一种银杏叶提取物与双密达莫的复方注射液及其制备工艺

摘要

本发明提供了一种银杏叶提取物与双密达莫的复方注射液。本发明制剂由银杏叶提取物与双密达莫作为活性成分与药用辅料组成的复方注射剂，配方合理，效果显著。本发明制剂澄明度好，具有良好的稳定性，本发明提供的制备方法简便易行，适宜于规模化的工业生产。

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种由银杏叶提取物与双密达莫组合制成的复方注射液及其制备工艺。

背景技术：

经研究表明：在银杏叶提取物中起主要治疗作用的有两大类物质，一类是银杏黄酮类物质，一类是银杏内酯类物质。其中：银杏黄酮类化合物具有扩张血管，改善血管末梢和脑血管循环，降低胆固醇、解除平滑肌痉挛、松弛支气管等作用，常用于治疗和预防心血管疾病以及由于脑血管供血不足引起头晕、头痛、耳鸣、记忆力减退、智力下降、听力损伤、脑血管意外损伤引起的后遗症等；现代药理研究表明，银杏内酯为目前天然抗血小板激活因子(PAF)受体拮抗剂中最有临床应用前景的药物，其中银杏内酯B拮抗PAF受体的选择性和活性最强。银杏内酯可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循环，减少血栓形成；同时稳定细胞膜，减少血管紧张素的渗透；具有抗过敏、抗炎、抗休克作用，对缺血损伤及器官移植的排斥反应亦有保护作用。

化学药双密达莫【化学名：2，2/，2//，2///-〔(4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)双次氮基〕-四乙醇】能抑制血小板聚集，防止血栓形成。若能将银杏叶提取物与其组合制成注射液将会是预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病、脑外伤等相关疾病的有效药物。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于研究设计含有银杏叶提取物的中西药复方制剂。

本发明提供了一种银杏叶提取物与双密达莫的复方注射液(银杏达莫注射液)。

本发明复方注射液由下列百分配比的成分组成：

品名                      用量            百分比(％)             作用类别

注射水溶性银杏叶提取物    3.8～4.6g       0.38％～0.46％(W/V)    主药

双密达莫                  0.36～0.44g     0.036％～0.044％(W/V)  主药

依地酸钙钠                0.3g            0.03％(W/V)            络合稳定剂

酒石酸                    0.3～0.5g       0.03％～0.05％(W/V)    溶解剂、辅助抗氧剂

注射用活性炭              1.0～3.0g       0.1％～0.3％(W/V)      脱色吸附剂

                                                                               

加注射用水至              1000ml

本发明复方注射液，每1ml注射液含有：银杏总黄酮：0.90～1.10mg，银杏萜类内酯：0.225～0.275mg；双密达莫为0.36～0.44mg。药用辅料：0.03％～0.05％酒石酸(W/V)；0.03％依地酸钙钠(W/V)；98％～99.5％注射用水(V/V)。

本发明的另一目的是提供了上述银杏叶提取物与双密达莫复方注射液(银杏达莫注射液)的制备方法，该方法包括下列步骤：

配方：

品名                      用量            百分比(％)             作用类别

注射水溶性银杏叶提取物    3.8～4.6g       0.38％～0.46％(W/V)    主药

双密达莫                  0.36～0.44g     0.036％～0.044％(W/V)  主药

依地酸钙钠                0.3g            0.03％(W/V)            络合稳定剂

酒石酸                    0.3～0.5g       0.03％～0.05％(W/V)    溶解剂、辅助抗氧剂

注射用活性炭              1.0～3.0g       0.1％～0.3％(W/V)      脱色吸附剂

                                                                             

加注射用水至              1000ml

制备工艺：

(1)酒石酸用20％配方量的注射用水搅拌溶解，添加双密达莫，搅拌溶解；

(2)向溶液中补加注射用水至全量，搅拌下添加依地酸钙钠，搅拌溶解；

(3)向溶液中加入银杏叶提取物，搅拌溶解成均匀透明溶液；

(4)用1％氢氧化钠溶液调节步骤(3)的溶液pH3.5～4.0，添加0.1％～0.3％注射用活性炭(W/V)搅拌脱色30分钟，滤去活性炭，经0.22um微孔滤膜过滤；

(5)滤液澄明度检测合格后，在冲氮气条件下分装、灭菌后即制得银杏叶提取物与双密达莫的复方注射液。

本发明所使用的注射水溶性银杏叶提取物为自制的符合注射剂使用要求的药用原料，其基本制法为：用稀浓度的药用明胶水溶液对市售银杏叶提取物进行提取，提取液自然冷却、静置、沉降、过滤。滤液用超滤膜超滤，收集超滤液，超滤液进行减压浓缩，浓缩液在低温条件下冷藏析晶，过滤。滤饼置于真空干燥箱中减压干燥得到类白色银杏萜类总内酯。滤液进行减压浓缩，浓缩物进行醇沉淀、过滤。滤液进行减压浓缩成流浸膏，将流浸膏置于真空干燥箱中减压干燥得到淡黄色银杏总黄酮提取物。

上述步骤得到的银杏萜类总内酯和银杏总黄酮提取物按照《中国药典》2005版一部有关银杏叶提取物质量要求规定的方法分别检测银杏萜类总内酯和银杏总黄酮醇苷的含量，按银杏总黄酮醇苷含量：银杏萜类总内酯含量为4∶1的含量比例进行总混即得到注射制剂用的水溶性银杏叶提取物(该制备工艺已申请专利，专利申请号：200810038506.6)。

本发明所使用的注射制剂用的水溶性银杏叶提取物中：银杏总黄酮醇苷含量为24％，银杏萜类内酯含量为6％。

本发明制剂利用加入依地酸钙钠作为络合、掩蔽剂，在溶液中免除金属离子对药物的催化氧化，从而提高注射剂的稳定性。

本发明制剂利用酒石酸来溶解双密达莫，很好的解决了双密达莫在注射剂中溶解性的问题，并且，恰当的酒石酸用量可以使溶液的PH值维持在该注射剂规定的范围内，减少了生产过程中调PH值的操作步骤，有利于生产操作，有利于注射剂质量的安全性、有效性。

本发明制剂不需要使用任何抗氧剂，即可保证制剂产品质量的稳定，在产品有效期内不会产生氧化现象。经加速实验和长期留样观察，利用上述工艺制得的银杏达莫注射液质量稳定，其实验数据如下：

表1：实施例1、2、3三批样品加速实验测定结果

表2：实施例1、2、3三批样品长期实验测定结果

本发明制剂是一种水溶液注射剂，由于该工艺采用的银杏叶提取物是一种经过特殊工艺制得的，其具有良好水溶性，从而有效解决了中药注射制剂中常出现的澄明度及药品贮藏过程中的沉淀问题，确保了药品的质量和使用安全。

本发明制剂用法用量为：静脉滴注，成人一次10～25ml，加入0.9％氯化钠注射液或5～10％葡萄糖注射液500ml中，一日2次。

本发明制剂为中西药的复方注射剂，配方合理，效果显著。实验结果证明银杏黄酮类化合物与双密达莫以一定比例配伍使用时有以下作用：

a特异性拮抗血小板活化因子、抑制血小板聚集，增强红细胞变形性、抑制中性粒细胞的趋化和聚集，降低血液粘度；b改善动脉顺应性、增强静脉张力、抑制毛细血管的高渗透性，增强缺血区域的血流灌注量；c清除自由基、稳定细胞膜、抑制兴奋性氨基酸的神经毒性、增强缺血局部的组织代谢；d减少脑梗塞和心肌梗塞的面积，对缺血心肌的保护作用明显，能改善缺血组织供血，降低耗氧量，迅速修复因缺血而损伤的细胞组织。在动物及临床应用中，二者配伍使用未发现相互拮抗作用。

本发明制剂澄明度好，具有良好的稳定性，本发明生产工艺操作简单，对配制过程、设备、场地条件均无特殊要求，利于操作和生产控制。制备方法简便易行，适宜于规模型的工业生产。

具体实施方式：

实例1

称取酒石酸0.3g倾入烧杯中，向其中加入200ml注射用水(室温)，搅拌使酒石酸全部溶解，然后将双密达莫0.36g加入上述溶液中，搅拌使双密达莫全部溶解。向溶液中补加注射用水至1000ml，搅拌状态下加入0.3g依地酸钙钠，搅拌全溶后，向溶液中加入注射水溶性银杏叶提取物(银杏总黄酮醇苷含量为24％，银杏萜类总内酯含量为6％)3.8g，搅拌使全部溶解成均匀、透明溶液，测该溶液PH值，视情况用1％的氢氧化钠溶液调节PH＝3.8，向溶液中加入注射用活性炭1.0g，搅拌室温脱色30分钟，然后减压过滤去除活性炭，得到澄清、透明溶液，该溶液过0.22μm微孔滤膜进行过滤，滤液质量检测合格后，冲氮气、分装成两种规格：(1)5ml/支；(2)10ml/支，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，得到银杏达莫注射液。

实例2

称取酒石酸0.4g倾入烧杯中，向其中加入200ml注射用水(室温)，搅拌使酒石酸全部溶解，然后将双密达莫0.4g加入上述溶液中，搅拌使双密达莫全部溶解。向溶液中补加注射用水至1000ml，搅拌状态下加入0.3g依地酸钙钠，搅拌全溶后，向溶液中加入注射水溶性银杏叶提取物(银杏总黄酮醇苷含量为24％，银杏萜类总内酯含量为6％)4.2g，搅拌使全部溶解成均匀、透明溶液，测该溶液PH值，视情况用1％的氢氧化钠溶液调节PH＝3.8，向溶液中加入注射用活性炭2.0g，搅拌室温脱色30分钟，然后减压过滤去除活性炭，得到澄清、透明溶液，该溶液过0.22μm微孔滤膜进行过滤，滤液质量检测合格后，冲氮气、分装成两种规格：(1)5ml/支；(2)10ml/支，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，得到银杏达莫注射液。

实例3

称取酒石酸0.5g倾入烧杯中，向其中加入200ml注射用水(室温)，搅拌使酒石酸全部溶解，然后将双密达莫0.44g加入上述溶液中，搅拌使双密达莫全部溶解。向溶液中补加注射用水至1000ml，搅拌状态下加入0.3g依地酸钙钠，搅拌全溶后，向溶液中加入注射水溶性银杏叶提取物(银杏总黄酮醇苷含量为24％，银杏萜类总内酯含量为6％)4.6g，搅拌使全部溶解成均匀、透明溶液，测该溶液PH值，视情况用1％的氢氧化钠溶液调节PH＝3.8，向溶液中加入注射用活性炭3.0g，搅拌室温脱色30分钟，然后减压过滤去除活性炭，得到澄清、透明溶液，该溶液过0.22μm微孔滤膜进行过滤，滤液质量检测合格后，冲氮气、分装成两种规格：(1)5ml/支；(2)10ml/支，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，得到银杏达莫注射液。