厄罗替尼盐酸盐的多晶型L、其制备方法及其应用

摘要

本发明公开一种新颖的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(厄罗替尼盐酸盐)的多晶型L，其特征在于，所述多晶型L显示出具有2θ°为5.6±0.2、10.8±0.2、12.2±0.2、12.9±0.2、16.1±0.2、16.7±0.2、18.3±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.3±0.2、23.2±0.2和24.8±0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱。本发明还公开了该多晶型L的制备方法及其在制备治疗哺乳动物中的过度增值性疾病的药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(厄罗替尼盐酸盐)的多晶型L、其制备方法以及其在制备治疗哺乳动物中的过度增值性疾病的药物中的应用。

背景技术

式(1)的化合物N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐(通用名为厄罗替尼盐酸盐)适用于治疗哺乳动物中的过度增值性疾病，例如癌症。

在WO96/30347的实施例20中业已公开N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的制备以及该化合物的应用，并具体公开该盐酸盐的熔点为228-230℃，但该专利并未提到该化合物的晶型。该化合物是酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体的抑制剂并可用来治疗或预防与酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体有关的疾病，如癌症，特别是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、顽固性非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、神经胶质瘤、脑瘤或颈部癌症。

在WO01/34574中公开了N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的两种不同多晶型，称作多晶型A和多晶型B，该文献在此引入作为参考。其中具体公开多晶型A显示出具有2θ°为5.58、9.84、11.25、18.86、22.70、23.50、24.18、24.59、25.40和29.24表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱，如图3所示；多晶型B显示出具有2θ°为6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14和26.91表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱，如图4所示。

在WO01/34574所述的两种多晶型种，多晶型B在热力学上比多晶型A更稳定，而多晶型A具有比多晶型B更良好的溶解度和溶解速率。

在WO2004/072049中公开了N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的第三种多晶型，称作多晶型E，该文献在此引入作为参考。其中具体公开多晶型E显示出具有2θ°为5.7、9.7、10.1、11.3、17.0、17.4、18.9、19.6、21.3、22.8、23.6、24.2、24.7、25.4、26.2、26.7和29.3表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱，如图5所示。并公开多晶型E的熔点为211-214℃。多晶型E在热力学上比多晶型A更加稳定而且具有比多晶型B更好的溶解度和溶解速率。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种新颖的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的多晶型L，其特征在于，所述多晶型L显示出具有2θ°为5.6±0.2、10.8±0.2、12.2±0.2、12.9±0.2、16.1±0.2、16.7±0.2、18.3±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.3±0.2、23.2±0.2和24.8±0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱。

其中“±0.2”为允许的测量误差范围。

本发明N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的多晶型L的特征在于其X射线粉末衍射图谱具有上述2θ°表示的特征峰，其相对强度接近下列数值：

  2θ°  相对强度  5.6  100  10.8  24.8  12.2  5.3  12.9  3.6  16.1  7.4  16.7  5.6  18.3  22.4  20.8  10.5  21.2  7.1  21.7  11.0  22.3  6.7  23.2  8.3  24.8  14.1

此处的术语“接近”是指相对强度测量值的不确定性。本领域技术人员懂得相对强度的不确定性非常依赖于测量条件。相对强度值可以例如在±30％范围内改变或优选在±10％范围内改变。

上述晶体多晶型L具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。

上述晶体多晶型L可以用其熔点描述特征。所以，本发明的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的多晶型L，其特征在于熔点为250℃-253℃。

本发明的第二个目的是提供一种制备上述晶体多晶型L的方法，所述方法包括在盐酸水溶液中使N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐重结晶的步骤。

所述盐酸水溶液的pH优选在1-5之间。

该方法可以包括以下步骤：

a)加热回流HCl水溶液和N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐，以形成溶液；

b)将该溶液冷却至80℃-0℃；

c)过滤。

当通过上述方法制备时，将得到上述晶体多晶型L。

本发明的第三个目的是提供所述N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的多晶型L在制备治疗哺乳动物中的过度增值性疾病的药物中的应用。

优选所述的过度增值性疾病为癌症。

优选所述癌症为非小细胞肺癌、结肠直肠癌、顽固性非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、神经胶质瘤、脑瘤或颈部癌症。

本发明所述N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的多晶型L由于其熔点较高，因此在热力学上比已知的多晶型A、B和E更加稳定。

附图说明

图1是本发明实施例1所得多晶型L的X射线衍射图谱；

图2是本发明实施例1所得多晶型L的DSC图谱；

图3是WO01/34574中公开的多晶型A的X射线衍射图谱；

图4是WO01/34574中公开的多晶型B的X射线衍射图谱；

图5是WO2004/072049中公开的多晶型E的X射线衍射图谱。

具体实施方式

以下实施例中X射线粉末衍射的具体测定条件为：采用Bruker D8ADVANCE仪测定。测定条件如下：CuKa 40Kv 40mA为光源，步长0.02°，扫描速度：8°/min，扫描范围：3°～80°，室温。

实施例1

将30ml左右的pH为3的HCl水溶液和0.5g的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐加入到反应釜中，在搅拌下加热回流。冷却至60℃，在该温度下，搅拌1h，过滤，得到干燥滤饼0.41g。干燥产物用X射线粉末衍射和DSC图谱确定为多晶型L。该多晶型L显示出具有2θ°为约5.6、10.8、12.2、12.9、16.1、16.7、18.3、20.8、21.2、21.4、22.3、23.2和24.8表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱，如图1所示。测得该多晶型L的熔点为250℃-253℃。

实施例2

将20ml左右的pH为1的HCl水溶液和0.5g的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐加入到反应釜中，在搅拌下加热回流。冷却至5℃，在该温度下，搅拌1h，过滤，得到干燥滤饼0.38g。干燥产物用X射线粉末衍射和DSC图谱确定为多晶型L。测得该多晶型L的熔点为250℃-253℃。

实施例3

将50ml左右的pH为5的HCl水溶液和0.5g的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐加入到反应釜中，在搅拌下加热回流。冷却至30℃，在该温度下，搅拌1h，过滤，得到干燥滤饼0.35g。干燥产物用X射线粉末衍射和DSC图谱确定为多晶型L。测得该多晶型L的熔点为250℃-253℃。

实施例4

将40ml左右的pH为2的HCl水溶液和0.5g的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐加入到反应釜中，在搅拌下加热回流。冷却至0℃，在该温度下，搅拌1h，过滤，得到干燥滤饼0.35g。干燥产物用X射线粉末衍射和DSC图谱确定为多晶型L。测得该多晶型L的熔点为250℃-253℃。

实施例5

将30ml左右的pH为4的HCl水溶液和0.5g的N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐加入到反应釜中，在搅拌下加热回流。冷却至80℃，在该温度下，搅拌1h，过滤，得到干燥滤饼0.36g。干燥产物用X射线粉末衍射和DSC图谱确定为多晶型L。测得该多晶型L的熔点为250℃-253℃。

实验例1：测定多晶型L、E、A和B的熔点

N-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐的各个晶体多晶型L、E、A和B的熔点通过例如P.J.Haines，编，”Principlesof Thermal Analysis and Calorimetry”，Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK，2002)所述的表示扫描量热法测定，具体如下：采用NETZSCH TG209F1测定，测定条件如下：使用氧化铝坩埚，在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率，从20℃扫描到280℃。

其中本发明多晶型L的DSC图谱如图2所示。

  熔点(T起始)/[℃]  多晶型L  250-253  多晶型E  211-214  多晶型A  205-208  多晶型B  227-231

实验例2：研究多晶型L、E、A和B的稳定性

分别将多晶型A、多晶型B、多晶型E和多晶型L放入60℃的恒温箱中，放置10天，通过高效液相色谱法对这些晶型的稳定性进行研究。

1、样品纯度测定

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以50mM/L磷酸缓冲盐(用氢氧化钠调节pH至7.5)和甲醇体积比为3∶7的混合溶液作为流动相；柱温为40℃；检测波长为254nm。通过内标法测定纯度。

用流动相分别将多晶型A、多晶型B、多晶型E和多晶型L配置成2mg/mL的溶液，各取8μL注入液相色谱仪，记录色谱图。

2、样品含量测定

测定方法参考样品纯度测定的方法，用外标法进行测定。

上述实验证明，多晶型L的稳定性优于多晶型A、多晶型B、多晶型E。