法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2012-12-12
授权
授权
2010-07-28
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D413/10 申请日:20080508
实质审查的生效
2010-03-24
公开
公开
发明背景
本发明的目的是发现具有有价值的性质的新化合物，特别是能用于制 备药剂的那些新化合物。
本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是酪氨酸激酶和 /或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发 明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗激酶诱导 的疾病的用途。
具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中Met激酶的信号 转导的抑制、调节和/或调控发挥作用。
实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该 转导转而调控细胞内的生化路径。蛋白质磷酸化代表一种过程，通过该过 程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。这些信号转导级联 受到高度调节并且经常重叠，这一点可由存在许多蛋白激酶以及磷酸酶而 看出。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此已 经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激 酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的这类遍在过程并且由于细胞表型 主要受这些路径的活性影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因 于激酶级联分子组分的异常活化或功能突变。因此，已经有大量的关注致 力于表征这些蛋白质和能调控其活性的化合物(就综述而言，参见： Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。
S.Berthou等人在Oncogene，第23卷，第31期，第5387-5393页(2004) 中描述了受体酪氨酸激酶Met在人瘤形成中的作用和抑制HGF(肝细胞生 长因子)依赖性Met活化的可能性。其中描述的抑制剂SU11274(一种吡咯- 二氢吲哚化合物)可能适用于对抗癌症。J.G.Christensen等人在Cancer Res.2003，63(21)，7345-55中描述了另一种用于癌症治疗的Met激酶抑制 剂。H.Hov等人在Clinical Cancer Research，第10卷，6686-6694(2004) 中报道了另一种用于对抗癌症的酪氨酸激酶抑制剂。化合物PHA-665752 (一种吲哚衍生物)针对HGF受体c-Met起作用。此外，其中还报道了HGF 和Met对各种形式的癌症例如多发性骨髓瘤的恶变过程有很大作用。
因此，需要合成特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶和/或丝氨 酸/苏氨酸激酶、特别是Met激酶的信号转导的小化合物，这是本发明的目 标。
已经发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时 耐受性良好。
本发明特别涉及抑制、调节和/或调控Met激酶的信号转导的式I化合 物、包含这些化合物的组合物和其用于在哺乳动物中治疗Met激酶-诱导 的疾病和不适(complaints)的使用方法，所述疾病和不适如血管生成、癌症、 肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼部疾病如年龄诱导的黄斑变性、脉 络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、血栓形成、纤 维化、肾小球肾炎、神经变性、银屑病、再狭窄、伤口愈合、移植物排斥、 代谢疾病和免疫系统的疾病，还有自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血 管的疾病，还有不稳定性(instability)和渗透性(permeability)等。
能用Met激酶抑制剂治疗实体瘤，特别是快速生长的肿瘤。这些实体 瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌症、胃癌、 喉癌和肺症，包括肺腺癌和小细胞肺癌。
本发明涉及用于预防和/或治疗与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾 病的调节、调控或抑制Met激酶的方法。特定地，式I化合物还能用于治 疗某些形式的癌症。式I化合物还能用于在某些现有癌症化疗中提供相加 或协同作用，和/或能用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的功效。
式I化合物还能用于分离和研究Met激酶的活性或表达。此外，它们 特别适合用在与Met激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。
已经表明本发明的化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖 作用。本发明的化合物被施用于具有过度增殖性疾病的患者，例如以抑制 肿瘤生长、降低与淋巴组织增生性疾病有关的炎症、抑制移植物排斥或由 于组织修复造成的神经损伤等。本发明的化合物适合用于预防或治疗目 的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和预先存在的病症的治疗。在 形成明显疾病之前通过施用本发明的化合物来实现对增殖的预防，例如以 防止肿瘤的生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或 者，将所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状用于治疗进行中的疾 病。
宿主或患者能属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿 类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。实验研究关注 动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。
能通过体外试验测定特定细胞对用本发明的化合物进行的处理的敏 感性。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明的化合物合并足以使活性 剂诱导细胞死亡或抑制迁移的一段时间，通常为约1小时至1周。体外测 试能用来自活检样品的培养细胞进行。然后对处理后剩余的活细胞进行计 数。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂 量通常足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。 治疗一般持续至出现明显的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约 50％，并且可以持续至机体内基本上不再检测到不希望的细胞。
为了鉴定信号转导路径和检测不同信号转导路径之间的相互作用，不 同的科学家已经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如 Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等 人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段， 能利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人， Biochemical J.，2000，351，95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或在本申 请所述的临床疾病中，本发明的化合物还能用作测试激酶依赖性信号转导 路径的试剂。
激酶活性的测量是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如 Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第 14535页)中描述了使用底物例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996， 399，3，第333-338页)或碱性髓鞘蛋白测定激酶活性的通用试验系统。
为了鉴定激酶抑制剂，有多种测定系统可利用。在亲近闪烁测定法 (Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪板测定法中， 使用γATP测定作为底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物 存在下，可检测到减少的放射性信号或根本检测不到放射性信号。此外， 均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适合用 作测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定法使用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。磷酸 -AB仅结合磷酸化底物。能根据化学发光使用过氧化物酶轭合的抗-绵羊第 二抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)失调相关的疾病。所关注 的病症包括但不限于以下那些。本发明的化合物适合用于治疗其中存在平 滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、从而导致通过该血管 的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的 闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静 脉移植物狭窄、吻合假体周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
关于MET激酶抑制剂的现有技术
在WO 03/037349中公开了噻二嗪酮类。
在WO 03/079973A2中描述了用于对抗癌症的4，5-二氢吡唑类。
在EP 1 411 046 A1中描述了喹啉衍生物。
在WO 02/096361 A2中描述了吡咯-二氢吲哚衍生物。
由WO 2007/019933获知了1-酰基二氢吡唑衍生物。
在WO 2006/010668中描述了哒嗪酮衍生物。
由WO 2006/010285获知了被取代的5-苯基-3，6-二氢-2-氧代-6H-1，3，4- 噻二嗪类。
在WO 2006/010286中描述了3，6-二氢-2-氧代-6H-1，3，4-噻二嗪衍生 物。
此外，由WO 2005/004607、WO 2005/030140、WO 2006/014325、 WO 2006/021881和WO 2006/021881获知了另外一些Met激酶抑制剂。
发明概述
本发明涉及式I化合物：
其中
E、E’、E”、E”’ 各自彼此独立地表示C或N，
R1、R2 各自彼此独立地表示H或A，
R1和R2 还一起表示(CH2)p，其中1或2个CH2基团可以被O和/
或NH代替，
R3 表示H、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONAA’、
A、COA、OH、OA、CONH(CH2)mNH2、CONH(CH2)mNHA、
CONH(CH2)mNAA’、CO(CH2)mNH2、CO(CH2)mNHA、
CO(CH2)mNAA’、CO(CH2)mHet、CH(OH)A、CN、Het、
Hal、CONH(CH2)mNA-COOA、SO2A、NH(CH2)mNH2、
NH(CH2)mNHA、NH(CH2)mNAA’、(CH2)nCOOH、
(CH2)nCOOA、O(CH2)mNH2、O(CH2)mNHA、
O(CH2)mNAA’、OHet、N＝CH-NAA’、N＝CH-NHA、
N＝CH-NH2、O(CH2)mHet、O(CH2)mOH、 O(CH2)mOA、
SO2(CH2)mOH、OCH(A)CH2Het、OCH2CH(OH)CH2NHA、
OCH2C(AA’)CH2NAA’、OCH2CH(A)CH2NAA’、
OCH2CH(OH)CH2OH、O(CH2)mCONAA’或
O(CH2)mCOHet，
R3’ 表示H或Hal，
R4 表示Het1、NHCOOR5、NHCONHR5、NHCOCONHR5、
NO2或NHCOA，
R4’ 表示H或Hal，
R4和R4’ 还一起表示NHCONH，
R5 表示A、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNAA’或
(CH2)mHet，
Het 表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环或二环的饱和
的、不饱和的或芳族的杂环，其是未被取代的或者可以被
Hal、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、
NR3COA、NR6SO2A、SO2N(R6)2、吡啶基、S(O)mA、
NHCOOA、NHCON(R6)2、CHO、COA、＝S、＝NH、＝NA
和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，
Het1 表示具有1至4个N、O和/或S原子的单环的芳族的杂环，
其是未被取代的或者可以在各种情况中彼此独立地被R3
单-、二-或三取代，
R6 表示H或A，
A、A’ 各自彼此独立地表示具有1-10个C原子的无支链或支链
烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl和/或Br代
替，和/或其中1或2个CH2基团可以被O、S、SO、SO2
和/或CH＝CH基团代替，
或
具有3-7个C原子的环状烷基，
Hal 表示F、Cl、Br或I，
m 表示1、2、3或4，
n 表示0、1、2、3或4，
p 表示1、2、3、4或5，
并且如果R3与E’键合且R3’与E”键合，则
R3和R3’ 还一起表示CH＝CH-CH＝CH，
以及其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括 其所有比例的混合物。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映体、外 消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物意指惰 性溶剂分子加合到化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是 例如一-或二-水合物或-醇合物。
术语可药用的衍生物意指例如本发明的化合物的盐，还有所谓的前体 药物化合物。
术语前体药物衍生物意指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰 的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。
这些还包括本发明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int. J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医 师所寻求或期望的生物学或医学响应的药剂或药学活性成分的量。此外， 表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的 量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预 防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展减少。表述“治疗有效量”还 包括就增加正常生理功能而言有效的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映体的混合物、例 如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映 体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐和制备权利要求1-11所述的式I化合物 及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法， 其特征在于：
a)使式II化合物与式III化合物反应，
所述式II化合物是：
其中E、E’、E”、E”’、R3和R3’具有权利要求1中所给出的含义， 所述式III化合物是：
其中R1、R2、R4和R4’具有权利要求1中所给出的含义，且L表示Cl、 Br、I或者游离的或反应官能团修饰的OH基团，
或
b)通过i)将氨基酰化、ii)将羧基转化成酰胺而将基团R3和/或R4转化 成另一种基团R3和/或R4，
和/或
将式I的碱或酸转化成其盐之一。
除非另有明确说明，否则在上下文中，基团R1、R2、R3、R3’、R4、 R4’、E、E’、E”和E”’具有针对式I所给出的含义。
缩写：
TEA 三氟乙酸
DCM 二氯甲烷
A、A’在每种情况中彼此独立地表示烷基，是无支链(直链)的或支链的， 具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还 有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、 1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、 1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、 1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2- 三甲基丙基，此外还优选例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、 己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚 基。
无论另外的取代如何，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、 1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、 4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻 唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外还优选1，2，3-三唑 -1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4- 或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3- 或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、 5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、 1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、 4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、 5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、 4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、 5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉 基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基、2，1，3- 苯并噁二唑-5-基或二苯并呋喃基。
杂环基也可以是部分或完全氢化的。
因此，无论另外的取代如何，Het还能表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4- 或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3- 二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯 基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、 2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4- 吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、 -5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3- 或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4- 哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、 -5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁 嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基 苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃 -5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧 杂环庚三烯(benzodioxepin)-6-或-7-基，此外还优选2，3-二氢苯并呋喃基、 2，3-二氢-2-氧代呋喃基、3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2，3-二氢苯并噁唑 基、2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑基、2-3-二氢苯并咪唑基、1，3-二氢吲哚、2- 氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
在另一个实施方案中，Het优选表示具有1至3个N、O和/或S原子 的单-或二-环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其是未被取代的或被A、 吡啶基和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代。
Het特别优选表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、哌嗪基、1，3-噁唑 烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶 基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基、哒嗪基、二氢哒嗪基或吡唑基，其中所述 基团也可以被A、吡啶基和/或＝O(羰基氧)单-或二取代。
无论进一步的取代如何，Het1表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、 1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、 4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或-5-异噻 唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外还优选1，2，3-三唑 -1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4- 或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3- 或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基。
Het1特别优选表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、 1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、 4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4- 吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、 -3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5- 基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5- 基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基，其各自是未被取代的或者被A、O(CH2)mNH2、 O(CH2)mNHA、O(CH2)mNAA’、Het、OHet、N＝CH-NAA’、N＝CH-NHA、 N＝CH-NH2、O(CH2)mHet、OCH(A)CH2Het、OCH2CH(OH)CH2NHA、 O(CH2)mCOHet、O(CH2)mCONAA’、OCH2C(AA’)CH2NAA’、 OCH2CH(A)CH2NAA’、OCH2CH(OH)CH2OH和/或CONH(CH2)mNAA’ 单-或二取代。
E表示C或N；E’、E”、E”’优选表示C。
R6优选表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基。
Hal优选表示F、Cl或Br，但还有I，特别优选F或Cl。
在本发明通篇中，所有出现一次以上的基团可以相同或不同，即是彼 此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此能以多种立体异构体 形式出现。式I涵盖所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之 一的式I化合物。化合物的一些优选的集合可以由以下的亚式Ia至Ig表 示，它们符合式I并且其中未更详细指定的基团具有针对式I所给出的含 义，但其中：
在Ia中A、A’ 各自彼此独立地表示具有1-10个C原子的无支链或支
链烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F和/或Cl代
替；
在Ib中Het 表示具有1至3个N、O和/或S原子的单环或二环的
饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其是未被取代的或
者可以被A、吡啶基和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取
代；
在Ic中Het1 表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯
基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、
2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-
噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、
4-、5-或6-嘧啶基、1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-
三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-
或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-
基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、
3-或4-哒嗪基或吡嗪基，其各自是未被取代的或者被
A、O(CH2)mNH2、O(CH2)mNHA、O(CH2)mNAA’、
Het、OHet、N＝CH-NAA’、N＝CH-NHA、N＝CH-NH2、
O(CH2)mHet、OCH(A)CH2Het 、
OCH2CH(OH)CH2NHA、O(CH2)mCOHet 、
O(CH2)mCONAA’、OCH2C(AA’)CH2NAA’、
OCH2CH(A)CH2NAA’、OCH2CH(OH)CH2OH和/或
CONH(CH2)mNAA’单-或二取代，
在Id中Het 表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、哌嗪基、1，3-噁唑
烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻
吩基、呋喃基、吡啶基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基、
哒嗪基、二氢哒嗪基或吡唑基，其中所述基团也可以
被A、吡啶基和/或＝O(羰基氧)单-或二取代；
在Ie中E 表示C或N，
E’、E”、E”’表示C；
在If中R6 表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基；
在Ig中E 表示C或N，
E’、E”、E”’表示C，
R1、R2各自彼此独立地表示H或A，
R3 表示H、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、
(CH2)nCONAA’、A、COA、OH、OA、
CONH(CH2)mNH2、CONH(CH2)mNHA、
CONH(CH2)mNAA’、CO(CH2)mNH2、CO(CH2)mNHA、
CO(CH2)mNAA’、CO(CH2)mHet、CH(OH)A、CN、
Het、Hal、CONH(CH2)mNA-COOA、SO2A、
NH(CH2)mNH2、NH(CH2)mNHA、NH(CH2)mNAA’、
(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、O(CH2)mNH2、
O(CH2)mNHA、O(CH2)mNAA’、OHet、N＝CH-NAA’、
N＝CH-NHA、N＝CH-NH2、O(CH2)mHet、
SO2(CH2)mOH、O(CH2)mOH或O(CH2)mOA，
R3’ 表示H或Hal，
R4 表示Het1、NO2、NHCOA、NHCOOR5、NHCONHR5
或NHCOCONHR5，
R4’ 表示H或Hal，
R4和R4’ 还一起表示NHCONH，
R5 表示A、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNAA’或
(CH2)mHet，
Het 表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉-4-基、哌嗪基、1，3-噁唑
烷-3-基、咪唑烷基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻
吩基、呋喃基、吡啶基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基、
哒嗪基、二氢哒嗪基或吡唑基，其中所述基团也可以
被A、吡啶基和/或＝O(羰基氧)单-或二取代，
Het1表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯
基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、
2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-
噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、
4-、5-或6-嘧啶基、1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-
三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-
或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-
基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、
3-或4-哒嗪基或吡嗪基，其各自是未被取代的或者被
A、O(CH2)mNH2、O(CH2)mNHA、O(CH2)mNAA’、
Het、OHet、N＝CH-NAA’、N＝CH-NHA、N＝CH-NH2、
O(CH2)mHet、OCH(A)CH2Het、
OCH2CH(OH)CH2NHA、O(CH2)mCOHet、
O(CH2)mCONAA’、OCH2C(AA’)CH2NAA’、
OCH2CH(A)CH2NAA’、OCH2CH(OH)CH2OH和/或
CONH(CH2)mNAA’单-或二取代，
A、A’ 各自彼此独立地表示具有1-10个C原子的无支链或支
链烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F和/或Cl代
替，
Hal 表示F、Cl、Br或I，
m 表示1、2、3或4，
n 表示0、1、2、3或4，
并且如果R3与E’键合且R3’与E”键合，则
R3和R3’还一起表示CH＝CH-CH＝CH，
以及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括 其所有比例的混合物。
此外，式I化合物以及用于制备它们的原料是通过文献中(例如标准教 科书如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]， Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中)所述的本身已知的方法、准确地说在已 知的且适合于所述反应的反应条件下制备的。在此也能使用在此未更详细 提及的本身已知的变体。
式II和III的原料化合物一般是已知的。然而，如果它们是新的，则 能通过本身已知的方法制备它们。
式I化合物能优选通过使式II化合物与式III化合物反应来获得。在 式III化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者游离的或反应性修饰的OH 基团，例如活性酯、咪唑根(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰 氧基(优选甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰 氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
反应一般在酸-结合剂、优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、 吡啶或喹啉的存在下进行。
添加碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或 碱土金属的另一种弱酸盐也可以是有利的，所述的碱金属或碱土金属优选 是钾、钠、钙或铯。
根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30°至 140°、通常为-10°至90°、特别是约0°至约70°。
适合的惰性溶剂的实例有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲 苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷； 醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，如乙 醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲 醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺 类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺 (DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸 类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙 酯，或所述溶剂的混合物。特别优选乙腈、二氯甲烷、NMP和/或DMF。
此外，通过将基团R3和/或R4转化成另一种基团R3和/或R4来将一种 式I化合物转化成另一种式I化合物也是可能的。
此外，游离氨基能以常规方式使用酰氯或酸酐有利地在惰性溶剂如二 氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下、在-60至+30°的温度下 被酰化。
此外，还能将偕胺肟(oxyamidine)衍生物环化，从而得到噁二唑衍生 物，其优选地在THF中用Burgess试剂在60°至80°的温度下进行。
还能在标准条件下、优选通过与胺反应将羧酸转化成酰胺。
此外，通过将基团R4转化成另一种基团R4来将一种式I化合物转化 成另一种式I化合物也是可能的，例如通过将硝基还原成氨基(例如通过在 阮内镍或Pd/碳上在惰性溶剂如甲醇或乙醇中氢化)来进行转化。
药用盐和其它形式
本发明所述的化合物能以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明 还涵盖这些化合物的可药用盐形式的用途，所述可药用盐能通过本领域已 知的操作由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式 大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适合的盐 之一能通过使该化合物与适合的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。 这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱 土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙 醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I 化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，能通过用可药用的有机和无机酸 处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化 氢；其它矿物酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基- 和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及 其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、 柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可 药用的酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天 冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、 溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、 柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝 基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自 粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、 半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、 氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、 乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺 酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸 盐、油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、 3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限于此。
此外，本发明的化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III) 盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但 这并不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及 碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括 以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的 胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁 卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己基胺、二乙醇胺、 二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙 基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、 异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌 啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、 三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。
能用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化： (C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和 碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯； (C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基 氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯 乙基溴。能用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、 富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙 基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷 酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲 苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表限于此。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸 盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需的酸 接触、从而以常规方式形成盐来制备的。能通过将盐形式与碱接触并以常 规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言游离碱形式在某 些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于 本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱 土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有 N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D- 葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所 需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。能通过将盐形式与酸 接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物质性质而言游离 酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度； 然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本 发明还涵盖多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、 二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表限 于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”意指包括其盐 之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式 或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分 改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也能首次为该活性成分 提供之前其不具有的所需的药动学性质，甚至能在其体内治疗效果方面对 该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及一种药剂，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用的 衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并任选地包 含赋形剂和/或佐剂。
药物制剂能以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式 进行施用。该类单位能包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别 优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法 以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂能以每个剂量单位包含预定 量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述 日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂 能用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂能适用于经由任何所需的适合的方法进行施用，例如口服(包 括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包 括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂能用药学领域中已知的所 有方法例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂能以独立单位的形式进行施用，所述的独立 单位例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；位于水性或非水性液体中的溶液或混 悬剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳 剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，能将活性成分组分 与无毒的可药用的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉末是通 过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂 例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备的。也可以存在矫 味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中 来制备的。在进行填充操作前，能向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂， 如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。 也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后 药剂的利用度。
此外，如果需要或必要，也能向混合物中掺入适合的粘合剂、润滑剂 和崩解剂以及染料。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或 β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或 藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包 括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂 非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通 过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并 将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的 化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸 盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/ 或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。能通过用粘合剂如 糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过 筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，能使粉末混合物通过 压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。能通过加入 硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸 模上。然后将被润滑的混合物压成片剂。也能将本发明的化合物与自由流 动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片 剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明 或不透明的保护层。能向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单 位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂能被制备为剂量单位形式以便给定量包 含预定量的化合物。糖浆能通过将化合物溶解于具有适合矫味剂的水性溶 液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬剂能通过将化合 物分散于无毒媒介物中来制备。也能加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异 硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味 剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，能将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也能以 释放被延长或延缓的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等 进行包衣或者包埋来制备制剂。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也能以脂质体递送 系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。脂质体能由 各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
式I化合物以及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也能用单克隆抗 体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。 也能将化合物偶联到作为靶向药剂载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可 包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟 乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以 将化合物偶联到一类适于实现药剂控释的生物可降解的聚合物上，例如聚 乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚 氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
适于透皮施用的药物制剂能以与接受者的表皮长期紧密接触的独立 硬膏剂的形式施用。因此，例如，能通过离子电渗疗法使活性成分从硬膏 剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语中所 述。
适于局部施用的药用化合物能被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗 剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选以局部用软膏 剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，能将活性成分与石蜡 的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，能用水包油型乳膏基质或油包 水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混 悬于适合的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂能以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500 微米粒度的粗粉末，其以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容 器中迅速吸入。以具有液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式施用的 适合的制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾 能通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂能以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊 剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包 含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗的接受者的 血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠 剂。制剂能位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以 冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射 用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液能由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域 中就该特定类型的制剂而言可使用的其它物质；因此，例如，适于口服施 用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体 重、需要治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最 终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明的化合物用于治疗肿瘤生长例 如结肠癌或乳癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/ 天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年 哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量能作为每天 单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂 量)被施用，从而使得总日剂量相同。其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物 的有效量能以本发明的化合物本身的有效量的分数来确定。能认为相似的 剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及一种药剂，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用的 衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并包含至少 一种其它药剂活性成分。
本发明还涉及由如下的独立包装组成的套药包(药盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、 包括其所有比例的混合物；
和
(b)有效量的其它药剂活性成分。
该套药包含有适合的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套药包可以 包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自含有有效量的式I化合物和/或其可药 用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物；和有效 量的溶解或冷冻干燥形式的其它药剂活性成分。
应用
本发明的化合物适合作为用于哺乳动物、尤其是人的药物活性成分， 以治疗酪氨酸激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤 生长的病理性新生血管形成(或血管生成)、眼新生血管形成(糖尿病性视网 膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。
本发明包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用 于治疗或预防癌症的药剂中的用途。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生 殖道癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺症。另一组优选的癌症形式是 单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。
还包括本发明的权利要求1所述的化合物和/或其生理学可接受的盐 和溶剂合物在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药剂中的 用途。
这类其中涉及血管生成的疾病是眼病，如视网膜血管化、糖尿病性视 网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预 防炎性疾病的药剂中的用途也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例包 括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。
还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备用于在 哺乳动物中治疗或预防酪氨酸激酶诱导的疾病或酪氨酸激酶诱导的病症 的药剂中的用途，其中就该方法而言，对需要该治疗的患病哺乳动物施用 治疗有效量的本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而改变，能由本领域 技术人员不经过度尝试确定。
本发明还包括式I化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物在制备 用于治疗或预防视网膜血管化的药剂中的用途。
用于治疗或预防眼病如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的 方法也是本发明的组成部分。治疗或预防炎性疾病如类风湿性关节炎、银 屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应的用途以及治疗或预防来自骨肉瘤、 骨关节炎和佝偻病的骨病的用途也属于本发明的范围。
表述“酪氨酸激酶诱导的疾病或病症”是指依赖于一种或多种酪氨酸激 酶活性的病理情况。酪氨酸激酶直接或间接参与多种细胞活动(包括增殖、 粘着和迁移以及分化)的信号转导路径。与酪氨酸激酶活性相关的疾病包括 肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成、眼新生血管形成 (糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关 节炎等)。
式I化合物能施用于患者以治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。
因此，本发明涉及式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和立体 异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、 调节和/或调控在其中发挥作用的疾病的药剂中的用途。
本文优选的是Met激酶。
优选式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括 其所有比例的混合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗权利要求1 的化合物对酪氨酸激酶的抑制对其有影响的疾病。
特别优选制备用于治疗权利要求1的化合物对Met激酶的抑制对其有 影响的疾病的药剂的用途。
尤其优选用于治疗疾病的用途，其中所述疾病为实体瘤。
实体瘤优选选自肺、鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、 甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃和/或喉的肿瘤。
实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结 肠癌和乳癌。
还优选用于治疗血液和免疫系统的肿瘤的用途，优选用于治疗选自急 性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血 病的肿瘤的用途。
能将所公开的式I化合物与其它已知的治疗剂、包括抗癌药组合使用。 本文所用的术语“抗癌药”涉及以治疗癌症为目的被施用于癌症患者的任何 物质。
本文所定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或除本发明的化合物 外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别的 抗肿瘤药中的一种或多种：
(i)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂 (例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝 基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷 替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如 蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、 伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春 花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春烯碱，和紫杉烷类如泰 素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依 托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂 (例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)；
(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、 屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体减量调节剂(例如氟维司群)、抗雄激 素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂 或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸 甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦) 和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿 激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因 子受体抗体(例如抗-erbb2-抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1-抗体西 妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨 酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸 激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4- 胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉 代丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂 和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管 内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，诸如公开在公布的国际专利 申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那 些化合物之类的化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整 联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管生长抑制素)；
(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213 中所公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对上述靶标的那些，如ISIS 2503、抗-Ras反义 物；
(viii)基因治疗方法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1 或BRCA2的方法；GDEPT(基因导向性酶前药治疗)方法，如使用胞嘧啶 脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐 受性的方法，如多药抗药性基因疗法；和
(ix)免疫方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方 法，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集 落刺激因子的转染；降低T-细胞无变应性的方法；使用转染的免疫细胞如 细胞因子转染的树突细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方 法，和使用抗特应抗体的方法。
来自下表1的药剂优选但非排他性地与式I化合物组合使用。
该类组合治疗能借助于同时、连续或分别给予治疗中的各组分来实 现。这种类型的组合产品使用本发明的化合物。
测定法
通过下文所述的测定法对实施例中所述的式I化合物进行了测试，发 现它们具有激酶抑制活性。其它测定法由文献已知，能容易地由本领域技 术人员进行(例如参见Dhanabal等人，Cancer Res.59：189-197；Xin等人，J. Biol.Chem.274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.18：4435-4441； Ausprunk等人，Dev.Biol.38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst. 52：413-427；Nicosia等人，In Vitro 18：538-549)。
Met激酶活性的测定
根据制造商的数据(Met，活性，upstate，目录号14-526)，表达Met激酶， 目的在于在昆虫细胞中产生蛋白质(Sf21；草地夜蛾(S.frugiperda))，随后 在杆状病毒表达载体中以“N-末端6His-标记的”重组人蛋白质形式进行亲 和色谱纯化。
能使用各种可利用的测定系统测定激酶活性。在闪烁亲近测定法(Sorg 等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)、闪板法或过滤结合试 验中，使用放射性标记的ATP(32P-ATP，33P-ATP)测定作为底物的蛋白质 或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情况下，能检测到减少的放 射性信号或检测不到放射性信号。此外，也能用均匀时间分辨荧光共振能 量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术作为测定方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体(phospho-AB)。 磷酸-抗体仅结合磷酸化底物。能根据化学发光使用过氧化物酶轭合的第二 抗体检测这种结合(Ross等人，2002，Biochem.J.)。
闪板法(Met激酶)
所用的试验板是来自Perkin Eimer的96-孔FlashplateR微量滴定板(目 录号SMP200)。将下述激酶反应的组分吸移入测定板中。将Met激酶和底 物聚Ala-Glu-Lys-Tyr(pAGLT，6∶2∶5∶1)与放射性标记的33P-ATP一起在存 在和不存在供试物质的情况下以100μl的总体积于室温孵育3小时。使用 150μl 60mM EDTA溶液终止反应。于室温进一步孵育30分钟后，抽滤出 上清液，每次用200μl 0.9％NaCl溶液将各孔洗涤三次。用闪烁测定仪 (Topcount NXT，Perkin Eimer)测定结合的放射性。
所用的全值是不含抑制剂的激酶反应。这应为约6000-9000cpm。所用 的药理学零值是0.1mM终浓度的星孢素。使用RS1MTS程序测定抑制值 (IC50)。
每个孔中的激酶反应条件：
30μl测定缓冲液
10μl在含有10％DMSO的测定缓冲液中的待测底物
10μl ATP(终浓度1μM无放射性，0.35μCi 33P-ATP)
50μl在测定缓冲液中的Met激酶/底物混合物；
(10ng酶/孔，50ng pAGLT/孔)
所用的溶液：
-测定缓冲液：
50mM HEPES
3mM氯化镁
3μM正钒酸钠
3mM氯化锰(II)
1mM二硫苏糖醇(DTT)
pH＝7.5(使用氢氧化钠设定)
-终止溶液：
60mM Titriplex III(EDTA)
-33P-ATP：Perkin-Elmer；
-Met激酶：Upstate，目录号14-526，储备液1μg/10μl；比活性954U/mg；
-聚-Ala-Glu-Lys-Tyr，6∶2∶5∶1：Sigma目录号P1152
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理” 意指：如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调节至2-10，这取 决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有 机相用硫酸钠干燥，蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过结晶法纯化残余物。 在硅胶上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷雾离子化)(M+H)+
APCI-MS(大气压化学离子化-质谱)(M+H)+。
HPLC分析(方法A)
柱：Chromolith RP18e 50＊4.6mm
流速：2ml/min
溶剂A：0.05M NaHPO4水溶液
溶剂B：乙腈+10％水
梯度8min
0-1min：99∶1-＞99∶1
1-7min：99∶1-1∶99
7-8min：1∶99-＞1∶99
HPLC分析(方法B)
流速：2ml/min
99∶01-0∶100水+0.1％(体积)TFA∶乙腈+0.1％(体积)TEA
0.0-0.2min：99∶01
0.2-3.8min：99∶01--＞0∶100
3.8-4.2min：0∶100
柱：Chromolith Performance RP18e；100mm长，内径3mm，波长：220nm
HPLC分析(方法C)
流速：4ml/min
溶剂A：0.1M三氟乙酸在水的溶液
溶剂B：0.1M三氟乙酸在乙腈∶水(9∶1)中的溶液
梯度8min
0-1min：99∶1-＞99∶1
1-7min：99∶1-1∶99
7-8min：1∶99-＞1∶99
LC-MS方法：
柱：Chromolith RP18e 50＊4.6mm
流速：2.4ml/min
溶剂A：0.1M三氟乙酸在水中的溶液
溶剂B：0.1M三氟乙酸在乙腈中的溶液
0.0-2.6min：96∶04(溶剂A∶溶剂B)→100％溶剂B
2.6-3.3min：100％溶剂B
实施例1
与下面的流程类似地来进行[3-(5-甲氧基-2-氧代-苯并噁唑-3-基甲基) 苯基]氨基甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基酯(“A1”)的制备：
1.1将3.56g 4-甲氧基-2-硝基苯酚溶解于35ml甲醇中，在惰性气氛下 加入1g 5％Pd/，通过加入氢将该混合物在大气压下氢化，直至TLC中再 也看不到原料。将过滤后获得的氢化溶液在旋转蒸发器中蒸发至干。将残 余物溶解于丙酮中，用活性碳通过硅藻土抽滤，将母液蒸发至干。将残余 物用乙醚研磨，抽滤滤出并在真空干燥烘箱中在50℃下干燥；m.p.134-136°； ESI：140(M+H)；HPLC Rt＝2.19min(方法A)；收率：1.78g(64％)2-氨基 -4-甲氧基苯酚。
1.2在一个100ml的配有磁力搅拌器和干燥管的烧瓶中，将1.78g 2- 氨基-4-甲氧基苯酚溶解于20ml THE中，在搅拌下加入2.12g 1，1’-羰基二 咪唑，将该混合物在RT下再搅拌1h。将深棕色的反应溶液蒸发，加入 50ml水，在此期间出现沉淀。将其滤出。用水充分洗涤，将晶体吸收于 二氯甲烷中，将残余的水分离出来，通过加入活性碳对溶液进行干燥，将 混合物用硅藻土抽滤过滤并将母液蒸发至干。将残余物用乙醚研磨，抽滤 滤出并干燥；m.p.173-175°；ESI：166(M+H)；.HPLC：Rt 3.55min(方法 A)；收率：1.28g(61％)5-甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮。
1.3在一个100ml的配有磁力搅拌器、冷凝器和干燥管的圆底烧瓶 中，将1.28g 5-甲氧基-2-苯并噁唑啉酮混悬于20ml乙腈中，加入1.88g 3- 硝基苄基溴和4.37g碳酸钾，将混合物在80℃的浴温下搅拌1h。将混合 物倒入水中，充分搅拌并抽滤。将晶体溶解于二氯甲烷中，将残余的水分 离出来，将混合物干燥，过滤并除去溶剂。将残余物与乙醚一起搅拌，再 次抽滤滤出并干燥；m.p.125-126°；ESI：301(M+H)；HPLC：Rt＝5.20min (方法A)；收率：1.92g(83％)5-甲氧基-3-(3-硝基苄基)-3H-苯并噁唑-2-酮。
1.4将1.9g 5-甲氧基-3-(3-硝基苄基)-3H-苯并噁唑-2-酮溶解于10ml THE和10ml甲醇的混合物中，在惰性气氛下加入1g阮内镍，通过加入 氢将混合物在大气压下氢化，直至TLC中再也看不到原料。通过过滤从 溶液中除去催化剂，将溶液用Na2SO4干燥，随后浓缩至存在浓稠的晶体 浆液。将该晶体浆液用约200ml乙醚稀释，将晶体抽滤滤出，用乙醚洗涤 并在真空干燥箱中在50℃下干燥；m.p.118°；ESI：271(M+H)；HPLC：Rt ＝4.56(方法A)；收率：1.19g(69％)3-(3-氨基苄基)-5-甲氧基-2-苯并噁唑啉 酮。
1.5在一个配有磁力搅拌器的反应小瓶中，将324.34mg 3-(3-氨基苄 基)-5-甲氧基-2-苯并噁唑啉酮混悬于5ml二氯甲烷中，加入252.03μl三乙 胺，在冷却和搅拌下小心加入145.35mg碳酸二-(三氯甲基)酯(三光气)，将 该混合物在RT下搅拌10分钟。然后加入208.88mg 3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1- 丙醇，将混合物在位于并联合成器(multiple synthesiser)中的密封反应小瓶 中在RT下搅拌24h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥， 过滤并除去溶剂。将残余物吸附到硅胶上，用具有20g LiChroprep 60 (25-40μm)的FlashMaster闪柱进行色谱处理，用二氯甲烷+0-50％甲醇 进行洗脱。将残余物溶解于甲醇中，加入盐酸的乙醚溶液，用乙醚使盐沉 淀，倒出上清液。用甲醇/乙醚使盐结晶，抽滤滤出，用乙醚洗涤并干燥；m.p. 120°，从150°开始分解；ESI：455(M+H)；HPLC：Rt＝4.00(方法A)；收率： 383mg(61％)“A1”。
[3-(5-甲基-2-氧代-噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基)苯基]氨基甲酸3-(4-甲基哌 嗪-1-基)丙基酯(“B1”)的制备
步骤a：
2-氨基-6-甲基吡啶-3-醇的制备：
以相应于实施例1.1的方式将6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇还原，得到所需 产物；ESI：125(M+H)，Rt＝0.51min(方法B)。
步骤b：
5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的制备：
以相应于实施例1.2的方式使2-氨基-6-甲基吡啶-3-醇与CDI(羰基二 咪唑)反应，得到所需产物；ESI：151(M+H)，Rt＝1.58min(方法B)。
步骤c：
(3-羟基甲基苯基)氨基甲酸3-氯丙基酯的制备：
将3.7g(30mmol)3-氨基苯甲醇溶解于50ml丙酮中，加入3.2g(30 mmol)碳酸钠。在25℃下，向该混悬液中计量5.7g(36mmol)氯甲酸3-氯 丙基酯。将反应混合物在室温下再搅拌18h。向反应混合物中加入水以进 行水解，随后将固体滤出。通过蒸馏对溶液进行浓缩，在此期间，产物以 油状物形式沉淀。分离出产物相。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并， 用水洗涤，用硫酸钠干燥。随后，将混合物蒸发至干。将粗产物不经进一 步纯化直接进行进一步的反应；ESI：244(M+H)。
步骤d：
(3-羟基甲基苯基)氨基甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基酯的合成：
将10g(100mmol)N-甲基哌嗪加入到2.4g(10mmol)(3-羟基甲基苯基) 氨基甲酸3-氯丙基酯在10ml乙腈中的溶液中。将溶液回流4h。然后，通 过加入水将混合物水解，冷却至约65℃，加入乙酸乙酯。然后，将混合物 冷却至室温，在此期间，产物以位于有机相和水相之间的固体形式被获得。 将产物滤出，用水、乙腈和乙酸乙酯清洗。随后，将产物在50℃下干燥 数小时；ESI：308(M+H)。
步骤e：
[3-(5-甲基-2-氧代噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基)苯基]氨基甲酸3-(4-甲基哌 嗪-1-基)丙基酯的制备：
将98mg(0.65mmol)5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、200mg (0.65mmol)(3-羟基甲基苯基)-氨基甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基酯和325 mg(0.98mmol)与聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)混悬于5ml DMF中，将 混合物振摇30min。随后，加入229mg(0.98mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。 将反应混合物在室温下振摇。将反应混合物过滤，用THF清洗，将滤液 蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化。产物：68mg“B1”；ESI：440 (M+H)，Rt 2.11min(方法B)；1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：9.62(1H，b)； 7.64(1H，d)；7.39-7.45(2H，m)；7.26(1H，t)；7.04(1H，d)；7.00(1H，d)；4.96 (2H，s)，4.11(2H，t)；2.77(3H，s)；2.48-2.52(重叠的，10H，m)；2.48(3H，s)； 1.59(2H，m)。
{3-[1-(5，6-二氟-2-氧代-苯并噁唑-3-基)乙基]苯基}氨基甲酸2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙基酯(“A27”)的制备
步骤a：
1-(3-硝基苯基)乙醇的制备：
将26.4g(160mmol)1-(3-硝基苯基)乙酮混悬于270ml甲醇中，在冰 冷却下分批加入6.1g(160mmol)硼氢化钠。随后，将反应混合物在不冷却 的情况下再搅拌3h，用300ml二氯甲烷稀释，用3×200ml水洗涤。将有 机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。
产物：26.15g；HPLC：Rt＝3.87min(方法A)。
步骤b：
1-(1-溴乙基)-3-硝基苯的制备：
将26.15g(156mmol)1-(3-硝基苯基)乙醇溶解于130ml冰乙酸中，在 冰冷却下滴加55ml(313mmol)33％HBr的冰乙酸溶液。将反应混合物在 室温下搅拌5天。随后，将混合物用300ml DCM稀释，用3×200ml H2O 和200ml饱和NaHCO3溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干，将残余物 用石油醚结晶。
产物：30.4g；HPLC：Rt 5.39min(方法A)。
步骤c：
5，6-二氟-3-[1-(3-硝基苯基)乙基]-3H-苯并噁唑-2-酮的制备：
将500mg(2.9mmol)5，6-二氟-3H-苯并噁唑-2-酮、672mg(2.9mmol) (1-溴乙基)-3-硝基苯和1.58g(11.4mmol)碳酸钾混悬于6ml乙腈中，将该 混合物在60℃下搅拌6h。随后，将混合物用30ml MTBE稀释，用3×20 ml H2O洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物用硅胶柱色谱进行纯化。
产物：638mg；ESI：321(M+H)；HPLC：Rt＝5.52min(方法A)。
步骤d：
3-[1-(3-氨基苯基)乙基]-5，6-二氟-3H-苯并噁唑-2-酮的制备：
将633mg(1.98mmol)5，6-二氟-3-[1-(3-硝基苯基)乙基]-3H-苯并噁唑 -2-酮溶解于10ml THF中，用700mg阮内镍(水-湿的)在氢气气氛下氢化。 24h后，将反应溶液过滤，将滤液蒸发至干，将残余物用乙醚/石油醚进行 结晶。
产物：500mg；ESI：291(M+H)；HPLC：Rt＝5.01min(方法A)。
步骤e：
{3-[1-(5，6-二氟-2-氧代-苯并噁唑-3-基)乙基]苯基}氨基甲酸2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙基酯的制备：
将250mg(0.86mmol)3-[1-(3-氨基苯基)乙基]-5，6-二氟-3H-苯并噁唑 -2-酮、137mg(0.95mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇和200μl(1.81mmol) N-甲基吗啉混悬于10ml二氯甲烷中，将混合物在室温下搅拌10min，加 入128mg(0.43mmol)碳酸二(三氯甲基)酯。将反应混合物在室温下搅拌 16h。随后，将混合物用30ml二氯甲烷稀释，用2×20ml饱和碳酸氢钠 溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物用硅胶柱色谱进行纯化，溶 解于丙酮中，与HCl的乙醚溶液一起加温，当结晶完全时，抽滤并干燥。 产物(“A27”)：95mg，产物为盐酸盐形式；m.p.236-238℃(分解)；ESI：461； HPLC：Rt＝4.21min(方法A)；
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：9.801(SB，1H)，7.728(DD，1H)，7.475(M， 2H)，7.324(M，2H)，7.128(D，1H)，5.543(M，1H)，4.408(SB，2H)，4.023- 3.110(M，10H)，2.809(SB，3H)，1.843(D，3H).
类似地获得了下面的化合物：
实施例2
与下面的流程类似地来进行{3-[6-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)-2- 氧代-苯并噁唑-3-基甲基]苯基}氨基甲酸乙酯(“A29”)的制备：
2.1在一个具有回流冷凝器和干燥管的250ml单颈烧瓶中，将9.36g (0.056mol)3-羟基-4-氨基苯甲酸甲酯和9.85g 1，1’-羰基二咪唑溶解于125 ml THF中，将该混合物回流3h。对于后处理而言，在旋转蒸发器中除去 溶剂，将残余物吸收于二氯甲烷中，用1N HCl洗涤3次，用水洗涤1次。 将有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中蒸发至干；得到9.92g(92％)2- 氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-甲酸甲酯；ESI：194(M+H)；HPLC：Rt＝2.57 min(方法B)。
2.2将1g(5.2mmol)物质2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-甲酸甲酯溶解 于20ml乙腈中，加入2.8g(20.3mmol)碳酸钾和1.24g(5.7mmol)间-硝基 苄基溴，将混合物在回流下加热16h。冷却后，向反应混合物中加入30ml 二氯甲烷，将混合物用2×20ml水萃取，将有机相用硫酸钠干燥，通过蒸 馏除去溶剂。使残余物在甲醇中成浆液，抽滤，用乙醚洗涤。将该物质不 经进一步纯化即进行进一步反应；收率：1.15g(67％)3-(3-硝基苄基)-2-氧代 -2，3-二氢苯并噁唑-6-甲酸甲酯；m.p.149-151℃；ESI：329(M+H)；HPLC： Rt＝5.12min(方法A)。
2.3将594mg(1.8mmol)3-(3-硝基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑 -6-甲酸甲酯溶解于10ml甲醇中，将混合物与0.6g阮内镍一起在氢气气氛 下进行搅拌。数小时后，观察到沉淀的形成，因此加入10ml THF，将混 合物在氢气气氛下进一步氢化。16h后，终止反应，抽滤滤出催化剂，用 甲醇/THF清洗。将残余物蒸发；收率：562mg 3-(3-氨基苄基)-2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-甲酸甲酯。将该物质不经进一步纯化即进行进一步反应； ESI：299(M+H)；HPLC：Rt＝2.07min(方法B)。
2.4在一个圆底烧瓶中，将562mg(1.88mmol)3-(3-氨基苄基)-2-氧 代-2，3-二氢苯并噁唑-6-甲酸甲酯溶解于20ml二氯甲烷中，加入152μl (1.88mmol)吡啶，在冷水冷却下滴加183μl(1.88mmol)氯甲酸乙酯。将混 合物在RT下再搅拌1小时，在此期间，沉淀出细小晶体。再向反应混合 物中加入40ml DCM，然后用20ml 1N HCl洗涤。将有机相用20ml水 洗涤至中性，用硫酸钠干燥，通过蒸馏除去溶剂；收率：539mg(77％)3-(3- 乙氧基羰基氨基苄基)-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-甲酸甲酯。将该物质不 经进一步纯化即进行进一步反应；ESI：371(M+H)；HPLC：Rt＝2.89min (方法B)。
2.5在一个50ml的圆底烧瓶中，将10ml水和10ml浓HCl加入到 517mg(1.4mmol)3-(3-乙氧基羰基氨基苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑 -6-甲酸甲酯。将该混悬液回流4小时。再加入10ml浓HCl，将混合物回 流16h。再加入两次10ml浓HCl，每次再将混合物回流16h。将混合物 冷却至室温，抽滤滤出沉淀并用水充分洗涤；收率：417mg(84％)3-(3-乙 氧基羰基氨基苄基)-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-甲酸。将该物质不经进一 步纯化即进行进一步反应；ESI：357(M+H)；HPLC：Rt＝2.54min(方法 B)。
2.6将100mg(0.28mmol)3-(3-乙氧基羰基氨基苄基)-2-氧代-2，3-二 氢苯并噁唑-6-甲酸溶解于2ml DMF中，加入109mg(0.56mmol)EDCI、 39mg(0.56mmol)HOBt和63μl(0.56mmol)N-甲基吗啉。随后，加入37 μl(0.34mmol)2-二甲基氨基乙基胺，将反应溶液在室温下搅拌3天。将反 应混合物用制备型HPLC纯化，将清洁的级分冻干。
收率：89mg(59％)“A29”TFA盐；HPLC：RT＝2.175min(方法B)； LC-MS：在RT＝1.431min下[M+H]+＝427。
与下面的流程类似地来进行N-(2-二甲基氨基乙基)-2-氧代-3-(2-氧代 -2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酰胺(“A35”)的制 备：
步骤a)
3-(3，4-二硝基苄基)-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸甲酯的制备：
将2g(10.4mmol)2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸甲酯、297g(11.4 mmol)4-溴甲基-1，2-二硝基苯(以相应于DE 3904797的方式制得的)和5.7g (41.4mmol)碳酸钾混悬于50ml乙腈中，将该混合物在80℃下搅拌1h。 将反应混合物倒入50ml水中，用500ml MTBE萃取，干燥并蒸发至干。 将残余物用硅胶柱色谱进行纯化；产物：1.5g；ESI：374(M+H)。
步骤b：
3-(3，4-二氨基苄基)-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸甲酯的制备：
将1.45g(3.8mmol)3-(3，4-二硝基苄基)-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲 酸甲酯溶解于20ml THF中，用1g阮内镍(水-湿的)在氢气气氛下氢化。 24h后，将反应溶液过滤，将滤液蒸发至干；产物：1.1g，ESI：314(M+H)。
步骤c：
2-氧代-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基-甲基)-2，3-二氢苯并噁唑-5- 甲酸甲酯的制备：
将1.1g(3.5mmol)3-(3，4-二氨基苄基)-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑5-甲 酸甲酯和626mg(3.9mmol)1，1’-羰基二咪唑在室温下在10ml THF中搅 拌24h。将反应混合物加入到150ml水中，抽滤滤出所得沉淀并真空干燥； 产物：1.1g；ESI：340(M+H)。
步骤d：
2-氧代-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲 酸的制备：
将1.1g(3.24mmol)2-氧代-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲 基)-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸甲酯混悬于20ml水中，加入30ml浓盐酸， 将混合物在100℃的浴温下搅拌24h。再加入20ml浓HCl，将反应混合 物在130℃的浴温下搅拌3天。将混悬液过滤，用水洗涤，将残余物在干 燥箱中于50℃进行干燥；产物：996mg；m.p.230-231℃；ESI 326；HPLC： Rt＝4.24min(方法A)。
步骤e：
N-(2-二甲基氨基乙基)-2-氧代-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基甲 基)-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酰胺的制备：
将330mg(0.76mmol)2-氧代-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基- 甲基)-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸溶解于3ml DMF中，加入294mg(1.52 mmol)EDCI、106mg(0.76mmol)HOBt和157μl(1.52mmol)N-甲基吗 啉。随后加入81mg(0.91mmol)2-二甲基氨基乙胺，将反应溶液在室温下 搅拌3天。随后，将反应混合物加入到水中，用二氯甲烷萃取。将有机相 用硫酸钠干燥，蒸发至干，用硅胶柱色谱进行纯化。将产物再次用制备型 HPLC进行纯化；100mg“A35”三氟甲基乙酸盐；ESI 397(M+H)，HPLC： Rt＝3.89min(方法A)。
类似地获得了下面的化合物：
实施例3
与下面的流程类似地进行(3-{6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-2-氧代- 苯并噁唑-3-基甲基}苯基)氨基甲酸乙酯(“A41”)的制备：
3.3首先将1.6ml(14.2mmol)1-甲基哌嗪引入到50ml乙醇中，加入 4.3ml(31.2mmol)三乙胺，在室温下在搅拌下加入3g(14.2mmol)6-氯乙 酰基-2-苯并噁唑啉酮。将反应混合物在室温下搅拌过夜。再加入1ml(8.9 mmol)1-甲基哌嗪，将混合物在RT下搅拌15h，随后在70℃下搅拌24h。 冷却后，将沉淀出来的晶体抽滤滤出，用甲醇洗涤并干燥；收率：0.8g 6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；HPLC：Rt＝1.263min. (方法B)；LC-MS：M+H＝276g/mol。
实施例4
与下面的流程类似地进行3-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄 基]-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮(“A42”)的制备：
将309mg(0.72mmol)6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-3H-苯并噁唑-2- 酮和387mg(2.8mmol)碳酸钾混悬于10ml乙腈中，加入200mg(0.79 mmol)3-[3-(溴甲基)-苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑。将反应混合物在100°下搅 拌5天。在冷却后，将混合物过滤并将滤液蒸发。将残余物用制备型HPLC 进行纯化。收率：42.1mg(10％)“A42”TFA盐；HPLC：Rt＝2.003min.(方 法B)；LC-MS：在Rt＝1.282min下[M+H]+＝448。
实施例5
与下面的流程类似地进行3-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄 基]-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮(“A43”)的制备：
5.1首先将95.2g(0.7mol)氯化铝引入到一个1L的具有搅拌器、冷凝 器、温度计和滴液漏斗的三颈烧瓶中，在搅拌下加入27g(0.2mol)苯并噁唑 酮[其制备与实施例2.1类似]，在此期间，在短时间后形成可搅拌的深棕色 浆液(弱放热反应)。将混合物再搅拌5分钟，然后缓慢滴加29.7ml(0.3mol) 3-氯丙酰氯。随后，将混合物在80°下搅拌2h。在冷却后，将混合物用100 ml二氯甲烷稀释，搅拌15分钟，搅拌到500g冰中。将沉淀抽滤滤出，用 很少量的二氯甲烷、然后用水洗涤，干燥。将晶体粗品(41.2g)混悬于100ml 异丙醇中，抽滤滤出，用50ml异丙醇、然后用MTB醚洗涤并干燥；收率： 34.1g(76％)6-(3-氯丙酰基)-3H-苯并噁唑-2-酮。
5.2首先将2.95ml(26.6mmol)1-甲基哌嗪、4g(29.2mmol)碳酸钾和 44g(266mmol)碘化钾引入到70ml DMF中，加入6g(26.6mmol)6-(3-氯 丙酰基)-3H-苯并噁唑-2-酮，将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物抽 滤过滤，将残余物用THF洗涤多次。将残余物溶解于碳酸氢钠溶液中， 向水相中加入NaCl，将混合物用乙酸乙酯萃取两次，每次使用250ml乙 酸乙酯。将有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器中蒸发；收率：640mg 6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮。
5.3将148mg(0.45mmol)6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]-3H-苯并噁 唑-2-酮和243mg(1.76mmol)碳酸钾混悬于10ml乙腈中，加入126mg (0.50mmol)3-[3-(溴甲基)苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑。将反应混合物在80° 下搅拌5天。在冷却后，将混合物过滤，将滤液蒸发。将残余物用制备型 HPLC进行纯化。收率：42.2mg(16％)“A43”TFA盐；HPLC：Rt＝2.902 min.(方法B)；LC-MS：在Rt＝1.251min下M+H＝462。
以相应于上述反应流程的方式获得了下面的化合物：
实施例6
N，N-二甲基-N’-{2-[3-(5-甲基-2-氧代苯并噁唑-3-基-甲基)苯基]嘧啶-5-基} 甲脒(“A44”)的制备：
a)
将3.781g 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸(18.58mmol)混悬于100 ml无水甲醇中，在冰/H2O冷却和搅拌下滴加2.694ml亚硫酰氯(37.13 mmol)，将混合物在不冷却的情况下再搅拌72h，在此期间，形成澄清的 溶液。
除去溶剂，将残余物溶解于100ml二氯甲烷中，将溶液与50ml饱和 NaHCO3溶液一起振摇，用硫酸钠干燥并蒸发至干，将残余物用乙醚/石油 醚结晶。
收率：3.46g(15.86mmol)＝85％3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸 甲酯；m.p.81-82°；ESI 219(M+H)，HPLC：Rt＝2.65min(方法B)。
b)
在一个250ml的三颈烧瓶中，将3.46g 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基) 苯甲酸甲酯(15.86mmol)溶解于无水THF中，在冰/H2O冷却和搅拌下分 批引入0.691g LiBH4(31.71mmol)，将该混合物在不冷却的情况下再搅拌 20h。
后处理：通过在搅拌下缓慢滴加1N HCl(强烈发泡)将pH调至7，将 混合物用100ml H2O稀释，与3×50ml二氯甲烷一起振摇，将合并的萃取 物用100ml H2O洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干，将残余物用色谱法进行 纯化。
将色谱残余物粗品用乙醚/-石油醚重结晶。
收率：1.643g(8.64mmol)＝54％[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基] 甲醇；m.p.57-58°；ESI 191(M+H)；HPLC：Rt＝2.88min(方法C)。
c)
将1g阮内镍(水-湿的)加入到位于10ml甲醇、1ml冰乙酸和1ml水 的混合物中的800mg[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲醇(4.21mmol) 中，将混合物在室温和大气压下氢化至吸收了91ml氢。对于后处理而言， 将催化剂滤出，将剩余的溶液蒸发至干。通过用甲醇/乙醚结晶来进行纯化； 收率：716mg(3.41mmol)＝81％乙酸3-羟基甲基苄脒鎓(benzamidinium)； m.p.188°；ESI 151(M+H)；HPLC：Rt＝0.51min(方法C)。
d)
在氮气气氛下，在一个100ml的三颈烧瓶中，将716mg乙酸3-羟基 甲基苄脒鎓(3.41mmol)和1662mg氨基还原酮前体(Acros Order No. 292440050)混悬于15ml无水甲醇中，在搅拌下滴加新制备的0.235g钠在 5ml无水甲醇中的溶液，随后，将混合物在60℃下搅拌30min，在此期 间，形成澄清的溶液。
对于后处理而言，将反应混合物用50ml二氯甲烷稀释，用20ml H2O 洗涤两次，用硫酸钠干燥并蒸发至干，将残余物用色谱法进行纯化 (FlashMaster II梯度：在40min中，含0-5％甲醇的二氯甲烷)；收率： 597mg(2.33mmol)＝68％N’-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]-N，N-二甲基 甲脒；m.p.105-106°；ESI 257(M+H)，HPLC：Rt＝2.24min(方法C)。
e)
将190mg 2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(1.32mmol)溶解于5ml无水吡啶 中，加入252mg乙酸3-羟基甲基苄脒鎓(1.2mmol)。将该混悬液在加热构 件中在90°下加热2小时，在此期间，所有物质均溶解。将反应混合物搅 拌到30ml水中。将沉淀出来的晶体抽滤滤出，用水充分洗涤并在干燥箱 中在80°下真空干燥过夜；收率：279mg米黄色晶体＝理论值的90％；ESI 301(M+H)，HPLC：Rt＝3.06min(方法B)。
f)
在保护气体气氛下，在一个25ml的单颈烧瓶中，将149mg(1.00mmol) 5-甲基苯并噁唑酮混悬于5ml无水THF中，随后在室温下加入249mg (1.15mmol)N’-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]-N，N-二甲基甲脒和397mg (1.50mmol)三苯膦。将反应混合物在RT下搅拌30min。随后，将反应批 次在冰浴上冷却，在0°下滴加310μl(1.50mmol)偶氮二甲酸二异丙酯，当 完全加入时，将混合物在RT下再搅拌2h。将反应批次用30ml乙醚稀释， 将所得晶体抽滤滤出，用乙醚洗涤并在真空干燥箱中在50°下干燥。
收率：263mg(0.68mmol)＝68％N，N-二甲基-N’-{2-[3-(5-甲基-2-氧代 苯并噁唑-3-基甲基)苯基]嘧啶-5-基}甲脒(“A44”)；ESI 387(M+H)；HPLC： Rt＝3.71min(方法C)；
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.486(s，2H)，8.309(s，1H)，8.242 (m，1H)，8.007(s，1H)，7.473(m，2H)，7.208(s，1H)，7.097(d，1H)，6.987 (d，1H)，5.114(s，2H)，3.070(s，3H)，2.983(s，3H)，2.313(s，3H).
实施例7
与下面的流程类似地获得了5-甲基-3-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-3H- 苯并噁唑-2-酮(“A45”)：
步骤a：
3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备：
将2.41g(10mmol)3-脒基苯甲酸甲酯乙酸盐混悬于40ml甲醇中，加 入1.31ml(11mmol)3-乙氧基异丁烯醛和2.04ml 30％甲醇钠的甲醇溶液， 将混合物在50℃下搅拌15h。将反应混合物蒸发至干，加入100ml水。 将所形成的沉淀抽滤滤出并真空干燥。将粗产物不经进一步纯化即进行进 一步反应；产物：1.65g；ESI：229(M+H)。
步骤b：
[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]甲醇的制备：
将溶解于7ml THF中的1.65g(7.16mmol)3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯甲酸 甲酯在氮气气氛下滴加到272mg(7.16mmol)氢化铝锂在7ml THF中的混 悬液中，将混合物在室温下搅拌24h。随后，滴加4ml THF/水混合物(1∶1)。 然后，加入1.5g Na2CO3在4ml水中的溶液，将沉淀抽滤滤出，将残余物 与THF/乙酸乙酯一起煮沸两次并再次抽滤滤出。将合并的母液蒸发至干， 将残余物溶解于二氯甲烷并将溶液用硫酸钠干燥，过滤并再次蒸发至干。 将粗产物用硅胶柱色谱进行纯化；产物：500mg；ESI：201(M+H)。
步骤c：
5-甲基-3-[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苄基]-3H-苯并噁唑-2-酮的制备：
将112mg(0.75mmol)5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、180mg (0.90mmol)[3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基]甲醇和238mg(0.90mmol)三苯膦 混悬于5ml THF中，将混合物搅拌30min。随后，将混合物冷却至0℃， 加入186μl(0.90mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将反应混合物在室温下搅拌 2h。将反应混合物用20ml二氯甲烷稀释，用2×20ml水洗涤，用硫酸钠 干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化；收率：101mg“A45”；ESI： 332(M+H)；Rt＝4.91min(方法C)；
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ[ppm]8.742(s，1H)，8.370(s，1H)，8.300 (m，1H)，7.497(m，2H)，7.206(s，1H)，7.103(d，1H)，6.975(d，1H)，5.129 (s，2H)，2.311(s，3H)，2.304(s，3H).
实施例8
与下面的流程类似地进行N-丙基-3-{3-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)哒嗪 -3-基]苄基}-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酰胺(“A54”)的制备：
步骤f)
与1)Varma；Kapoor；CUSCAM；Curr.Sci.；46；1977；779、2) Einhorn；Ruppert；JLACBF；Justus Liebigs Ann.Chem.；325；1902；320 类似地进行原料2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸甲酯的制备。
用标准方法进行与3-羟基甲基苯基硼酸的偶联。
步骤g)
3-[3-(6-氯哒嗪-3-基)苄基]-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸甲酯的制备
使步骤g)中获得的硼酸与3-氯-6-碘-哒嗪(制备与Goodman，Allan J.； Stanforth，Stephen P.；Tarbit，Brian；TETRAB；Tetrahedron；EN；55；52； 1999；15067-15070类似)与Goodman，Allan J.；Stanforth，Stephen P.； Tarbit，Brian；Tetrahedron；55；52；1999；15067-15070类似地进行反应。
步骤h)
与Heinisch，Gottfried；Langer，Thierry；J.Heterocycl.Chem.；30；6； 1993；1685-1690类似地进行3-{3-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)哒嗪-3-基]-苄 基}-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸甲酯的制备。
步骤i)
用标准方法进行酸性酯裂解。
步骤j)
用标准方法(试剂TBTU/HOBt)形成酰胺
类似地获得了下面的化合物：
实施例9
与下面的流程类似地进行{3-[6-(1-羟基乙基)-2-氧代苯并噁唑-3-基甲 基]苯基}氨基甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基酯(“A9”)的制备：
将477mg(1.02mmol)[3-(6-乙酰基-2-氧代-苯并噁唑-3-基甲基)苯基] 氨基甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基酯溶解于20ml乙醇中，在冷却下分批 加入38.7mg(1.02mmol)硼氢化钠。将混合物在室温下再搅拌1h，将澄清 的溶液用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤并蒸发至干。将 残余物用硅胶柱色谱进行纯化。用4N二噁烷/HCl和乙醚使产物以二盐酸 盐的形式沉淀出来，得到322mg“A9”；m.p.215℃；ESI 469(M+H)；HPLC： Rt＝3.63min(方法A)。
类似地获得了下面的化合物：
实施例10
与下面的流程类似地进行3-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]-苄 基}-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸甲酯(“A64”)的制备：
步骤1：
3-(N-羟基脒基)苯甲酸的制备：
在搅拌下，将1382g(10.0mol)碳酸钾分批加入到被保持在30℃的 500g(3.40mol)3-氰基苯甲酸在8l甲醇中的混悬液中。随后，在40-45℃ 的内部温度下，分小份加入695g(10.0mol)氯化羟铵。然后将反应混合物 在沸腾下加热15小时。将反应混合物真空蒸发，将残余物溶解于水中，用 37％盐酸水溶液酸化。将所得沉淀抽滤滤出，用水洗涤并真空干燥：无色 晶体形式的3-(N-羟基脒基)苯甲酸；m.p.208℃；ESI 181(M+H)。
步骤2：
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸的制备：
将614g(3.41mol)3-(N-羟基脒基)苯甲酸、756ml(8.0mol)乙酸酐和2 l乙酸的混合物在118℃的温度下加热14小时。将反应混合物冷却至6℃ 并抽滤。将残余物吸收于2l水中，抽滤滤出并用水充分洗涤。将残余物 用乙醇/水重结晶：无色晶体形式的3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸； m.p.225℃；ESI 205(M+H)。
步骤3：
3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯的制备：
将7.83ml(147mmol)浓硫酸加入到30.0g(147mmol)3-(5-甲基 -1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸在150ml甲醇中的混悬液中，将混合物在沸腾 下加热18小时。将反应混合物在冰浴中冷却，加入水，将固体抽滤滤出并 用水充分洗涤：无色晶体形式的3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯； m.p.81℃；ESI 219(M+H)；HPLC：Rt＝2.65min(方法B)。
步骤4：
3-脒基苯甲酸甲酯乙酸盐的制备：
将150ml乙酸、150ml水和50g水-湿的阮内镍加入到327g(1.47mol) 3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯在3l甲醇中的溶液中，将混合物 在室温和大气压下氢化18小时。将催化剂滤出并将滤液蒸发。将残余物吸 收于叔丁基甲基醚中，加热至沸腾并抽滤滤出。将残余物真空干燥：无色 晶体形式的乙酸3-甲氧基羰基苄脒鎓；m.p.222℃；ESI 179(M+H)；HPLC： Rt＝1.40min(方法B)。
步骤5：
3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯的制备：
将2.2l新制备的1.5M的甲醇钠溶液在搅拌下滴加到259g(1.09mol) 乙酸3-甲氧基-羰基苄脒鎓和528g(1.08mol)二六氟磷酸({2-二甲基-氨基 -1-[二甲基亚铵(immonio)甲基]乙烯基氨基}亚甲基)二甲基-铵(“氨基还原 酮前体”，根据C.B.Dousson等人，Synthesis 2005，1817制备)在1l甲醇中 的混悬液中。然后，将反应混合物历经40min加温至60℃并在该温度下 保持30min。然后，将反应混合物冷却至室温，用10l二氯甲烷稀释，用 水洗涤三次，每次使用5l水。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物 用乙酸乙酯重结晶：米黄色晶体形式的3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶 -2-基]苯甲酸甲酯；m.p.146℃；ESI 285(M+H)；HPLC：Rt＝2.03min(方 法B)。
步骤6：
3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸的制备：
将160ml(2.88mol)浓硫酸加入到103.5g(364mmol)3-[5-(二甲基氨 基亚甲基氨基)-嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯在1.3l水中的混悬液中，将该混合物 在沸腾下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并抽滤。将残 余物用水洗涤并真空干燥：微棕色晶体形式的3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸； m.p.293-295℃；ESI 217(M+H)；HPLC：Rt＝3.25min(方法C)。
步骤7：
3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备：
将32.7ml(445mmol)亚硫酰氯加入到88.0g(366mmol)3-(5-羟基嘧 啶-2-基)苯甲酸在1.4l甲醇中的混悬液中，将混合物在80℃下加热2小时。 加入20ml (276mmol)亚硫酰氯，然后，在2小时后再加入10ml(138mmol) 亚硫酰氯。在每次加入后，将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应 混合物真空浓缩至约300ml的体积。将所得沉淀滤出并真空干燥：微棕色 晶体形式的3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯；m.p.219-223℃，ESI 231 (M+H)；HPLC：Rt＝3.87min(方法C)。
步骤8：
3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯的制备：
将被保持在氮气下的6.1g(26.5mmol)3-(5-羟基嘧啶-2-基)苯甲酸甲 酯、10.5g(39.8mmol)三苯膦和4.76ml(39.8mmol)3-(二甲基氨基)-1-丙醇 在200ml THF中的溶液在冰浴中冷却，随后，在搅拌下缓慢滴加8.21ml (39.8mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物 真空蒸发。将残余物在二氯甲烷与饱和硫酸氢钾水溶液之间分配。将水相 分离出来，用饱和氢氧化钠水溶液调至pH 12，用二氯甲烷萃取两次。将 有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲 烷/甲醇作为洗脱剂：无色晶体形式的3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2- 基]苯甲酸甲酯；m.p.66℃；ESI 316(M+H)；HPLC：2.18min(方法B)。
步骤9：
{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}-甲醇的制备：
在搅拌下，将200ml 1M氢化二异丁基铝在THF中的溶液滴加到被 保持在氮气下的12.6g(40.0mmol)3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯 甲酸甲酯在200ml THF中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时后， 滴加10ml饱和硫酸钠水溶液。将所得沉淀抽滤滤出，用二氯甲烷洗涤。 将滤液用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物吸收于乙醚和石油醚的混合物中。 将所得沉淀抽滤滤出，用石油醚洗涤并真空干燥：无色晶体形式的{3-[5-(3- 二甲基氨基-丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇；m.p.95-97℃；ESI 288(M+H)； HPLC：Rt＝2.35min(方法B)。
步骤10：
3-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]-苄基}-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑 -5-甲酸甲酯的制备：
将1.84g(9.5mmol)2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸甲酯和4.75g (14.25rnmol)与聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)加入到3.03g(10.45mmol) {3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇在40ml THF中的溶液 中。将混悬液在室温下振摇30min。将混悬液在冰浴中冷却，分批加入3.35g (14.25mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将混合物在室温下搅拌24h后，再加 入4.75g(14.25mmol)与聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)和3.35g(14.25 mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯，将混合物在室温下再振摇24h。将反应混合 物过滤，将滤液蒸发至干，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，得到947mg “A64”；m.p.125℃，ESI：463(M+H)；Rt＝3.07min(方法C)；
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：.636(S，2H)，8.331(SB，1H)，8.250(D， 1H)，7.806(M，2H)，7.514(M，3H)，5.251(S，2H)，4.217(T，2H)，3.829(S， 3H)，2.370(T，2H)，2.153(S，6H)，1.895(T，2H).
类似地制备了下面的化合物。在一些情况中，用DMF作为溶剂以更 好地溶解步骤10中的原料。在一些情况中，将粗产物用制备型HPLC进 行纯化。在一些情况中，将目标化合物溶解于丙酮中并用4N HCl的二噁 烷溶液使其以盐酸盐的形式沉淀出来。
类似地获得了下面的化合物：
实施例11
与下面的流程类似地进行3-{3-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)嘧啶-2-基]苄 基}-5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(“A109”)的制备：
步骤a：
[3-(5-溴嘧啶-2-基)苯基]甲醇的制备：
将750mg(0.65mmol)四(三苯膦)钯加入到被保持在氮气下的6.11g (21.5mmol)5-溴-2-碘嘧啶、3.91g(25.7mmol)3-(羟基甲基)苯硼酸和9.11g (42.9mmol)磷酸三钾三水合物在120ml二噁烷和14ml水中的溶液中，将 混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，加入叔丁基甲 基醚和水，将混合物用硅藻土过滤。将滤液的有机相分离出来，用硫酸钠 干燥并蒸发。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱 剂。
产物：2.49g；m.p.114-117℃；ESI：265，267(M+H)；HPLC：Rt＝2.51 min(方法B)。
步骤b：
3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的制备：
将283mg(1.87mmol)5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、500mg (1.87mmol)(3-羟基甲基苯基)-氨基甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基酯和943 mg(2.83mmol)与聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)混悬于15ml DMF中， 将混合物振摇30min。随后加入665mg(2.83mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。 将反应混合物在室温下振摇。将反应混合物过滤，将残余物用THF洗涤 并蒸发滤液。将粗产物用制备型HPLC进行纯化；ESI：399(M+H)；Rt＝ 3.12min(方法B)；
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：9.08(2H，s)；8.40(1H，b)；8.29(1H，m)；7.65 (1H，d)；7.51-7.60(2H m)；7.05(1H，d)；5.11(2H，s)；2.46(3H，s).
步骤C：
2-(3-((5-甲基-2-氧代噁唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-基)-甲基)苯基)嘧啶-5-基-5- 硼酸的制备：
将374mg(1.47mmol)双(频哪醇合)二硼和334mg(3.40mmol)乙酸钾 加入到500mg(1.13mmol)3-[3-(5-溴嘧啶-2-基)苄基]-5-甲基-3H-噁唑并 [4，5-b]吡啶-2-酮在25ml DMF中的混悬液中，将混合物在氮气下在70℃ 下加热。将混合物在该温度下搅拌15分钟后，加入82mg(0.12mmol)氯 化双(三苯膦)钯(II)，将反应混合物在70℃下在氮气下搅拌18小时。使反 应混合物冷却至室温，然后加入到冰-水中并搅拌30min。将所形成的固体 抽滤滤出并真空干燥。将产物不经进一步纯化即进行进一步反应；ESI：363 (M+H)；Rt＝2.45min(方法B)。
步骤d：
3-[3-(5-羟基嘧啶-2-基)苄基]-5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的制备：
在冰冷却下，将419mg(4.2mmol)过硼酸钠加入到位于10ml THF和 10ml水中的500mg(1.40mmol) 2-(3-((5-甲基-2-氧代噁唑并[4，5-b]吡啶 -3(2H)-基)甲基)苯基)嘧啶-5-基-5-硼酸中，将混合物在室温下搅拌2小时。 将反应混合物用硅藻土抽滤过滤。用二氯甲烷反复萃取滤液，用硫酸钠干 燥并蒸发至干。将粗产物不经进一步纯化即进行进一步反应；ESI：335 (M+H)；Rt＝2.71min(方法B)。
步骤e：
3-{3-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡 啶-2-酮的制备：
将100mg(0.3mmol)与聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)和30μl(0.3 mmol)2-二甲基氨基乙醇接连加入到67mg(0.2mmol)3-[3-(5-羟基嘧啶-2- 基)苄基]-5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮在3ml DMF中的混悬液中。 随后，加入69mg(0.30mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将反应混合物在室温 下振摇18小时。再加入100mg(0.3mmol)与聚合物结合的三苯膦(3 mmol/g)和69mg(0.30mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯，将混合物在室温下振 摇18h。随后再加入100mg(0.3mmol)与聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)、 69mg(0.30mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯和30μl(0.3mmol)2-二甲基氨基 乙醇，将混合物在室温下振摇18h。将反应混合物过滤，将滤液真空蒸发， 将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，得到“A109”。将粗产物用制备型HPLC 进行纯化；ESI：406；HPLC：Rt＝2.31min(方法B)；
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：8.69(2H，b)；8.34(1H，b)；8.23-8.27(1H， m)；7.65(1H，d)；7.48-7.52(2H，m)；7.05(1H，d)；5.102(2H，s)；4.56(2H，t)； 2.89(6H，b)；2.51(重叠的2H，b)；2.49(3H，s)。
类似地制备了下面的化合物。在一些情况中，将目标化合物溶解于丙 酮中并用4N HCl的二噁烷溶液使其以盐酸盐的形式沉淀出来。
实施例12
与下面的流程类似地进行3-{3-[5-(2，3-二羟基丙氧基)嘧啶-2-基]苄 基}-5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(“A120”)的制备：
将37mg(0.34mmol)3-氯-1，2-丙二醇和156mg(0.48mmol)碳酸铯加 入到67mg(0.2mmol)位于3ml丙酮中的3-[3-(5-羟基-嘧啶-2-基)苄基]-5- 甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮中。将反应混合物在室温下搅拌16h，随 后过滤，将残余物用丙酮清洗并真空蒸发滤液。将残余物用制备型HPLC 进行纯化；ESI：409，HPLC：Rt＝2.50min(方法B)。
类似地制备了下面的化合物。在一些情况中，将粗产物用硅胶柱色谱 进行纯化。在一些情况中，将目标化合物溶解于丙酮中并用4N HCl的二噁 烷溶液使其以盐酸盐的形式沉淀出来。
实施例13
5-甲基-3-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-基}-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶 -2-酮(“A125”)的制备
13.13-(5-氨基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备
将65.4g(274mmol)3-脒基苯甲酸甲酯混悬于800ml甲醇中，加入 134g(274mmol)氨基还原酮前体。向该混悬液中滴加102ml(548mmol) 30％甲醇钠的甲醇溶液。形成溶液。将其在60℃的内部温度下搅拌1小 时。在将混合物冷却至室温后，再滴加20ml 30％甲醇钠的甲醇溶液，将 混合物在60℃下搅拌1小时。在将混合物冷却至室温后，将所得沉淀抽 滤滤出，将残余物混悬于1l水中，将混悬液在室温下搅拌30min。将沉 淀抽滤滤出，在真空干燥箱中在80℃下干燥；收率：68.5g；HPLC：Rt＝ 2.03min(方法B)；LC-MS：285(M+H)。
将10.2g(35.9mmol)3-[5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶-2-基]苯甲酸 甲酯混悬于11甲醇中。在轻微冷却(约5-10℃)下滴加5.3ml(107.3mmol) 发烟硫酸(注意，强放热反应)。当完全加入时，将混合物首先在室温下搅 拌30min，随后在88°的油浴温度下进行搅拌。用HPLC对反应进行监测。 在20h后，将澄清的深黄色溶液蒸发至干。将残余物溶解于600ml乙酸 乙酯中，用2×150ml1N NaOH和2×1N HCl洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发； 收率：3g；HPLC：Rt＝2.17min(方法B)；LC-MS：300(M+H)。
13.2{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苯基}-甲醇的制备：
将2.5g(10.9mmol)3-(5-氨基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯溶解于10ml NMP 中，加入2.59g(18.5mmol)碳酸钾和3.6g(18.5mmol)二(2-氯乙基)乙基胺 盐酸盐，将混悬液在氩气气氛下在120℃下搅拌15h。随后将混合物在 140℃下再搅拌12h。在冷却至室温后，将反应混合物搅拌到150ml水中。 将所得沉淀用硅藻土抽滤滤出并弃去。用32％NaOH将滤液调至pH＝14。 将该略混浊的溶液用2×200ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化 钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干，真空干燥。将产物不经进一步纯 化即进行进一步反应；收率：860mg；HPLC：Rt＝2.11min(方法B)；ESI： 313(M+H)。
将860mg(2.75mmol)3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-苯甲酸甲酯 溶解于16ml THF中并在室温下滴加13.8ml(13.8mmol)1M氢化二异丁 基铝的THF溶液，将反应混合物在室温下搅拌1h。再滴加13.8ml(13.8 mmol)1M氢化二异丁基铝的THF溶液，将反应混合物在室温下搅拌1h。 在冰冷却下向反应混合物中加入3ml饱和硫酸钠溶液。向凝胶状混合物 中加入二氯甲烷，然后搅拌30min并过滤。将滤液用硫酸钠干燥并蒸发。 收率：300mg，黄色固体。将产物不经进一步纯化即进行进一步反应； HPLC：1.68min(方法B)；ESI：285(M+H)。
13.35-甲基-3-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苄基}-3H-噁唑并[4，5-b]吡 啶-2-酮的制备：
将67mg(0.44mmol)5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和125mg (0.44mmol){3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇混悬于具有222 mg(0.67mmol)与聚合物结合的三苯膦(约3mmol三苯膦/g)的5ml DMF 中，将混合物在室温下振摇30min。加入156mg(0.67mmol)偶氮二甲酸 二叔丁酯。将反应混合物在室温下振摇15h。将反应混合物过滤，将残余 物蒸发，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，得到67mg“A125；HPLC：Rt ＝2.26min(方法B)；ESI：418(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：8.58(2H，s)；8.30(1H，s)；8.21(1H，d)；7.65 (1H，d)；7.42-7.49(2H，m)；7.06(1H，d)；5.09(2H，s)；2.48-2.52(重叠的8H， m)；2.47(3H，s)；2.25(3H，s)。
实施例14
5-甲基-3-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]苄基}-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2- 酮(“A126”)的制备
14.1 4-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：
将3.2g(13.95mmol)3-(5-氨基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯溶解于80ml NMP中，加入4.73g(25.96mmol)氯化二(2-氯乙基)铵和3.13g(23.73mmol) 碳酸钾。将混悬液在130℃下在氩气气氛下搅拌7天。将反应混合物过滤， 将滤液搅拌到1l乙醚中。在该过程中，残余物以油状物形式沉淀。将有 机相分离出来并弃去。向残余物中加入500ml乙酸乙酯和200ml饱和碳 酸氢钠溶液，将有机相分离出来，将水相再次用500ml乙酸乙酯萃取。将 有机相合并，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物不经进一步后处理即进行进 一步反应；收率：2.4g；HPLC：Rt＝2.07min(方法B)；ESI：299(M+H)。
将2.4g(5.4mmol)3-(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯溶解于15ml DMF中，加入2.98g(21.6mmol)碳酸钾和1.5ml(7.0mmol)焦碳酸二叔丁 酯，将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物过滤并蒸发滤液。将残 余物吸收于200ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液中。将有机相分离 出来，用50ml 1N HCl洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将产物不经进一步 纯化即进行进一步反应；收率：1.1g；HPLC：3.18min(方法B)；ESI：399 (M+H)。
将862mg(2.16mmol)4-[2-(3-甲氧羰基苯基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔 丁酯溶解于15ml THF中，在室温下加入10.8ml(10.8mmol)1M氢化二 异丁基铝的THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。在冰冷却下向反 应混合物中加入3ml饱和硫酸钠溶液。向凝胶状混合物中加入30ml二氯 甲烷和5ml甲醇，然后将其搅拌10min，用硅藻土抽滤过滤。将滤液用 硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中，过滤，蒸发滤液。将产 物不经进一步纯化即进行进一步反应；收率：677mg 4-[2-(3-羟基甲基苯基) 嘧啶-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；HPLC：2.66min(方法B)；ESI：371(M+H)。
5-甲基-3-[3-(5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)苄基]-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的制 备：
步骤a：
将67mg(0.44mmol)5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和163mg (0.44mmol)4-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯混悬于5 ml具有222mg(0.67mmol)与聚合物结合的三苯膦(约3mmol三苯膦/g)的 DMF中，将混合物在室温下振摇30min。加入156mg(0.67mmol)偶氮二 甲酸二叔丁酯。将反应混合物在室温下振摇15h。将反应混合物过滤，将 残余物蒸发，将残余物用硅胶柱色谱进行纯化。
产物：80mg；HPLC：Rt＝3.10min(方法B)；ESI：503(M+H)，403 (M-Boc+H)。
步骤b：
将80mg(0.16mmol)4-{2-[3-(5-甲基-2-氧代噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲 基)苯基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解于6ml乙腈中，加入6ml 4M HCl的二噁烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h并蒸发。将残余物吸 收于水和乙酸乙酯中，用NaOH将水相调至pH 12，用乙酸乙酯和二氯甲 烷萃取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，用柱色谱进行纯化。
收率：44mg“A126”；HPLC：Rt＝2.23min(方法B)；ESI：403(M+H)。
类似地获得了下面的化合物：
实施例15
与下面的流程类似地进行N-丙基-3-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶 -2-基]苄基}-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酰胺盐酸盐(“A49”)的制备：
步骤a：
3-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5- 甲酸盐酸盐的制备：
将886mg(1.92mmol)3-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]-苄 基}-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸混悬于18ml水中，加入18ml浓HCl。 将反应混合物在130℃下搅拌2h。将反应混合物蒸发至干，真空干燥并不 经进一步纯化即进行进一步反应；产物：1.0g。产物是盐酸盐形式。ESI： 449(M+H)，Rt＝2.77min(方法C)。
步骤b：
N-丙基-3-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]-苄基}-2-氧代-2，3-二氢苯 并噁唑-5-甲酰胺盐酸盐的制备：
将485mg(1mmol)3-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]-苄基}-2- 氧代-2，3-二氢苯并噁唑-5-甲酸盐酸盐溶解于4ml DMF中，加入387mg(2 mmol)EDCI、139mg(1mmol)HOBt和516μl(5mmol)N-甲基吗啉。随 后加入71mg(1.2mmol)丙胺，将反应溶液在室温下搅拌3天。随后将反 应混合物加入到水中，用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发至 干并用硅胶柱色谱进行纯化。将产物吸收于甲醇中，加入HCl的乙醚溶液， 将混合物蒸发至干，得到349mg“A49”盐酸盐；
ESI 490(M+H)；HPLC：Rt＝2.67min(方法C)；
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：8.658(S，2H)，8.487(SB，1H)，8.320(S， 1H)，8.260(M，1H)，7.746(D，1H)，7.701(DD，1H)，7.520(D，2H)，7.465 (D，1H)，5.197(S，2H)，4.309(T，2H)，3.210(M，4H)，2.782(D，6H)，2.211 (M，2H)，1.517(M，2H)，0.867(T，3H).
类似地制备了下面的化合物。在一些情况中，将粗产物用制备型HPLC 进行纯化。
实施例16
与下面的流程类似地进行3-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄 基}-6-(1-羟基乙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(“A136”)的制备：
步骤a：
6-(1-羟基乙基)-3H-苯并噁唑-2-酮的制备：
将2.5g(14.1mmol)6-乙酰基-3H-苯并噁唑-2-酮溶解于150ml甲醇中 将混合物与2.5g披钯活性碳(5％)一起在氢气气氛下搅拌5h。将催化剂抽 滤滤出，用甲醇清洗。将滤液蒸发至干并真空干燥。
步骤b：
3-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-6-(1-羟基乙基)-3H-苯并噁 唑-2-酮的制备：
将94mg(0.52mmol)6-(1-羟基乙基)-3H-苯并噁唑-2-酮和261mg (0.78mmol)与聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)加入到150mg(0.52mmol) {3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苯基}甲醇在6ml THF中的溶液中。 将混悬液在室温下振摇30min。向混悬液中加入212mg(0.90mmol)偶氮 二甲酸二叔丁酯。将混合物在室温下振摇24h后，再加入261mg (0.78 mmol)与聚合物结合的三苯膦(3mmol/g)和212mg(0.90mmol)偶氮二甲酸 二叔丁酯，将混合物在室温下再振摇24h。将反应混合物过滤，将滤液蒸 发至干，将残余物用制备型HPLC纯化，得到33mg“A136”三氟乙酸盐； ESI：449(M+H)；Rt＝2.20min(方法B)；
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：9.42(1H，b)；8.65(2H，s)；8.30(1H，b)； 8.26(1H，m)；7.48-7.53(2H，m)；7.33(1H，s)；7.15(2H，d)；5.17(1H，b)， 5.13(2H，s)；4.72(1H，m)；4.27(2H，t)；3.26(2H，t)；2.83(6H，s)；2.15(2H， m)，1.30(3H，d).
类似地制备了下面的化合物：
实施例17
与下面的流程类似地进行N-[3-(6-氯-2-氧代苯并噁唑-3-基甲基)苯基]- 乙酰胺(“A138”)的制备：
将300mg(1.09mmol)3-(3-氨基苄基)-6-氯-3H-苯并噁唑-2-酮溶解于 3ml四氢呋喃中，加入134μl(1.42mmol)乙酸酐和303μl(2.18mmol)三乙 胺，将混合物在室温下放置2h，在此期间形成沉淀。将反应混合物用水 稀释，将沉淀抽滤滤出，用水洗涤。将残余物用乙醚研磨，抽滤滤出，干 燥，得到272mg“A138”；m.p.209-210℃；ESI：317(M+H)；HPLC：Rt＝ 4.43min(方法C)；1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：9.920(SB，1H)，7.573(M， 2H)，7.483(SB，1H)，7.272(M，2H)，7.173(D，1H)，7.051(D，1H)，5.015(S， 2H)，2.001(S，3H)。
实施例18
与下面的流程类似地进行1-[3-(6-氯-2-氧代苯并噁唑-3-基甲基)苯 基]-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲(“A139”)的制备：
将300mg(1.09mmol)3-(3-氨基苄基)-6-氯-3H-苯并噁唑-2-酮溶解于 6ml乙腈中，加入227mg(1.09mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯和88μl(1。09 mmol)吡啶，将混合物在室温下搅拌40分钟。随后，加入381mg(2.73mmol) 碳酸钾和174μl(1.64mmol)1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪，将混合物在70℃ 下搅拌24h。将反应混合物倒入50ml水中，用3×100ml二氯甲烷萃取， 将合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物用硅胶柱色谱进 行纯化。将产物溶解于甲醇中，加入盐酸的乙醚溶液，将混合物蒸发至干。 用甲醇/乙醚对盐进行结晶，抽滤滤出并干燥，得到256mg“A139”二盐酸 盐；m.p.246℃；ESI：458(M+H)；HPLC：Rt＝2.80min(方法C)；
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：8.868(SB，1H)，7.594(D，1H)，7.361(M， 2H)，7.265(M，1H)，7.188(M，2H)，6.906(D，1H)，6.499(SB，1H)，4.981 (S，2H)，3.888-3.218(M，6H)，3.153(D，4H)，2.821(SB，3H)，1.857(SB， 2H).
类似地制备了下面的化合物：
实施例19
与下面的流程类似地进行N-[3-(6-氯-2-氧代苯并噁唑-3-基甲基)苯 基]-N’-(2-二甲基氨基乙基)草酰胺(“A141”)的制备：
步骤a：
N-[3-(6-氯-2-氧代苯并噁唑-3-基甲基)苯基]-草氨酸乙酯的制备：
将300mg(1.09mmol)3-(3-氨基苄基)-6-氯-3H-苯并噁唑-2-酮混悬于 3ml二氯甲烷和115μl(1.42mmol)吡啶中。随后，加入124μl(1.09mmol) 氯甲酰基甲酸乙酯，将混合物在室温下搅拌30分钟，在此期间形成澄清的 溶液。将混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸、然后用水洗涤，用硫酸钠 干燥并蒸发至干。将产物不经进一步纯化即直接进行进一步反应；产物： 408mg；ESI：375(M+H)；HPLC：4.32min(方法C)。
步骤b：
N-[3-(6-氯-2-氧代苯并噁唑-3-基甲基)苯基]-N’-(2-二甲基氨基乙基)草酰胺 的制备：
将408mg(1.09mmol)N-[3-(6-氯-2-氧代苯并噁唑-3-基甲基)-苯基]草 氨酸乙酯混悬于20ml乙醇中，加入133μl(1.20mmol)N，N-二甲基乙二胺， 将混合物在室温下搅拌48h。将沉淀抽滤滤出，用乙醇、然后用乙醚洗涤 并干燥。将粗产物混悬于甲醇中，加入盐酸的乙醚溶液，在此期间暂时形 成事实上澄清的溶液，由其又立即结晶出盐。将沉淀抽滤滤出，用少量甲 醇、然后用乙醚洗涤并干燥，得到292mg“A141”盐酸盐；m.p.273℃； ESI 417(M+H)；HPLC：Rt＝3.09min(方法C)；
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：10.667(S，1H)，9.990(SB，1H)，7.797(M， 2H)，7.617D，1H)，7.373(T，1H)，7.266(M，1H)，7.196(M，2H)，5.061(S， 2H)，3.557(M，2H)，3.233(T，2H)，2.798(S，6H).
实施例20
与下面的流程类似地进行N-(4-二甲基氨基丁基)-2-[3-(5-甲基-2-氧代 噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基)苯基]嘧啶-5-甲酰胺(“A142”)的制备：
步骤a：
将1g(3.88mmol)2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-甲酸乙酯溶解于40ml THF和4ml水中，加入372mg(15.5mmol)氢氧化锂。将反应混合物回流 4h。随后，通过蒸馏除去THF，用1N HCl将溶液调至pH 5，将固体抽 滤滤出，真空干燥并不经进一步纯化即直接进行进一步反应。ESI：231 (M+H)；Rt＝1.98min(方法B)。
步骤b：
将1.4g(6.08mmol)2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-5-甲酸溶解于8ml THF 和2ml DMF中，加入1.36ml(12.2mmol)4-甲基吗啉、1.77g(9.12mmol) EDCI和1.10g(7.91mmol)HOBt。加入919mg(7.91mmol)N，N-二甲基氨 基丁胺，将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应溶液蒸发，将残余物吸 收于乙酸乙酯中，将混合物用1N NaOH和饱和NaCl溶液洗涤。将有机相 用硫酸钠干燥并蒸发。使粗产物不经进一步纯化即进行进一步反应。
ESI：329；HPLC：Rt＝1.81min(方法B)。
步骤c：
如上所述使原料在Mitsunobu反应中进行反应，得到“A142”；ESI：461 (M+H)；Rt＝2.32min(方法B)；
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：9.24(2H，s)；8.81(1H，t)；8.51(1H，s)；8.38 (1H，d)；7.66(1H，d)；7.54-7.61(2H，m)；7.06(1H，d)；5.14(2H，s)；2.51 (重叠的，6H，b)；2.48(3H，s)；2.23(2H，t)；1.57(2H，m)；1.47(2H，m).
实施例21
与下面的流程类似地进行5-甲基-3-[3-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)- 苄基]-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(“A143”)的制备：
步骤a：
使5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮与(3-碘苯基)-甲醇在Mitsunobu 条件下反应，得到3-(3-碘苄基)-5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；ESI： 367(M+H)。
步骤b：
将14.3mg(0.08mmol)碘化亚铜(I)、76mg(0.55mmol)碳酸钾和11mg (0.08mmol)8-羟基喹啉加入到184mg(0.50mmol)3-(3-碘苄基)-5-甲基 -3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和55.1mg(0.5mmol)6-甲基哒嗪-3(2H)-酮在 2ml DMF中的溶液中，将混合物在120℃下加热24小时。使反应混合物 冷却，加入10％氨水溶液和乙酸乙酯。将所得沉淀抽滤滤出，用水洗涤并 干燥。将残余物在乙酸乙酯中煮沸，抽滤滤出，用乙酸乙酯洗涤。将残余 物真空干燥，得到“A143”，ESI 349(M+H)。
实施例22
与下面的流程类似地进行5-甲基-3-[3-(5-甲基吡啶-2-基)苄基]-3H-噁 唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(“A144”)的制备：
步骤a：
将92mg(0.08mmol)四(三苯膦)钯加入到被保持在氮气下的849mg (4.0mmol)磷酸三钾、344mg(2.0mmol)2-溴-5-甲基吡啶和304mg(2.0 mmol)3-羟基甲基苯硼酸在12ml二噁烷和1ml水中的混悬液中，将混合 物在搅拌下在沸腾下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸 乙酯之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥和蒸发，将残余物用硅胶柱色 谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂：微黄色油状物形式的[3-(5-甲 基吡啶-2-基)苯基]甲醇；ESI 200。
步骤b：
使[3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基]甲醇与5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2- 酮在Mitsunobu条件下反应，得到所需的5-甲基-3-[3-(5-甲基吡啶-2-基) 苄基]-3H-噁唑并[4，5-b]-吡啶-2-酮，ESI 332(M+H)。
类似地制备了5-甲基-3-(3-嘧啶-5-基苄基)-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮 (“A145”)：
实施例23
与下面的流程类似地进行5-甲基-3-[3-(4-哌嗪-1-基嘧啶-2-基)苄 基]-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(“A146”)的制备：
步骤a：
将通过使56mg(0.08mmol)氯化二(三苯膦)钯(II)和3.0mg(0.08 mmol)硼氢化钠在0.4ml THF中在55℃下反应制得的催化剂溶液加入到 被保持在氮气下的849mg(4.0mmol)磷酸三钾、598mg(2.0mmol)4-(2- 氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(制备如WO 03/104225中所述)和304mg (2.0mmol)3-羟基甲基苯硼酸在12ml二噁烷和1ml水中的混悬液中。将 反应混合物在97℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，在水和乙酸乙酯 之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，将残余物用硅胶柱色谱进 行纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂：微黄色固体形式的4-[2-(3-羟基甲 基苯基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；ESI 371。
步骤b：
将118mg(0.582mmol)偶氮二甲酸二异丙酯加入到144mg(0.388 mmol)4-[2-(3-羟基甲基苯基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯、87mg(0.582 mmol)5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和153mg(0.582mmol)三苯膦在 3ml THF中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物蒸 发，将残余物在硅胶柱上进行色谱处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂；ESI 503(M+H)。
步骤c：
将1.3ml 4N HCl的二噁烷溶液加入到70mg(0.14mmol)4-{2-[3-(5- 甲基-2-氧代噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基)苯基]-嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酸叔丁 酯在1ml二噁烷中的溶液中，将混合物在室温下放置18小时。将反应混 合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。用1N NaOH将水相调至pH 14，用 乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，得到盐酸盐形式的“A146”； ESI 403(M+H)。
实施例24
与下面的流程类似地进行5-甲基-3-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶 -2-基]苄基}-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(“A147”)的制备：
将425mg(2.0mmol)磷酸三钾三水合物和56.2mg(0.08mmol)氯化二 (三苯膦)钯加入到被保持在氮气下的397mg(1.00mmol)3-[3-(5-溴-嘧啶 -2-基)苄基]-5-甲基-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和229mg(1.10mmol)1-甲 基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑在10ml1，2-二 甲氧基乙烷中的溶液中，将混合物在80℃下搅拌18小时，在此期间形成 灰色沉淀。将反应混合物用水稀释并过滤。将残余物在硅胶柱上进行色谱 处理，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到“A147”，ESI：399(M+H)。
实施例25
与下面的流程类似地进行3-{3-[5-(3-二甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]-苄 基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(“A148”)的制备：
将425mg(2.0mmol)磷酸三钾三水合物和56.2mg(0.08mmol)氯化二 (三苯膦)钯加入到被保持在氮气下的484mg(1.00mmol)5-溴-3-{3-[5-(3-二 甲基氨基丙氧基)嘧啶-2-基]苄基}-3H-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和229mg (1.10mmol)1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡 唑在10ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中，将混合物在80℃下搅拌18小 时。将反应混合物用水稀释并过滤。将残余物用硅胶柱进行色谱处理，用 二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到“A148”，ESI：486(M+H)。
药理学数据
Met激酶抑制作用
表1
IC50：10nM-1μM＝A
1μM-10μM＝B
＞10mM＝C
下列实施例涉及药剂：
实施例A：注射小瓶
使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3l重蒸馏水 中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻 干燥，在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔 化，倒入模具中，使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
制备1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中的溶液。将pH调 节至6.8，将溶液补足至1l，通过照射灭菌。该溶液能以滴眼剂的形式使 用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、 0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg 活性成分。
实施例F：糖锭剂(dragee)
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马 铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣层包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2kg式I的活性成分装入硬明胶胶囊中，使得每粒胶 囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60l重蒸馏水中的溶液过滤灭菌，转入安瓿 中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg 活性成分。
机译： 作为用于治疗肿瘤的met激酶抑制剂的2-氧代-3-苄基-苯并恶唑-2-酮衍生物和相关化合物，包含它们的药物及其用途
机译： 2-氧代-3-苄基苯并恶唑-2-酮衍生物和相关化合物作为met激酶抑制剂治疗肿瘤
机译： 2-氧代-3-苄基-苯并恶唑-2-酮衍生物和相关化合物作为Met激酶抑制剂的治疗肿瘤
