包括福莫特罗和二丙酸倍氯米松的组合物用于预防和/或治疗哮喘恶化的用途

摘要

本发明涉及包括a)福莫特罗、其药学可接受的盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物；和b)二丙酸倍氯米松的固定组合的组合物用于生产药物的用途，所述药物用于在用相同组合物维持哮喘治疗过程中预防和/或治疗哮喘加重、间歇性哮喘和/或慢性哮喘的急性发作，用于在需要时减轻症状。

说明书

发明领域

本发明涉及包括a)福莫特罗、其药学可接受的盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物；和b)二丙酸倍氯米松的固定组合的组合物用于生产药物的用途，所述药物用于在用相同组合物进行哮喘的维持治疗过程中预防和/或治疗哮喘加重、间歇性哮喘和/或慢性哮喘的急性发作，用于在需要时减轻症状。

本发明另外涉及用于在用相同的组合物进行哮喘的维持治疗过程中通过吸入给药包括前述定义的活性成分(a)和(b)的组合物来预防和/或治疗哮喘加重、间歇性哮喘和/或慢性哮喘急性发作的方法，用于在需要时减轻症状。

发明背景

哮喘是一种正在变得更加流行的疾病，并且是最常见的儿童期疾病。其可以通过复发性的喘鸣和间歇性的气流限制来鉴定。尽管对其了解有许多进展，但是对于哮喘仍只有有限的了解并且是经常未被充分治疗的疾病。以前，气道平滑肌的收缩被认为是哮喘的最重要特征。最近，在控制哮喘的方式上有显著的变化，起因于这样的事实：哮喘被认为是一种慢性炎性疾病。不受控制的气道炎症可以导致粘膜损害和结构变化，引起不可逆的气道变窄和肺组织的纤维化。因此，治疗应该针对控制与气道阻塞有关的症状(例如喘鸣、呼吸困难)并且同时提供潜在炎症的基础治疗。

急性的哮喘症状可以通过第一代β-2肾上腺素能受体激动剂例如沙丁胺醇、非诺特罗、和特布他林(terbutalin)(短效的β-2激动剂)或第二代诸如肾上腺素能受体激动剂例如福莫特罗和沙美特罗(长效的β-2激动剂)，其克服了对于特别是夜间哮喘患者的作用持续时间短的缺点)来缓解。

维持治疗典型地由抗炎性糖皮质类固醇例如二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和环索奈德来提供。新近的治疗策略目的在于通过给予长效的β-2激动剂和糖皮质类固醇的组合物，在控制症状的同时减少炎症。

吸入已经变成哮喘治疗的主要给药途径。可吸入药物的典型的递送系统是：加压式计量吸入器、干粉吸入器、或雾化器(超声波、射流、温和的烟雾等)。

在任何情况中，通常的临床实实践是如下组合给药：以与哮喘的严重程度相关的剂量每天吸入给药两次，有时每天一次，作为维持治疗，以及根据需要使用短效的β-2激动剂例如沙丁胺醇或特布他林，来缓解任何突破症状和急性情况，例如哮喘加重。

这些急性情况可以增加疾病失去控制的频率和严重程度，需要另外给予短效的β-2激动剂。

使用不同的药物和装置进行治疗可以导致患者对治疗的顺从性差，可能的后果是治疗不充分和对他们的生活质量的消极影响。

特别地，用于维持和急救治疗的单独的吸入器的可用性可以产生更好的患者对治疗的顺从性和哮喘控制。

在这个方向，WO 99/64014公开了布地奈德-福莫特罗组合用于预防或治疗哮喘的急性病况的用途。

本发明提出了可供选择的组合，其特征在于具有增强的效果并且表现出优异的安全性特征。

发明内容

本发明提供适合的组合物用于生产药物的用途，所述药物作为哮喘的维持治疗的补充用于急性发作的预防性和/或抢救性治疗。

更具体地，本发明涉及包括a)福莫特罗、其药学可接受的盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物；和b)二丙酸倍氯米松的固定组合的组合物用于生产药物的用途，所述药物用于在用相同的组合物进行哮喘的维持治疗过程中治疗哮喘加重、间歇性哮喘和/或慢性哮喘的急性发作，用于在需要时减轻症状。

在另一个实施方案中，本发明涉及包括a)福莫特罗、其药学可接受的盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物；和b)二丙酸倍氯米松的固定组合的组合物用于生产药物的用途，所述药物用于在用相同组合物维持哮喘治疗过程中预防哮喘加重、间歇性哮喘和/或慢性哮喘的急性发作，用于在需要时减轻症状。

在需要时，本发明的组合物的使用涉及在一种或多种以下情况中的使用：i)哮喘加重或哮喘的急性状况是急性哮喘发病，在患者可能是无规律地暴露于试剂时，所述试剂即花粉、病毒感染、冷空气、锻炼、香水或引发哮喘发病的任何其它试剂；ii)间歇性哮喘，即，在偶然(每周少于两次)的短暂加重(几小时到几天)情况中，其中夜间加重是低于每月两次；iii)急性发作，即，慢性哮喘的支气管痉挛的短时间急性发病。

发明的详细说明

根据本发明，除了规则地给予慢性哮喘的维持治疗之外，可以给予福莫特罗和二丙酸倍氯米松的固定组合，来治疗哮喘的加重或急性状况、间歇性哮喘和/或慢性哮喘的急性发作。

此外，除了规则地给予慢性哮喘的维持预防之外，可以给予福莫特罗和二丙酸倍氯米松的固定组合，来预防哮喘的加重或急性状况、间歇性哮喘和/或慢性哮喘的急性发作。

事实上，在评价福莫特罗和二丙酸倍氯米松的组合物与单独的福莫特罗或与安慰剂相比较的高累积剂量的急性耐受性时，我们令人惊讶地发现单独的福莫特罗引起显著比固定组合物或安慰剂更大的血清钾水平降低。

因此，如实施例3中所示，所提出的组合物比单独的福莫特罗更安全，即使在与推荐的临床剂量相比为大大过量的剂量给药时，例如在哮喘的急救治疗的情况中，特别是在哮喘的维持治疗期间加重的情况中。

在定期给予本发明的组合物(即，每天两次)进行哮喘的维持治疗期间，在加重的情况中，可以使用另外剂量的相同组合物对抗症状，因此允许另外的糖皮质类固醇组分(二丙酸倍氯米松)尽快地抑制增强的气道炎症，并且允许另外的长效的β-2激动剂(福莫特罗)立即减轻支气管收缩，使最常见的由不同的吸入器剂量给药的危险减至最少。

根据本发明，在需要时给予组合福莫特罗/二丙酸倍氯米松降低加重的严重程度，并使先前预测在分别的吸入器中使用的糖皮质类固醇(低剂量或高剂量)和短效或长效的β-2激动剂的最佳给药方案的困难最小化。

本发明的组合物包括福莫特罗和二丙酸倍氯米松的固定组合。

福莫特罗，(±)N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)苯基]甲酰胺，特别是其富马酸盐的形式，是用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病的支气管扩张药。福莫特罗可以以四种立体化学形式存在。本发明包括单独的立体异构体，特别是(R，R)-对映异构体，及其混合物，优选其外消旋混合物。

福莫特罗可以作为游离碱或作为药学可接受的盐存在于组合物中。福莫特罗的药学可接受的盐包括例如无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐，以及有机酸的盐，例如马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、丙烷三羧酸盐、羟基萘甲酸盐、葡糖酸盐、油酸盐。

福莫特罗或其盐可以以特定的结晶形态存在于组合物中。优选的福莫特罗盐是富马酸福莫特罗，特别是二水合物的形式。

二丙酸倍氯米松，(1-β，16-β)-9-氯-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯，公知是作为止喘化合物通过吸入使用的抗炎用糖皮质类固醇。

在固定组合中福莫特罗或其药学可接受的盐与二丙酸倍氯米松的摩尔比率，以福莫特罗与二丙酸倍氯米松计算，通常为1∶1到1∶500，优选为1∶1到1∶100更优选为1∶1到1∶60，更优选为1∶3到1∶30，最优选为1∶12到1∶26，最优选的比例是1∶12.8或1∶25.6。

对于成年人，与二丙酸倍氯米松组合的福莫特罗的推荐最高日剂量为24微克。

对于成年人，与福莫特罗组合的二丙酸倍氯米松的推荐最高日剂量为400微克。

推荐这些剂量以避免患者暴露于高水平的活性化合物。然而，本发明已经发现，有可能在短时间内在每次需要时对患者给予这种混合物。

特别地，对于成年人，包括维持治疗在内的福莫特罗的日剂量可以高达168微克，优选100微克，更优选84微克，更优选72微克。

对于成年人，包括维持治疗在内的二丙酸倍氯米松的日剂量可以高达5600微克，优选2800微克，更优选2400微克，更优选为1400微克，最优选为1200微克。

剂量给药方案取决于疾病的严重程度是轻微、中等或严重的哮喘并且取决于患者的年龄、性别、体重等。

可以将组合物经口或经鼻吸入给药。优选组合物通过干粉吸入器、加压式计量吸入器或雾化器来给药。

在将本发明的组合物配制为用于通过干粉吸入器(例如单剂量或多剂量吸入器)给药的干粉组合物形式时，两种活性成分可以是微粒化的粒子形式，优选粒径小于10微米。

组合物可以包括一种或多种适合的稀释剂或载体，例如乳糖、右旋糖酐、甘露醇或葡萄糖。优选使用乳糖，更优选使用α-乳糖一水合物。本发明的组合物的两种活性成分和稀释剂/载体可以是微粒化的形式。它们的混合物可以任选地经过聚结和/或球化。

或者，可以向微粒化粒子形式的包括组合物的活性成分以及任选的稀释剂/载体的组合物添加粗糙的稀释剂/载体，以形成有序的混合物(ordered mixture)。

所述有序的混合物可以任选地包含添加剂，以便促进活性成分的释放。

适合的添加剂是具有防粘、助流或润滑性能的物质。硬脂酸镁是一种特别优选的添加剂。

在本发明的组合物配制为加压式计量吸入器形式时，两种活性成分可以都是悬浮于或者更优选完全溶解于液体推进剂混合物中的微粒化形式。或者，两种活性成分之一可以悬浮在液体推进剂混合物中，而另一种完全地溶解于液体推进剂混合物中。

可以使用的推进剂包括氯氟烃(CFC)、烃类或氢氟烃(HFA)。特别优选的推进剂是HFA 134a(1，1，1，2-四氟乙烷、HFA227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)或它们的混合物。所述活性成分推进混合物任选地与一种或多种其它推进剂和/或一种或多种添加剂例如共溶剂例如乙醇、表面活性剂和/或一种或多种润滑剂、抗氧化剂、稳定剂和/或防腐剂例如无机酸水溶液(优选1M盐酸)组合使用。

在将本发明的组合物配制为加压式计量吸入剂形式时，特别优选的是其中将组合物的两种活性成分溶解于推进剂混合物中的溶液制剂。更优选地，推进剂混合物包括氢氟烃(例如HFA 134a、HFA 227或它们的混合物)、共溶剂(例如，乙醇)和作为稳定剂的无机酸水溶液(例如，1M盐酸)和/或由这些物质组成。

特别优选的是HFA溶液制剂(如以下实施例1、2和4中的那些)，其在致动加压式计量吸入器时，通过推进剂混合物的蒸发，产生特征为等于或小于1.1微米的两种活性成分的平均粒径。这些制剂在本文中也称为超细制剂。超细制剂保证了两种活性成分粒子都共同沉积在肺部区域中。这种共同沉积产生增强的治疗性支气管扩张作用并且产生更安全的药物。

事实上，由于其粒子分布的优化和在外周气道中的沉积增加，本发明的溶液制剂组合物允许相对于上市的布地奈德-福莫特罗干粉吸入器制剂(如WO 99/64014的实施例3-4中所述)降低糖皮质类固醇剂量并且随之降低其系统暴露。事实上，根据GINA(Global Initiativefor Asthma)国际准则，Workshop Report Updated 2003，400微克的二丙酸倍氯米松HFA(超细加压溶液制剂)的日剂量与800微克的布地奈德干粉吸入器制剂是等效的。

因此，本发明的组合物的超细HFA溶液制剂的可用性可以优于现有技术制剂而进一步改善在组合物的多次给药情况中的危险/利益比例，例如在哮喘的急救治疗的情况中，特别是在哮喘的维持治疗期间加重的情况中。

在将本发明的组合物配制为雾化剂形式时，两种活性成分可以都是微粒化形式悬浮、溶解或者一种是溶解的而另一种是悬浮的，以得到雾化的含水或水醇悬浮液或溶液，用作单位剂量或多剂量制剂，有或者没有适合的pH或张力调节和任选地加入稳定剂和/或防腐剂。

在以下对示例性实施方案的描述过程中可以使本发明的其它特征变得显而易见。

在以下实施例中，以常规的方式进行微粉化，使得每种组分的粒径范围适合于通过吸入给药。

实施例1

组合富马酸福莫特罗+二丙酸倍氯米松的加压式计量吸入器溶液制剂包含富马酸福莫特罗二水合物6微克/剂量(0.010％w/w，基于制剂的总重量)、二丙酸倍氯米松100微克/剂量(0.172％w/w)、乙醇12％w/w(作为共溶剂)和盐酸(1M)0.024％w/w(作为稳定剂)，并用作为推进剂的HFA 134a补足到100％。将制剂用配置有50微升阀的铝罐包装。

实施例2

组合富马酸福莫特罗+二丙酸倍氯米松的加压式计量吸入器溶液制剂包含富马酸福莫特罗二水合物6微克/剂量(0.008％w/w，基于制剂的总重量)、二丙酸倍氯米松200微克/剂量(0.271％w/w)、乙醇12％w/w(作为共溶剂)和盐酸(1M)0.019％w/w(作为稳定剂)并用作为推进剂的HFA 134a补足到100％。将制剂用装有63微升阀的铝罐包装。

实施例3

组合富马酸福莫特罗+二丙酸倍氯米松的干粉吸入器制剂包含微粒化的富马酸福莫特罗二水合物6微克/剂量(0.06％w/w，基于制剂的总重量)、微粒化的二丙酸倍氯米松100微克/剂量(1％w/w)、989微克/剂量的预混混合物(9.89％w/w)(由98∶2w/w的微粒化的乳糖和硬脂酸镁构成)、8904微克/剂量的粒径为212-355微米的粗糙的α-乳糖一水合物(89.04％w/w)。

实施例4

进行研究来评价高的累积剂量的固定组合物福莫特罗/二丙酸倍氯米松或福莫特罗与安慰剂相比较在对哮喘患者给药时的耐受性，其中组合物以最大推荐日剂量进行规则的治疗(6微克福莫特罗/100微克的二丙酸倍氯米松，每天两次，每次喷2下：对应于24微克福莫特罗和400微克二丙酸倍氯米松的总的日剂量)。

所述研究是双盲的临床对比研究，在每天2次、每次喷2下的实施例1的组合福莫特罗/二丙酸倍氯米松进行哮喘的维持治疗期间给予实施例1的组合物(福莫特罗6微克+二丙酸倍氯米松100微克)的加压式计量吸入器溶液制剂或福莫特罗(6微克)或安慰剂的10次喷药。

累积剂量(10次喷药)在3个分开的日子在除了早晨的剂量维持(2次喷药)之外另外给药。主要的终点是在累积剂量之后的12小时过程中评价的血清钾。另外对ECG(心电图)、QTc(心电周期的校正的QT间隔)的影响之外，在剂量给药后的12小时内每隔一定间隔评价血压和心率。在剂量给药之后的3小时内测定血浆乳酸盐和葡萄糖。

与固定组合或安慰剂相比，单独的福莫特罗引起血清钾水平显著更大的降低。而没有观察到在固定组合和安慰剂之间血清钾参数的显著差异。

使用组合物时观察到的QTc血浆乳酸盐和其它生命体征值与使用单独的福莫特罗所观察到的那些没有统计上差异。

总之，在使用组合物福莫特罗/二丙酸倍氯米松对哮喘患者进行维持治疗时给予高的累积剂量的相同组合物不会使他们的血清钾水平显著地降低到与单独的福莫特罗不同。因此，在哮喘患者中，即使在与推荐的临床剂量相比为大大过量的剂量给药时，例如在哮喘的急救治疗的情况中，特别是在哮喘的维持治疗期间加重的情况中，所述组合物比福莫特罗更安全。