一种马来酸依那普利片及其制备方法

摘要

本发明属于化学制药技术领域，公开了一种马来酸依那普利片及其制备方法。本发明公开的马来酸依那普利片主要含马来酸依那普利3～9份，填充剂40～60份、崩解剂0～35份、粘合剂0～2份、润滑剂0.1～4份和助流剂0.1～3份。与现有的市售马来酸依那普利片相比，本发明提供的马来酸依那普利片采用了传统概念上与马来酸依那普利原药相容性较差的辅料，通过原辅料之间的特定配比以及特殊的制备工艺，使得使用普通辅料所生产的马来酸依那普利片具有优良的稳定性，经检测，本品多批的有关物质量均不超过3.0％，质量稳定性优于其他企业同一产品，提高稳定性的同时最大限度的节约了成本。

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种马来酸依那普利片及其制备方法。

背景技术

马来酸依那普利(Enalapril maleate)，化学名称为N-[(S)-1-(乙养羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐，分子式为C₂₀H₂₈N₂O₅·C₄H₄O₄，分子量492.52，CAS登录号为76095-16-4。1985年FDA批准马来酸依那普利单方片剂上市。

依那普利是第二代血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，与第一代ACEI中的卡托普利不同的是，依那普利不含巯基(-SH)，降低了第一代卡托普利的副作用，如异常咳嗽、皮疹、蛋白尿和嗜中性白细胞减少等。同时，依那普利是前提药物，在体内被肝脏酶水解为依那普利拉(Enalaprilate)而发挥作用，能与转化酶持久结合而发挥作用，能与转化酶持久结合而发挥抑制转化酶的作用。其作用较卡托普利强10倍，能降低总外周血压阻力，增加渗血流量，降压作用强且持久。口服依那普利拉的生物利用度很低，临床使用制剂以口服马来酸依那普利片剂为主。

所有的ACEI类药物均可能发生水解和脱水降解反应，说明存在稳定性不好的问题。固态下，依那普利很稳定。但在溶液中随pH的递增降解产物分别为依那普利双酮(pH＜5)和依那普利拉(pH≥5)。同时，依那普利还具有一定的光降解性，当暴露于日光下15天时，马来酸依那普利干燥粉末的光降解性明显，3.3％的依那普利发生了分解。

马来酸依那普利纯品无论是在干燥的还是不同湿度条件下均对温度稳定，但与辅料混合后就变得不稳定了，表现为含有依那普利的药品在贮存过程中会有明显的气体产生或者释放出某种挥发性的物质，这种情况在普通贮存条件下会出现，并且在加速试验条件下会更明显。由于气体的释放，可能使得包装材料膨胀起来。与依那普利不相容的辅料包括硬脂酸镁、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和许多常用的崩解剂(淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠)，当制剂中含有这些辅料时均可加速依那普利的降解。

现阶段，各个厂家通常采用如下五种方法增加马来酸依那普利的稳定性：①采用化学反应增加稳定性。加入碱性物质，可以将马来酸依那普利的羧基转化成羧酸盐阴离子，能够将环化反应降到最小，从而抑制依那普利双酮的生成。②将依那普利与环糊精包合，然后做成制剂。被环糊精包合的依那普利由于空间限制和分子间相互反应降低了其药物分子的活动性，从而限制了固态下或者溶液中分子内亲核反应的可能性。③选择合适的晶型。马来酸依那普利存在多晶型现象，有I型和II型之分，但是在片子中II型更不稳定。④使用低湿度环境贮存生产中间品。⑤采用适宜的包装，如采用铝包装或在高密度聚乙烯瓶中加入干燥剂来贮存马来酸依那普利片。上述五种方法虽在一定程度上增强了马来酸依那普利片剂的稳定性，但也使得制备工艺更加复杂，增加了成本。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种稳定性高、原料简单、溶出迅速的马来酸依那普利片。

本发明的另一目的是提供该片剂的制备工艺。

本发明的技术方案如下：

一种马来酸依那普利片，其特征在于该片剂主要由如下重量份的原辅料组成：马来酸依那普利3～9份，填充剂40～60份、崩解剂0～35份、粘合剂0～2份、润滑剂0.1～4份和助流剂0.1～3份。

其中，

所述的填充剂选自无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉或预胶化淀粉中的一种或多种。

所述的崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉纳、交联羧甲基纤维素纳、低取代-羟丙纤维素、吐温-80、十二烷基硫酸钠、交联聚乙烯比咯烷酮中的一种或多种。

所述的粘合剂选自羟乙丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯比咯烷酮、淀粉中的一种或多种。

所述的润滑剂和助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶中的一种或多种。

本发明提供的马来酸依那普利片优选主要由如下重量份的原辅料组成：马来酸依那普利3～9份，无水乳糖40～60份、微晶纤维素0～30份、淀粉0～2份、滑石粉2～4份和硬脂酸镁0.1～2份。

本发明提供的马来酸依那普利片进一步优选主要由如下重量份的原辅料组成：主要由如下重量份的原辅料组成：马来酸依那普利5份，无水乳糖50份，微晶纤维素30份，淀粉1份，滑石粉3份，硬脂酸镁0.8份。

所述的马来酸依那普利片的制备方法包括下列步骤；

①取处方量的马来酸依那普利与填充剂以等量递加的方式混合均匀，过100目筛，备用；

②将步骤①所制得的粉末与处方量的崩解剂以等量递加的方式混合均匀，过100目筛，备用；

③将步骤②所制得的粉末与处方量的润滑剂和助流剂以等量递加的方式混合均匀，过100目筛，干法压片，即得马来酸依那普利片。

本发明的有益效果：

本发明提供的马来酸依那普利片采用了传统概念上与马来酸依那普利原药相容性较差的辅料，通过原辅料之间的特定配比以及特殊的制备工艺，使得使用普通辅料所生产的马来酸依那普利片具有优良的稳定性，经检测，本品多批的有关物质量均不超过3.0％，质量稳定性优于其他企业同一产品，提高稳定性的同时最大限度的节约了成本。

本发明提供的马来酸依那普利片的制备方法采用等量递加，干法直接压片，不仅保证了产品贮存期的质量，而且工序简单，对设备和生产环境无特殊要求，生产成本低。

该方法生产的马来酸依那普利片具有优良的稳定性的同时，还具有良好的溶出性能和溶出均匀度。

具体实施方式

实施例1

将马来酸依那普利5g与微晶纤维素50g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与微晶纤维素30g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与淀粉1g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与3g滑石粉和0.8g硬脂酸镁以等量递加方式混合均匀，干法制粒压片，即得1000片马来酸依那普利片。

实施例2

将马来酸依那普利5g与微晶纤维素40g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与微晶纤维素25g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与2g滑石粉和0.5g硬脂酸镁以等量递加方式混合均匀，干法制粒压片，即得1000片马来酸依那普利片。

实施例3

将马来酸依那普利5g与微晶纤维素55g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与微晶纤维素10g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与淀粉2g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与3g滑石粉和0.8g硬脂酸镁以等量递加方式混合均匀，干法制粒压片，即得1000片马来酸依那普利片。

实施例4

将马来酸依那普利5g与微晶纤维素50g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与淀粉1g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与2g滑石粉和2g硬脂酸镁以等量递加方式混合均匀，干法制粒压片，即得1000片马来酸依那普利片。

实施例5

将马来酸依那普利5g与微晶纤维素55g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与微晶纤维素5g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与淀粉0.5g以等量递加方式混合均匀，过100目筛，所得粉末与3g滑石粉和0.8g硬脂酸镁以等量递加方式混合均匀，干法制粒压片，即得1000片马来酸依那普利片。

实施例6

以1000片计，处方为：马来酸依那普利5g，无水乳糖50g，羧甲基淀粉纳20g，交联羧甲基纤维素纳5g，甲基纤维素1g，滑石粉2g，硬脂酸镁3g。

实施例7

以1000片计，处方为：马来酸依那普利5g，无水乳糖40g，微晶纤维素10g，低取代-羟丙纤维素10g，吐温-8010g，十二烷基硫酸钠5g，淀粉2g，滑石粉4g，硬脂酸镁2g。

应用实施例

1、按照实施例1的处方及工艺，车间中试生产三批马来酸依那普利片，经检测样品符合质量标准规定，故上述处方、工艺适于大生产的要求。

表1.马来酸依那普利片相关性质检测结果

2、取本品三批(批号：050329、050330、050331)及对照样品每批6片，按照中国药典2005年版第二部附录173页XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的规定进行加速留样和长期留样试验(6个月)，考察马来酸依那普利片的稳定性，结果见表2～5。

表2.本发明稳定性试验结果(6个月加速)

  批号  050329  050330  050331  有关物质(％)应≤5.0％(三个月)  0.20  0.22  0.14  有关物质(％)应≤5.0％(六个月)  0.25  0.28  0.29

表3.本发明稳定性长期留样试验结果(6个月)

批号   050329  050330  050331有关物质(％)应≤5.0％(三个月)  0.10  0.12  0.14有关物质(％)应≤5.0％(六个月)  0.15  0.18  0.19

表4.市售马来酸依那普利片稳定性试验结果(6个月加速)

批号  05020501  0501091  0503011有关物质(％)应≤5.0％(三个月)  1.20  1.22  1.14有关物质(％)应≤5.0％(六个月)  3.25  3.28  2.29

表5.市售马来酸依那普利片稳定性长期试验结果(6个月)

批号   05020501  0501091  0503011有关物质(％)应≤5.0％(三个月)  1.10  1.02  0.74

批号   05020501  0501091  0503011有关物质(％)应≤5.0％(六个月)  2.15  1.18  2.19

上述市售马来酸依那普利片生产厂家为扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，批号：05020501，0501091、0503011，规格：5mg

3、取本品三批(批号：050329、050330、050331)及对照样品每批6片，按照中国药典2005年版第二部附录73页XC《溶出度测定法》的规定，在10min、20min、30min、40min、50min、各取样5ml，并同时补充同样温度和体积的溶剂，测定并计算溶出度，结果见表6。

表6.马来酸依那普利片溶出度曲线表

由上表可看出本品具有良好的溶出性能。

根据表5，以本品30分钟的溶出数据计算，RSD％不大于2.0％，结果见下表7。

表7.马来酸依那普利片溶出均一性表

  批号  1  2  3  4  5  6  平均％  RSD％  050329  101.49  99.21  96.41  98.27  97.08  99.58  98.67  1.86  050330  100.10  98.07  96.59  97.47  96.42  97.96  97.77  1.36  050331  99.06  100.58  97.72  97.04  98.25  97.53  98.36  1.30  对照样品  88.35  86.68  91.25  90.75  87.38  88.83  87.87  1.34

上述结果显示，本品溶出均匀、活性成份释放率高，有助于提高药物的生物利用度。

本发明未涉及部分均与现有技术相同或可采用现有技术加以实现。

注：本发明实施例部分所用对照品生产单位及批号

对照品：依那普利，供含量测定用，100705-200401，中国药品生物制品检定所。

依那普利拉，供检查用，100706-200401，中国药品生物制品检定所。

依那普利双酮，供检查用，100707-200401，中国药品生物制品检定所。