以吡咯-2-酰肼类化合物为配体的水相体系中的N-芳基化方法

摘要

本发明提供了一种简便、反应条件温和、环境友好、过程经济的水相体系中的N-芳基化方法。以芳基溴代物或碘代物和胺为原料，以水为溶剂，以金属铜或铜的氧化物或一价铜的盐或二价铜的盐为催化剂，使用吡咯-2-酰肼类化合物作为配体产生C-N偶联反应；反应步骤为：将催化剂、配体、芳基卤代物、胺、碱、表面活性剂及水加入微波反应器或反应容器中，采用微波辅助加热或普通热浴加热方式搅拌反应；反应结束后，分离反应混合液并纯化，得到N-芳基化产物。本发明方法具有操作简单、底物适用范围广、产物简单易于分离、产率高、过程经济及环境友好等特点。以水作为反应溶剂，底物适用范围广，在天然产物、药物及农药的制备方面具有广阔的应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及化学技术领域，尤其涉及一种N-芳基化方法。

技术背景

芳基胺是一类重要的化合物，广泛存在于具有生理活性的天然和非天然产物中，对C-N键形成反应的研究一直受到人们的广泛重视。

Ullmann反应是目前有机合成化学中构建C-N键最有效的方法之一，在工业上具有广泛的应用。早期的Ullmann反应要求较为苛刻的条件，例如高温、强碱、当量的铜催化剂和较长的反应时间，而且产率不高，并经常使用有毒极性溶剂，从而限制了其大规模的推广应用。近年来，钯催化剂的使用使得该反应能够在比较温和的条件的下进行(Hartwig，J.F.Synlett2006，1283；Hartwig，J.F.Acc.Chem.Res.2008，41，1534；Buckwald，S.L.Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，6338)，但由于其价格昂贵，且大部分毒性较大等缺点，也使得钯催化剂的应用受到了限制。近年来，通过添加配体助剂，Cu催化的Ullmann反应又得到了很大的发展。Buckwald，S.L.等人在专利PCT/US02/12785(WO 02/085838)以及Ley，S.V.和Thomas，A.W.的综述(Ley，S.V.；Thomas，A.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400)中介绍了铜催化C-N键的形成方法。通过加入合适的配体，使用催化量的铜盐，Ullmann反应可以在比较温和的条件下进行。然而，这些文献中所报道的N-芳基化反应通常是在有机溶剂中进行的，并且所采用的配体多数都结构复杂，价格较高，难以得到。因此，发明一种经济、环境友好且适用底物范围广的反应过程是当前该类反应的客观要求，必将有很好的应用前景。

随着绿色化学和可持续发展观提出，近些年来水作为反应介质的研究工作越来越得到人们的重视。水相有机反应已经成为当前绿色化学研究的重要领域。其中在水相金属催化有机反应与水相有机小分子催化反应方面均得到较好的研究发展(Dallinger，D.；Kappe，C.O.ChemRev.2007，107，2563；Carril，M.；SanMartin，R.；Domínguez，E.Chem.Soc.Rev.2008，37，639)。水相铜催化C-N偶联反应也受到越来越多的关注(Pellón，R.F.；Estévez-Braun，A.Docampo，M.L.；Martín，A.；Ravelo，A.G.Synlett 2005，1606；Lu，Z.；Twieg，R.J.Tetrahedron Lett.2005，46，2997)，但同样存在底物适应性窄，需要惰性气体保护，反应时间长等缺点，限制了它的推广使用。因此开发一种高效，符合绿色化学发展的铜催化C-N偶联体系，具有较大的意义。

本发明是在国家863高科技计划课题(2006AA09Z446)，国家自然科学基金(20872182，20802095)资助下，为提供一种经济、温和、环境友好的N-芳基化方法而进行的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简便、反应条件温和、环境友好、过程经济的水相体系中N-芳基化方法，克服现有技术中C-N偶联反应方法中存在的缺点。

本发明是一种水溶液中C-N键的形成方法，以芳基卤代物和胺为原料，以水作为溶剂，在碱存在下，采用传统加热或微波辅助加热，添加表面活性剂，在过渡金属催化条件下，使用吡咯-2-酰肼类化合物作为配体的C-N偶联反应。

本发明的创新点在于：以金属铜或铜的氧化物或一价铜的盐或二价铜的盐为催化剂，使用吡咯-2-酰肼类化合物作为配体，在较少配体用量的条件下可以达到较好的效果。

本发明中所涉及到的反应可以采用以下反应式来表示：

其中X-选自溴或碘。

R₁选自芳环上2-或3-或4-位的取代基，或芳环上的二取代或多取代基；可以是H、NO₂、-CN、羧基(-COOH)、酯基(-COOR)、酰基、烷基、烷氧基、芳基、卤素、三氟甲基等但不仅仅局限于这些取代基。

NHR₂R₃，为芳香胺或脂肪胺，NHR₂R₃中的R₂和R₃选自如下基团之一：氢，直链或支链烷基、C5-C7的环烷基、苄基、取代苄基(取代基为烷基，烷氧基等)；

配体为吡咯-2-酰肼类化合物，其结构式为：其中R为烷基或芳香基；可选自如下之一：含直链或支链烷基(C1-C6)、酰基、环烷基、苄基、取代苄基(取代基为烷基，烷氧基，硝基等)，或者是含芳香取代基(芳香取代基为苯或带有烷基，烷氧基，硝基等取代基的苯)。

本发明的具体反应过程是：将催化剂、配体、芳基卤代物、胺、碱、表面活性剂及水加入微波反应器或反应容器中，采用微波辅助加热或普通热浴加热的方式搅拌反应；反应结束后，分离反应混合液并纯化，得到N-芳基化产物。

下面对本发明方法进一步详细说明：

(1)以水为反应溶剂，价廉，环境友好；

(2)反应加热可以采用微波辅助加热或普通热浴加热的方式。微波辅助加热时，反应温度为80-140℃，反应时间为1-10min；优选反应温度为100-130℃，反应时间2-5min。普通热浴加热时，反应温度为50-100℃，反应时间为1-24h；优选反应温度为60-90℃，反应时间为4-16h；

(3)反应物芳基卤代物可以是取代的或非取代的，芳基卤代物与胺的摩尔比为1∶1至1∶5；

(4)所述配体是吡咯-2-酰肼类化合物；所述配体与催化剂的摩尔比为10∶1至1∶1；

(5)所述催化剂可以是金属铜、铜的氧化物、一价铜的盐、二价铜的盐如氧化铜、氧化亚铜、硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、醋酸酮等但不仅限于这几种，催化剂与底物芳基卤代物的摩尔比为1∶40至1∶2。

(6)所述的碱可以是碱金属或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、氟化物、硼酸盐及氢氧化物或在水中能转化为相应化合物的化合物；碱与底物芳基卤代物的摩尔比为1∶1至3∶1；

(7)所使用的表面活性剂可以是季胺盐类、季膦盐类、十二烷基磺酸盐类、PEG类但不仅仅局限于这些表面活性剂；表面活性剂与底物芳基卤代物的摩尔比为1∶20至1∶1。

本发明方法具有操作简单、底物适用范围广、产物简单易于分离、产率高、过程经济及环境友好等特点。并且由于反应条件的灵活性，可以根据实际需要，相应的选择普通热浴加热(容易实现，但反应时间相对较长)或采用微波辅助加热的方式(特制微波反应仪，反应时间短)。此外，以水作为反应溶剂，与文献中报道的同类型反应相比，有效的改善了反应的环境友好性，更加顺应于绿色化学发展的要求，尤其是底物适用范围广，在天然产物、药物及农药的制备方面具有广阔的应用前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明内容做进一步说明。

实施例1：N-对甲氧基苯基苯胺的合成

将9.5mg(0.05mmol)CuI，50mg(0.25mmol)配体，187mg(1.0mmol)对甲氧基溴苯，372mg(4.0mmol)苯胺，112mg(2.0mmol)KOH，161mg(0.5mmol)TBAB，2.0mlH₂O加入到10ml的微波反应管中，130℃(100W)下反应5分钟。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-对甲氧基苯基苯胺156mg，收率78％。

N-对甲氧基苯基苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.20-7.25(m，2H)，7.08(d，J＝7.8Hz，2H)，6.82-6.93(m，5H)，5.49(br s，1H)，3.82(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ155.0，144.9，135.5，129.1，122.0，119.4，115.5，114.5，55.5.ESI-MS：m/z＝200[M+H]⁺.

配体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆，ppm)：δ11.49(br s，1H，NH)，9.83(br s，1H)，7.10-7.15(m，2H)，6.90-6.92(m，2H)，6.66-6.74(m，3H)，6.11-6.12(m，1H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆，ppm)：δ160.6，149.5，128.5，124.2，121.7，118.2，112.0，110.3，108.6.ESI-MS：m/z＝224[M+Na]⁺.

实施例2：4-甲氧基-N-对甲基苯胺的合成

将4.0mg(0.05mmol)CuO，31mg(0.25mmol)配体，187mg(1.0mmol)对甲氧基溴苯，428mg(4.0mmol)对甲基苯胺，112mg(2.0mmol)KOH，161mg(0.5mmol)TBAB，2.0ml H₂O加入到10ml的微波反应管中，130℃(100W)下反应5分钟。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得4-甲氧基-N-对甲基苯胺119mg，收率56％。

4-甲氧基-N-对甲基苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.05(m，4H)，6.86(m，4H)，5.41(brs，1H)，3.81(s，3H)，2.31(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ154.5，142.2，136.5，129.6，129.1，120.9，116.4，114.5，55.5，20.6.ESI-MS：m/z＝214[M+H]⁺.

配体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.40(br s，1H)，9.22(br s，1H)，6.82-6.84(m，1H)，6.73(m，1H)，6.03-6.06(m，1H)，4.33(br s，2H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ＝160.9，124.6，121.0，109.4，108.4.ESI-MS：m/z＝126[M+H]⁺.

实施例3：N-苄基苯胺的合成

将95mg(0.5mmol)CuI，35mg(0.25mmol)配体，157mg(1.0mmol)溴苯，214mg(2.0mmol)苄胺，80mg(2.0mmol)NaOH，161mg(0.5mmol)TBAB，2.0ml H₂O加入到10ml的微波反应管中，130℃(100W)下反应5分钟。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-苄基苯胺119mg，收率65％。

N-苄基苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.17-7.41(m，7H)，6.65-6.77(m，3H)，4.36(s，2H)，4.06(br s，1H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ147.9，139.3，129.1，128.4，127.3，127.0，117.4，112.7，48.2.ESI-MS：m/z＝184[M+H]⁺.

配体：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ＝6.90-6.92(m，1H)，6.73-6.74(m，1H)，6.14-6.16(m，1H)，2.63(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)：δ＝162.7，125.2，122.9，111.5，110.1，39.3.ESI-MS：m/z＝140[M+H]⁺.

实施例4：N-苄基-4-硝基苯胺的合成

将7.2mg(0.05mmol)Cu₂O，42mg(0.25mmol)配体，202mg(1.0mmol)对硝基溴苯，428mg(4.0mmol)苄胺，532mg(2.0mmol)K₃PO₄·3H₂O，161mg(0.5mmol)TBAB，2.0ml H₂O加入到10ml的微波反应管中，130℃(100W)下反应5分钟。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-苄基-4-硝基苯胺96mg，收率42％。

N-苄基-4-硝基苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.07(d，J＝9.3Hz，2H)，7.32-7.41(m，5H)，6.57(d，J＝9.3Hz，2H)，4.92(s，3H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ152.9，138.0，137.2，128.8，127.7，127.2，126.2，111.2，47.6.ESI-MS：m/z＝227[M-H]^-.

配体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.39(br s，1H)，9.46(br s，1H)，6.84(m，1H)，6.77(m，1H)，6.04-6.07(m，1H)，4.79(br s，1H)，3.00-3.09(m，1H)，1.99(d，J＝6.3Hz，6H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ＝160.1，124.5，121.1，109.8，108.3，50.3，20.9.ESI-MS：m/z＝168[M+H]⁺.

实施例5：4-(4-甲氧基苯基)吗啡啉的合成

将4.95mg(0.05mmol)CuCl，39mg(0.2mmol)配体，186mg(0.5mmol)对甲氧基溴苯，348mg(2.5mmol)吗啡啉，326mg(1.0mmol)Cs₂CO₃，136mg(0.5mmol)SDS-Na，2.0ml H₂O加入10ml微波反应管中，100W，100℃条件下反应10min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得4-(4-甲氧基苯基)吗啡啉97mg，收率50％。

4-(4-甲氧基苯基)吗啡啉：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.84-6.92(m，4H)，3.87(t，J＝4.8Hz，4H)，3.78(s，3H)，3.07(t，J＝4.8Hz，4H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ153.7，145.3，117.7，114.3，66.9，55.5，50.8.ESI-MS：m/z＝194[M+H]⁺.

配体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.38(br s，1H)，9.49(br s，1H)，6.83-6.85(m，1H)，6.76(m，1H)，6.04-6.06(m，1H)，4.92(br d，1H)，3.43-3.44(m，1H)，1.47-1.67(m，8H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ＝160.0，124.5，121.0，109.6，108.3，60.6，30.5，23.7.ESI-MS：m/z＝194[M+H]⁺.

实施例6：N-苯基-4-乙酰苯胺的合成

将12.8mg(0.2mmol)Cu，334mg(2.0mmol)配体，199mg(1.0mmol)对乙酰基溴苯，186mg(2.0mmol)苯胺，84mg(1.5mmol)KOH，161mg(0.5mmol)TBAB，2.0mlH₂O加入到10ml微波反应管中，100W，120℃条件下反应8min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-苯基-4-乙酰苯胺129mg，收率67％。

N-苯基-4-乙酰苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.17-7.20(m，2H)，7.06-7.11(m，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，6.24(br s，1H)，2.55(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ196.2，148.3，140.5，130.4，129.3，128.6，123.1，120.5，114.2，26.2.ESI-MS：m/z＝212[M+H]⁺.

配体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.51(br s，1H)，9.71(d，J＝16.5Hz，2H)，6.88-6.89(m，1H)，6.84(m，1H)，6.08-6.11(m，1H)，1.90(s，3H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ＝168.5，159.8，123.9，121.9，110.8，108.6，20.6.ESI-MS：m/z＝190[M+Na]⁺.

实施例7：N-对氯苯基苄胺的合成

将2.3mg(0.0125mmol)Cu(NO₃)₂，13.4mg(0.0625mmol)配体，96mg(0.5mmol)对氯溴苯，107mg(0.5mmol)苄胺，138mg(1.0mmol)KOH，PEG400(0.2mL)，1.5ml H₂O加入10ml微波反应管中，100W，140℃条件下反应3min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-对氯苯基苄胺47mg，收率46％。

N-对氯苯基苄胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.20-7.31(m，4H)，6.94-7.06(m，5H)，5.68(br s，1H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ142.5，141.7，129.3，129.1，125.3，121.4，118.7，118.0.ESI-MS：m/z＝204[M+H]⁺.

配体：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.40(br s，1H)，9.53(br s，1H)，7.24-7.37(m，5H)，6.83-6.85(m，1H)，6.73(m，1H)，6.03-6.06(m，1H)，5.32(brd，1H)，3.96(s，2H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ＝160.3，138.4，128.3，127.9，126.7，124.4，121.2，109.8，108.3，54.9.ESI-MS：m/z＝216[M+H]⁺.

实施例8：N-苄基-4-三氟甲基苯胺的合成

将4.5mg(0.025mmol)Cu(OAc)₂·H₂O，30.6mg(0.125mmol)配体，112mg(0.5mmol)对三氟甲基溴苯，214mg(2.0mmol)苄胺，138mg(1.0mmol)KOH，81mg(0.25mmol)TBAB，1.0ml H₂O加入10ml微波反应管中，100W，130℃条件下反应8min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1]，得N-苄基-4-三氟甲基苯胺71mg，收率69％。

N-苄基-4-三氟甲基苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.38(m，5H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，4.39(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ150.3，138.3，128.7，127.4，127.2，126.5，123.1，118.8(q，J＝33.0Hz)，111.9，47.8.ESI-MS：m/z＝252[M+H]⁺.

配体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.41(br s，1H)，9.52(br s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85-6.88(m，3H)，6.73(m，1H)，6.03-6.06(m，1H)，5.23(br s，1H)，3.88(s，2H)，3.73(s，3H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ＝160.2，158.1，130.3，129.6，124.5，121.2，113.4，109.8，108.3，54.9，54.5.ESI-MS：m/z＝246[M+H]⁺.

实施例9：N-苄基-2-甲基苯胺的合成

将20mg(0.1mmol)Cu(OAc)₂·H₂O，26mg(0.1mmol)配体，171mg(1.0mmol)2-溴甲苯，321mg(3.0mmol)苄胺，40mg(1.0mmol)NaOH，209mg(0.5mmol)四苯基溴化膦，2ml H₂O加入10ml微波反应管中，100W，130℃条件下反应5min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-苄基-2-甲基苯胺120mg，收率61％。

N-苄基-2-甲基苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.08-7.41(m，7H)，6.61-6.71(m，2H)，4.39(s，2H)，3.88(br s，1H)，2.19(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ145.8，139.3，129.9，128.5，127.3，127.0，126.9，121.7，117.0，109.8，48.2，17.6.ESI-MS：m/z＝198[M+H]⁺.

配体：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.40(br s，1H)，9.50(br s，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82-6.83(m，1H)，6.69(m，1H)，6.01-6.04(m，1H)，5.56(br s，1H)，4.10(s，2H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ＝160.4，147.1，146.3，129.2，124.3，122.9，121.3，110.0，108.4，54.0.ESI-MS：m/z＝261[M+H]⁺.

实施例10：N-苯基-3，4-亚甲二氧基苯胺的合成

将9.5mg(0.05mmol)CuI，57mg(0.25mmol)配体，201mg(1.0mmol)3，4-亚甲二氧基溴苯，372mg(4.0mmol)苯胺，112mg(2.0mmol)KOH，161mg(0.5mmol)TBAB，2mlH₂O加入10ml微波反应管中，100W，130℃条件下反应5min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-苯基-3，4-亚甲二氧基苯胺149mg，收率70％。

N-苯基-3，4-亚甲二氧基苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.20-7.26(m，2H)，6.83-6.95(m，3H)，6.70-6.76(m，2H)，6.55(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，5.94(s，2H)，5.51(br s，1H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ148.0，144.4，142.6，137.1，129.1，119.8，116.0，112.7，108.4，102.4，100.9.ESI-MS：m/z＝214[M+H]⁺.

配体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.37(br s，1H)，9.41(br s，1H)，7.20-7.39(m，5H)，6.82-6.84(m，1H)，6.71(m，1H)，6.01-6.04(m，1H)，5.12(br s，1H)，4.14(q，J＝6.6Hz，1H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ＝160.3，143.7，127.9，126.7，124.4，121.1，110.0，108.3，58.9，21.5.ESI-MS：m/z＝230[M+H]⁺.

实施例11：N-环己基-4-甲氧基苯胺的合成

将3.2mg(0.05mmol)Cu，52mg(0.20mmol)配体，187mg(1.0mmol)对甲氧基溴苯，396mg(4.0mmol)环己胺，112mg(2.0mmol)KOH，161mg(0.5mmol)TBAB，5mlH₂O加入到15ml的圆底烧瓶中，100℃下反应10h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-环己基-4-甲氧基苯胺123mg，收率60％。

N-环己基-4-甲氧基苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.77(d，J＝9.0Hz，2H)，6.57(d，J＝9.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.13-3.22(m，1H)，2.04-2.09(m，2H)，1.64-1.81(m，3H)，1.11-1.14(m，5H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ151.6，141.4，114.8，114.7，55.7，52.8，33.6，26.0，25.1.ESI-MS：m/z＝206[M+H]⁺.

配体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.37(br s，1H)，9.40(br s，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82-6.84(m，1H)，6.71(m，1H)，6.02-6.04(m，1H)，5.08(br s，1H)，4.08(q，J＝6.3Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ＝160.3，158.0，135.6，127.8，124.4，121.1，113.3，109.9，108.3，58.3，54.9，21.4.ESI-MS：m/z＝282[M+Na]⁺.

实施例12：N-正丁基-4-甲氧基苯胺的合成

将5.7mg(0.03mmol)CuI，27mg(0.10mmol)配体，187mg(1.0mmol)对甲氧基溴苯，146mg(2.0mmol)正丁胺，80mg(2.0mmol)NaOH，322mg(1.0mmol)TBAB，10mlH₂O加入到25ml的圆底烧瓶中，90℃下反应8h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-正丁基-4-甲氧基苯胺122mg，收率68％。

N-正丁基-4-甲氧基苯胺：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.58(d，J＝8.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.08(t，J＝6.9Hz，2H)，1.57-1.66(m，2H)，1.39-1.51(m，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ151.7，142.7，114.7，113.9，55.8，44.7，31.8，20.4，13.9.ESI-MS：m/z＝180[M+H]⁺.

配体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.37(br s，1H)，9.40(br s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(m，1H)，6.66(m，1H)，6.00-6.01(m，1H)，4.33(q，J＝6.6Hz，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)：δ＝160.4，152.1，146.2，128.0，124.2，123.0，121.3，110.0，108.3，58.4，21.3.ESI-MS：m/z＝275[M+H]⁺.