一种2-N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基-4-(3-吡啶基)嘧啶的纯化方法

摘要

一种2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶纯化方法，首先由2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶与质子酸反应生成盐溶于水中，然后加入有机溶剂，萃取分离后加向盐水相中入脱色剂，在温度≥40℃下搅拌脱色，经脱色后的盐水相用碱溶液中和使2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶析出。分离、洗涤、干燥后得到纯度≥98％的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，本方法工艺简单，产品纯度高，得率高，适于工业化生产。

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种医药中间体的提纯方法，确切地说是一种抗肿瘤药物伊马替尼的中间体2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的纯化方法。

二、背景技术

伊马替尼中间体2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，淡黄色固体，熔点194-198℃，其结构式如下：

现有的技术中，美国专利US5521184、《中国药学杂志》2008，3(43)，228-229分别公开了一种2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的纯化方法是用乙醇、甲醇重结晶，这类纯化方法对于2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶含量较高的粗品分离是有效的。而对于杂质较多的反应产物分离来说是不经济的，必须经过多次重结晶才能达到纯度较高的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶产品，溶剂用量非常大，得率也随重结晶的次数增加而降低。

美国专利US7507821B2以及《Organic Process Research&Development》2008，12，490-495公开的方法是用洗脱剂对2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品进行硅胶柱层析纯化，这种方法主要适合于实验室规模的制备，并且溶剂用量特别大。

三、发明内容

本发明针对上述2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶纯化方法的不足，旨在提供一种新的纯化方法制备高纯度的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，所要解决的技术问题是该纯化方法适用于工业化生产。

本发明的技术方案包括2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的溶解和析出以及萃取、分离、脱色、洗涤、干燥各单元过程，其特征是所述的溶解是2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶与质子酸反应生成盐溶解于水中，向溶液中加入有机溶剂，萃取分离后向盐水相中加入脱色剂，在温度≥40℃下搅拌脱色，经脱色后的盐水相用碱溶液中和使2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶析出，水洗涤后干燥得到高纯度的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶。

具体操作如下：

将2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品与酸成盐溶解，然后加入有机溶剂萃取、分离除去非水溶性有机杂质，盐水相加入脱色剂加热回流脱色，过滤除去脱色剂，碱中和再生析出，分离，洗涤干燥得到高纯度的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶。

所述的质子酸选自稀盐酸、稀硫酸或乙酸等非氧化性酸性物质，加入酸的量为使粗品不再溶解，实验表明，当溶液pH调至1～3时2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶全部溶解。

所述的有机溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚等有机溶剂，溶剂加入量是水相的0.2～1.0倍(体积)。

所述的脱色剂选自活性炭、酸性白土或硅藻土等非金属矿土粉吸附性材料。脱色在不低于40℃直至回流温度下进行，时间控制在20～40分钟，然后，过滤除去脱色剂，滤液为淡黄色，脱色剂加入量是2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品的0.015～0.1倍(重量)，脱色剂的细度要求200～400目。

所述的中和用碱溶液选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钾或碳酸氢钠等碱性物质溶液，碱加入量为直至无沉淀析出，实验表明，当溶液PH调至8～10时2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶析出完全。

本发明的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的纯化工艺与现有技术相比优点在于：利用2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶的碱性，采用酸碱反应，通过有机溶剂除去非水溶性有机杂质，盐水相通过活性炭脱色、碱中和再生析出，工艺过程简单，操作控制容易，所得产品纯度高，得率高，适用于工业化生产。

四、具体实施方式

实施例1

外观为黄色、纯度为72.5％的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品15.0g，搅拌下向其滴加1mol/L盐酸100mL，产物溶解，加乙酸乙酯25mL，搅拌，静置，分出水相，加1.0g350目的活性炭，100℃加热搅拌回流20min，过滤除去活性炭，向滤液滴加1mol/L的NaOH溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥，得淡黄色固体9.4g，纯度≥98％，熔点196.5-198℃，得率86.8％。

实施例2

外观为黄色、纯度为72.5％的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品15.0g，搅拌下向其滴加1mol/L硫酸85mL，产物溶解，加乙酸乙酯25mL，搅拌，静置，分出水相，加1.2g350目的活性炭，100℃加热搅拌洗涤，干燥35min，过滤除去活性炭，向滤液滴加1mol/L的碳酸钾溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥，得淡黄色固体8.7g，纯度≥98％，熔点196-197℃，得率80.0％。

实施例3

外观为黄色、纯度为72.5％的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品15.0g，搅拌下向其滴加1mol/L乙酸120mL，产物溶解，加乙醚25mL，搅拌，静置，分出下层水相，加1.5g250目的硅藻土，80℃加热搅拌30min，过滤除去硅藻土，向滤液滴加1mol/L的氨水溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥，得淡黄色固体9.0g，纯度≥98％，熔点196-198℃，得率82.8％。

实施例4

外观为黄色、纯度为83.2％的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品20.0g，搅拌下向其滴加1mol/L硫酸150mL，产物溶解，加二氯甲烷30mL，搅拌，静置，分出水相，加1.5g200目的活性炭，60℃加热搅拌25min，过滤除去活性炭，向滤液滴加1mol/L的NaOH溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥，得淡黄色固体15.5g，纯度≥98％，熔点196-197℃，得率93.1％。

实施例5

外观为黄色、纯度为83.2％的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品20.0g，搅拌下向其滴加1mol/L盐酸180mL，产物溶解，加二氯甲烷30mL，搅拌，静置，分出水相，加2.0g200目的活性炭，75℃加热搅拌30min，过滤除去活性炭，向滤液滴加1mol/L的KOH溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥得淡黄色固体15.4g，纯度≥98％，熔点196-197.5℃，得率92.3/％。

实施例6

外观为黄色、纯度为83.2％的2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶粗品20.0g，搅拌下向其滴加1mol/L乙酸200mL，产物溶解，加乙酸乙酯30mL，搅拌，静置，分出水相，加2.0g 150目的酸性白土，80℃加热搅拌30min，过滤除去酸性白土，向滤液滴加1mol/L的KOH溶液，直至不再析出沉淀，分离，洗涤，干燥得淡黄色固体14.9g，纯度≥98％，熔点197-198℃，得率89.5/％。