苯并二恶茂11g，含量97％，收率80.8％。

(5)上步产物11g，加水30g，乙醇7ml，四水合氯化亚铁0.55g，二水合氯化铜0.11g，滴加含过硫酸钠28％，水48％，乙醇24％的混合溶液140g，升温至90℃反应1个小时，降温，二氯甲烷萃取，蒸馏脱去二氯甲烷，减压蒸馏得4-醛基-2，2-二氟苯并二恶茂11g，含量98％，产率79％。

实施例3

(1)3-甲基水杨醛的制备同实施例1。

(2)4-甲基苯并二恶茂的制备

上步产物24g，加甲醇200ml溶解，加碳酸氢钠16.8g，缓慢滴加质量百分含量为5％的过氧化氢136g，40℃保温4小时，产物不经分离直接转入1L高压釜，加二氯甲烷100ml，DMF100ml，NaOH 6.4g，四丁基溴化铵2g，将高压釜密封好，加热至90℃反应3小时，冷却至室温，打开泄压阀门泄压。然后打开高压釜，反应物蒸馏出去低沸点溶剂，加水进行共沸蒸馏得无色油状液体13.6g，气谱归一纯度98.5％，收率62.5％。

(3)4-甲基-2，2-二氯苯并二恶茂的制备

将上步产物13.6g溶于50ml甲苯，加五氯化磷25g，加热回流2小时，蒸出甲苯和生成的三氯化磷，减压蒸馏得到4-甲基-2，2-二氯苯并二恶茂16g，含量99％，收率80％。

(4)4-甲基-2，2-二氟苯并二恶茂的制备

将含有HF12g的三氟化氢三乙胺溶液32g投入反应器，冰盐浴降温至零度，缓慢滴加上步产物16g，滴加完毕室温反应5小时，然后向反应器内加入冰水50ml，搅拌半小时后用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，蒸馏脱除二氯甲烷，减压蒸馏得4-甲基-2，2-二氟苯并二恶茂12g，含量98％，收率85％。

(5)4-醛基-2，2-二氟苯并二恶茂的制备

上步产物12g，加水32g，甲醇7.5ml，七水合硫酸亚铁0.8g，醋酸铜0.16g，滴加含过硫酸钠24％，水52％，甲醇24％的混合溶液148g，升温至70℃反应2个小时，降温，二氯甲烷萃取，蒸馏脱去二氯甲烷，减压蒸馏得4-醛基-2，2-二氟苯并二恶茂13g，含量98％，产率86％。