醋氯芬酸双层渗透泵控释片及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂技术领域，提供了一种醋氯芬酸双层渗透泵控释片及其制备方法。该渗透泵制剂由含有醋氯芬酸的片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透包衣膜组成，片芯由含有醋氯芬酸的药层和助推层组成，药层组成为：醋氯芬酸200mg，混悬剂100mg～300mg，渗透压活性物质10mg～50mg，润滑剂0.5mg～2mg；助推层组成为：溶胀剂50mg～150mg，渗透压活性物质5mg～30mg；半透包衣膜组成为：半透性高分子材料10g～20g溶解于500ml丙酮中，水溶性致孔剂2g～5g溶解于20ml蒸馏水中；包衣膜重量为片芯重量的5％～10％；在包衣片的含药层侧用激光或机械钻打释药孔。本发明具有服药次数少，服用方便，作用持久，疗效稳定的特点，用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎等引起的疼痛和炎症。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及醋氯芬酸双层渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

醋氯芬酸(aceclofenac)是一种新型口服强效非甾体抗炎药，化学名为2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氧基乙酸，用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、风湿性关节炎、慢性多发性关节炎、并行性骨关节炎等引起的疼痛和炎症。醋氯芬酸为双氯芬酸钠的衍生物，通过抑制环氧酶降低炎痛部位前列腺素的生物合成及通过抑制脂氧酶降低白三烯、缓激肽等炎症介质渗出，减轻局部的炎症反应、组织的充血肿胀，减轻炎症递质致炎致痛的增敏作用，从而生产抗炎镇痛作用。1992年首次在西班牙上市，1997年在英国、美国上市。

目前有关醋氯芬酸剂型多为普通片、胶囊等，未见涉及本发明的醋氯芬酸双层渗透泵控释片的研究报道。

醋氯芬酸口服吸收完全，生物利用度达99％，1.25-3小时达血药浓度峰值，生物半衰期为4-4.3小时。在临床上，醋氯芬酸常规给药剂量为每日200毫克，分2-3次服药。普通口服制剂血药浓度波动大，病人依从性差，不利于临床治疗，开发其一日一次的控释制剂则符合临床发展的需要。以渗透压为主要释药动力的渗透泵型控释制剂，由于片剂内外在设计时间里能维持恒定的渗透压差，为片剂内遇水溶解或均匀混悬的药物以零级释放提供了恒定的释药动力。药物的恒速释放有效地避免了体内血药浓度的峰谷现象，减少了因峰浓度导致的药物副作用，同时也提高了患者的顺应性。

发明内容

本发明的目的是：提供醋氯芬酸双层渗透泵控释片及其制备方法，该控释片中的药物的恒速释放有效地避免了体内血药浓度的峰谷现象，减少了因峰浓度导致的药物副作用，同时也提高了患者的顺应性；且以零级速率释药，局部浓度较低，可减少和胃肠道粘膜直接接触的药物量，降低胃肠道刺激性。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明由含有醋氯芬酸的片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透包衣膜组成，所述的片芯组成为：醋氯芬酸200mg，混悬剂100mg～300mg，渗透压活性物质10mg～50mg，润滑剂0.5mg～2mg；助推层组成为：溶胀剂50mg～150mg，渗透压活性物质5mg～30mg；半透包衣膜组成为：半透性高分子材料10g～20g溶解于500ml丙酮中，水溶性致孔剂2g～5g溶解于20ml蒸馏水中；包衣膜重量为片芯重量的5％～10％；在包衣片的含药层侧用激光或机械钻打释药孔。

所述的混悬剂选自分子量为100000～600000的聚氧乙烯和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或阿拉伯胶和/或海藻酸钠和/或羟丙甲纤维素中的一种或几种。

所述的渗透压活性物质选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸镁和/或硫酸钠和/或蔗糖和/或乳糖和/或甘露醇和/或木糖醇中的一种或几种。

所述的润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉和/或微粉硅胶中的一种或几种。

所述的溶胀剂选自分子量为4000000～7000000的聚氧乙烯中的一种或几种。

所述的半透性高分子材料选自醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一种或几种。

所述的致孔剂选自平均分子量为1500～6000的聚乙二醇中的一种或几种。

醋氯芬酸双层渗透泵控释片的制备方法包括以下步骤：

(1)将醋氯芬酸、混悬剂、渗透压活性物和润滑剂过80目筛，按处方量称取以上物质，将含药层和助推层分别混合均匀，粉末直接压制得片芯；

(2)按处方量称取半透性高分子材料和水溶性致孔剂，并分别溶解于处方量的丙酮和蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣参数为：喷雾速度5～6ml/min，锅内温度40℃，包衣锅转速45～50r/min，至满足增重后将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂；

(3)在包衣片的含药层侧用激光或机械钻打直径为0.5～1.0mm的孔，即得醋氯芬酸双层渗透泵控释片。

醋氯芬酸治疗关节炎等慢性疾病，需长期用药，并且药物半衰期短，普通口服制剂需频繁给药，每日服用2-3次。将醋氯芬酸制备成渗透泵控释片后，每日只需用药1次，显著提高了患者的顺应性，并且降低了漏服率。醋氯芬酸为非甾体抗炎药，主要副作用为对胃肠道的刺激。缓控释制剂广泛用于降低胃肠道副作用的发生，将醋氯芬酸制备成渗透泵控释片后，以零级速率释药，局部浓度较低，可减少和胃肠道粘膜直接接触的药物量，降低胃肠道刺激性。

附图说明

图1为实施例1的醋氯芬酸双层渗透泵控释片的体外累积14小时释放百分数-时间曲线。

图2为实施例2的醋氯芬酸双层渗透泵控释片的体外累积14小时释放百分数-时间曲线。

图3为实施例3的醋氯芬酸双层渗透泵控释片的体外累积14小时释放百分数-时间曲线。

具体实施方式

实施例1

片芯处方：

含药层

                  醋氯芬酸        200mg

                  聚氧乙烯        250mg

                  蔗糖          50mg

                  硬脂酸镁      1mg

助推层

                  聚氧乙烯      70mg

                  乳糖          15mg

半透包衣膜处方：

                  醋酸纤维素    20g

                  聚乙二醇      4g

溶解包衣膜材料的溶剂处方：

                  丙酮          500mL

                  蒸馏水        20mL

制备工艺：

将处方量的药物、分子量为300000的聚氧乙烯、蔗糖、硬脂酸镁过80目筛，混合均匀，将处方量的分子量为7000000的聚氧乙烯、乳糖过80目筛，混合均匀，使用11号冲两次加压即得片芯。将醋酸纤维素与平均分子量为2000的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为7％，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1.0毫米直径释药小孔即得醋氯芬酸双层渗透泵控释片。

实施例2

片芯处方：

含药层

                     醋氯芬酸        200mg

                     海藻酸钠        200mg

                     氯化钠          40mg

                     硬脂酸镁        1mg

助推层

                     聚氧乙烯        90mg

                     氯化钠          10mg

半透包衣膜处方：

                     乙基纤维素      20g

                     聚乙二醇        4g

溶解包衣膜材料的溶剂处方：

                     丙酮            500mL

                     蒸馏水          20mL

制备工艺：

将处方量的药物、海藻酸钠、氯化钠、硬脂酸镁过80目筛，混合均匀，将处方量的分子量为4000000的聚氧乙烯、氯化钠过80筛，混合均匀，使用11号冲两次加压即得片芯。将乙基纤维素与平均分子量为6000的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀。用包衣锅对片芯进行包衣，增重为8％，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一0.8毫米直径释药小孔即得醋氯芬酸双层渗透泵控释片。

实施例3

片芯处方：

含药层

                      醋氯芬酸       200mg

                      阿拉伯胶       150mg

                      甘露醇         10mg

                      微粉硅胶       2mg

助推层

                      聚氧乙烯       140mg

                      乳糖           25mg

半透包衣膜处方：

                      醋酸纤维素     12g

                      丙烯酸树脂     6

                      聚乙二醇       4g

溶解包衣膜材料的溶剂处方：

                      丙酮           500mL

                      蒸馏水         20mL

制备工艺：

将处方量的药物、阿拉伯胶、甘露醇、微粉硅胶过80筛，混合均匀，将处方量的分子量为5000000的聚氧乙烯、乳糖过80目筛，混合均匀，使用12号冲两次加压即得片芯。将醋酸纤维素、丙烯酸树脂与平均分子量为4000的聚乙二醇分别溶解于丙酮和水中并混合均匀，用包衣锅片芯进行包衣，增重为8％，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一0.6毫米直径释药小孔即得醋氯芬酸双层渗透泵控释片。

实施例4：

醋氯芬酸双层渗透泵控释片的体外累积释放度测定

按照《中国人民共和国药典2005年版二部释放度测定方法第一法，释放介质为900mL pH7.4磷酸盐缓冲液，转速100r·min^-1，介质温度(37±0.5)℃。分别于2，4，6，8，10，12和14h取样5mL，同时补充等体积同温释放介质。过0.8μm微孔滤膜后适当稀释，以释放介质为空白，于275nm处测定吸收度，计算累积释放度。

附图1，图2和图3分别表示的是按照实施例1，例2和例3制备的醋氯芬酸双层渗透泵片的体外累积14小时释放百分数-时间曲线，结果表明本发明虽然为难溶性药物制成单层渗透泵制剂，但是醋氯芬酸释药完全，达到了80％以上。