一种中药组合物在制备治疗咳嗽变异性哮喘药物中的应用

摘要

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗咳嗽变异性哮喘药物中的应用。本发明药物主要由连翘、金银花、板蓝根、大黄、广藿香、绵马贯众、红景天等组成，发挥复方中药的整体调节优势，祛除病邪、缓解症状、调节免疫的有机结合，实现多靶治疗，临床实验证实对治疗咳嗽变异性哮喘具有显著疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药组合物在制备治疗咳嗽变异性哮喘药物中的应用，属于中草药领域。

背景技术

咳嗽变异性哮喘又称为过敏性哮喘、隐匿性哮喘、咳嗽性哮喘。它是以慢性咳嗽为唯一表现的特殊类型的哮喘，它在儿童中的患病率大约为0.77％到5.0％。由于哮喘患者的呼吸道持续存在变态反应性的炎症，支气管上皮肿胀，使得气道内皮下的刺激感受器兴奋阈值低于正常人，因此，对各种外界刺激物的感应性增高，稍有刺激就发生哮喘，并且哮喘难以治愈。

咳嗽变异性哮喘的特点是：1、咳嗽持续发生或者反复发作一个月以上，常在夜间发生或清晨发作性咳嗽，运动后加重，痰少；2、化验或者其他检查表明没有明显的感染征象或者经过长期的抗生素治疗无效；3、用支气管扩张剂可以使发作减轻；4、有个人过敏史即伴有湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎等病史，也可以查出家族过敏史；5、运动、冷空气、过敏原或者病毒性感染等诱发哮喘发作；6、哮喘有季节性，多见于春、秋两季且反复发作；7、胸部X线片显示正常或者肺纹理增加但无其他器质性改变

近年来中医对咳嗽变异型哮喘的病因病机、证治规律进行了许多探索，由于其病程日久、反复发作，故“正虚邪实”是其最基本的病理机制，认为其发病的外因以风为主，内因多五脏虚损。总由肺、脾、肾三脏气虚复感风寒郁于肺，气不布津，聚液生痰，痰气搏结，郁久化热，风、痰、气、血相互搏结，壅阻气道，肺失宣降为主要病因病机。

对咳嗽变异性哮喘的治疗主要采用抗过敏药物：非那根、酮替芬；止咳平喘药如：氨茶碱、美喘清；也可以用预防性用药如气管炎菌苗片等。对于个别用上述药物效果不佳的可以用糖皮质激素治疗，例如：口服强地松，或者吸入普米克气雾剂、必可酮气雾剂，一般哮喘会好转，咳嗽消失。西药治疗副作用较大，因此，中医药治疗本病具有独特的优势。

本发明是在ZL03143211专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。上述专利未公开该中药组合物在制备治疗咳嗽变异性哮喘药物中的应用。

发明内容

本发明提供一种中药组合物制备治疗咳嗽变异性哮喘药物中的应用，该中药组合物由下列重量份的原料药制成：

连翘200-300     金银花200-300     板蓝根200-300   大黄40-60

广藿香60-100    绵马贯众200-300   红景天60-100    薄荷脑5-9

麻黄60-100      苦杏仁60-100      鱼腥草200-300   甘草60-100

石膏200-300。

本发明中药组合物的原料药的重量份比优选为：

连翘200       金银花300   板蓝根200  大黄60  广藿香60

绵马贯众300   红景天60    薄荷脑9    麻黄60  苦杏仁100

鱼腥草200     甘草100     石膏200。

本发明中药组合物的原料药的重量份比还优选为：

连翘300      金银花200  板蓝根300  大黄60   广藿香100

绵马贯众200  红景天60   薄荷脑5    麻黄100  苦杏仁60

鱼腥草300    甘草60     石膏300。

本发明中药组合物的原料药的重量份比还优选为：

连翘278      金银花294   板蓝根285   大黄55  广藿香95

绵马贯众290  红景天287   薄荷脑8.5   麻黄88  苦杏仁80

鱼腥草284    甘草95      石膏277。

本发明中药组合物的原料药的重量份比还优选为：

连翘255      金银花255  板蓝根255  大黄51  广藿香85

绵马贯众255  红景天85   薄荷脑7.5  麻黄85  炒苦杏仁85

鱼腥草255    甘草85     石膏255。

本发明中药组合物主要由连翘、金银花、板蓝根、大黄、广藿香、绵马贯众、红景天等组成，发挥复方中药的整体调节优势，祛除病邪、缓解症状、调节免疫的有机结合，实现多靶治疗，临床实验证实对咳嗽变异性哮喘均有显著疗效。

本发明所述中药可以被有相同或相似功效果的中药代替，并且这些药材均可以按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》炮制。

本发明中药组合物的活性成分由以下步骤制成：

(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选；

(2)广藿香碎断，加5-8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；

(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90％的乙醇提取2次，每次1-3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；

(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，每次0.5-2.5小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；

(5)将步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；

步骤(5)所得干膏粉、步骤(2)所得挥发油与薄荷脑共同构成该中药组合物的活性成分。

本发明药物的剂型为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

其中胶囊剂由如下步骤制成：

(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选；

(2)广藿香碎断，加5-8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；

(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90％的乙醇提取2次，每次1-3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；

(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，每次0.5-2.5小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；

(5)步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；

(6)将步骤(5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；

(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装入胶囊，即得。

其中颗粒剂的制备方法，是由以下步骤制成：

(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选，酌情碎断；

(2)广藿香碎断，加5-8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；

(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90％的乙醇提取2次，每次1-3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；

(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁，煎煮2次，每次0.5-2.5小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加入乙醇，调解至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；

(5)将步骤(4)所得所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；

(6)将步骤(5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；

(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装袋，即得。

优选的颗粒剂的制备方法为：

(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选，酌情碎断；

(2)广藿香碎断，加6倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；

(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用8倍量70％的乙醇提取2次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；

(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加9倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的水滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加95％乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏滤液；

(5)将步骤(4)所得清膏滤液与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.25-1.35的稠膏，备用；

(6)将步骤(5)所得稠膏加入适当药学上可接受的辅料制粒；

(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装袋，即得。

本发明药物其他剂型的制备方法为：按比例称取原料药，采用常规的制备方法制备，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的常规剂型。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

处方：

连翘255克   金银花255克    板蓝根255克  大黄51克

广藿香85克  绵马贯众255克  红景天85克   薄荷脑7.5克

麻黄85克    炒苦杏仁85克   鱼腥草255克  甘草85克

石膏255克。

制备方法：

(1)按照上述处方称取中药材，净选；

(2)广藿香碎断，加6倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；

(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用8倍量70％的乙醇提取2次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；

(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加9倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置24小时，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；

(5)步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，喷雾干燥，得干膏粉，备用；

(6)将步骤(5)所得干膏粉加入淀粉142克，用85％乙醇制粒；

(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装入1000粒胶囊，即得。

实施例2

处方：

连翘200克    金银花300克    板蓝根200克  大黄60克

广藿香60克   绵马贯众300克  红景天60克   薄荷脑9克

麻黄60克     苦杏仁100克    鱼腥草200克  甘草100克

石膏200克。

制备方法：

(1)按照上述处方称取中药材，净选；

(2)广藿香碎断，加5倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；

(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6倍量50％的乙醇提取2次，第一次1小时，第二次2.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；

(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置24小时，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；

(5)将步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，喷雾干燥，得干膏粉，备用；

(6)将步骤(5)所得干膏粉加入淀粉151克，用85％乙醇制粒；

(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，压制成片，得935片。

实施例3

处方：

连翘300克    金银花200克     板蓝根300克  大黄60克

广藿香100克  绵马贯众200克   红景天60克   薄荷脑5克

麻黄100克    苦杏仁60克      鱼腥草300克  甘草60克

石膏300克。

制备方法：

(1)按照上述处方称取中药材，净选；

(2)广藿香碎断，加8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；

(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用10倍量90％的乙醇提取2次，第一次3小时，第二次2.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；

(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置24小时，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；

(5)步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，喷雾干燥，得干膏粉，备用；

(6)将步骤(5)所得干膏粉，步骤(2)所得挥发油及薄荷脑按常规方法制成丸剂，得药丸905丸。

实施例4：

原料药配方为：

连翘170克  金银花170克  麻黄(炙)57克   苦杏仁(炒)57克

石膏170克  板蓝根170克  绵马贯众170克  鱼腥草170克

广藿香57克  大黄34克  红景天57克  薄荷脑5.0克

甘草57克

制备方法：

(一)提取工艺：

(1)按照上述处方量称取中药材，净选，酌情碎断；

(2)广藿香加6倍量水提取挥发油，提油时间4h，收集挥发油，出油率为0.33±0.05％，提取液过滤后备用，残渣弃去；

(3)连翘、炙麻黄、鱼腥草、大黄，用8倍量70％的乙醇提取2次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液过滤，滤液合并，回收乙醇至无醇味，备用；

(4)金银花、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加9倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液过滤，滤液合并同时加入步骤(2)广藿香提油后的水溶液，浓缩成60℃测定相对密度为1.10-1.15清膏，加95％乙醇，边加边搅拌，至醇浓度70％，冷藏放置24小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，与醇提液合并，浓缩至浓缩成60℃测定相对密度为1.25-1.35稠膏，备用；

(二)制剂工艺：

(5)制剂配方为：步骤(4)所得稠膏335.5g  薄荷脑5g

步骤(2)所得广藿香油0.2ml    糖粉342.5g    糊精514.0g

(6)制粒：将糖粉和糊精混合均匀，用稠膏作粘合剂制软材，14目筛网制粒，60-65℃烘干，10目筛网整粒；

(7)分装：筛出细粉适量，将薄荷脑、广藿香挥发油加入适量乙醇，溶解，喷入细粉中，混合均匀，并与颗粒混合均匀，密闭半小时，装袋，即得，以上处方可制成颗粒1000g。

实验例：

为证实本发明药物治疗咳嗽变异性哮喘的疗效，用按实施例1方法制得的胶囊(以下称本发明药物)，进行了以下临床试验研究：

1资料与方法

1.1一般资料

全部病例均为河北以岭医院住院病人，共58例，随机分为治疗组和对照组。治疗组30例，男20例，女10例；年龄最小14岁，最大72岁，平均(43.50±15.20)岁；病程最长2年，最短6周，平均(2.68±1.22)月。对照组28例，男19例，女9例；年龄最小15岁，最大71岁，平均(46.21±16.32)岁；病程最长2.5年，最短7周，平均(2.88±1.62)月。两组在性别、年龄以及病程等方面，经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2病例选择

入选标准：诊断标准参照Johnson等推荐的标准及全国儿科哮喘防治组1998年修订的《儿童哮喘防治常规(试行)》中有关咳嗽变异性哮喘的诊断标准。(1)临床症状：阵发性咳嗽持续至少4周以上，不伴有哮喘和呼吸困难；(2)双肺未闻及哮鸣音；(3)肺功能检查大多正常，支气管激发试验阳性；(4)抗生素、止咳药无效，β受体兴奋剂、茶碱类等支气管扩张剂和糖皮质激素治疗有效；(5)咳嗽多在夜间发作，可因吸入冷空气、油烟、刺激性挥发性物质等或运动诱发；(6)患者既往有过敏性疾病病史或家族史，或有上呼吸道感染因素；(7)实验室检查外周血嗜酸性粒细胞增高。符合以上诊断标准中的(1)、(3)、(5)项者即可入选。排除标准：(1)年龄＜18岁及＞60岁者；(2)导致慢性咳嗽的其它原因；

(3)妊娠；(4)无法配合治疗者。

1.3治疗方法

对照组采用支气管扩张剂美瑞清，每次25μg，2次/天。治疗组在对照组用药基础上加用本发明药物治疗，4粒/次，3次/天。疗程均为2周。

1.4疗效判定标准：

咳嗽分度标准：间断咳嗽，不影响正常工作、生活为轻度；昼夜咳嗽频繁或阵咳，影响工作和生活为重度；介于轻度和重度之间为中度。临床治愈：咳嗽症状消失或不够轻度标准；显效：咳嗽由重度转为轻度或由中度转为消失；有效：咳嗽由重度转为中度，由中度转为轻度；无效：症状无变化或加重。

1.5统计学处理

采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，计数资料采用x²检验。

2结果

2.1临床疗效比较经统计，治疗组患者总有效率明显高于对照组(P＜0.05)。结果见表1。

表1  两组患者临床疗效比较(％)

注：*与#比较，P＜0.05。

3结论

本研究在西医常规治疗的基础上，加入本发明药物治疗，在提高临床疗效方面均优于单纯西医治疗，充分证实本发明药物对咳嗽变异性哮喘具有显著的临床疗效。