包含4－9－(四氢－呋喃－3－基)－8－(2,4,6－三氟－苯氨基)－9H－嘌呤－2－基氨基－环己烷－1－醇的固体形式，其组合物，及其用途

摘要

本发明公开了包含4－[9－(四氢－呋喃－3－基)－8－(2，4，6－三氟－苯氨基)－9H－嘌呤－2－基氨基]－环己烷－1－醇的固体形式，包含该固体形式的组合物，制备该固体形式的方法及其在治疗各种疾病和/或紊乱中的使用方法。

说明书

本申请主张2006年10月27日提交的美国临时申请60/854,757的权利，其全部内容通过参考并入本文。

1.技术领域

本发明提供了包含4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇的固体形式，包含该固体形式的组合物，制备该固体形式的方法及其在治疗各种疾病和/或紊乱中的使用方法。

2.背景技术

药物化合物的固体形式的鉴定和选择非常复杂，固体形式的变化可能影响多种物理和化学属性，从而可提供在处理、配制、稳定性和生物相容性，以及其它重要的药物特性上的有益或不利效果。潜在的药物固体包括晶体固体和非晶体固体。非晶体固体的特征在于缺乏长程结构有序，而晶体固体的特征在于周期性结构。药物固体的理想类别取决于于特定的应用；有时选择非晶体固体的原因在于，例如，更优的溶解特性，同时可因为某些属性，例如，物理或化学稳定性，晶体固体是理想的(参见，例如，S.R.Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：3-26；L.Yu，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：27-42)。

不管是晶体还是非晶体，药物化合物的潜在固体形式包括单成分和多成分固体。单成分固体主要由药物化合物组成而不存在其它化合物。单成分晶体材料之间的差异主要源于同质多晶现象，其中对于特定的药物化合物存在多种三维排列(例如，参见S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs，(1999)SSCI，West Lafayette)。Ritonavir，一种制成软凝胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂的案例强调了发现同质多晶物的重要性。该产品上市后两年，该剂型中一种新的、溶解度较低的多晶形物的意外沉淀迫使该产品退出市场，直至开发出一种更稳定的剂型(参见S.R.Chemburkar等人，Org.Process Res.Dev.，(2000)4：413-417)。

在药物化合物的潜在固体形式中的其它差异可能源于多成分固体的可能性。包含两种或多种离子种类的结晶固体被称为盐(例如，参见，Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth，Eds.，(2002)，Wiley，Weinheim)。多成分固体的其它类型可潜在提供药物化合物或其盐，其包括，例如，水合物，溶剂化物，共结晶物和包合物等的其它性能的改善(例如，参见S.R.Byrn等人Solid State Chemistry ofDrugs，(1999)SSCI，West Lafayette)。此外，多成分晶体形式易成为同质多晶体，其中给定的多成分组合物可存在于一种以上的三维结晶排列中。固体形式的发现对于开发安全、有效、稳定和可销售的药物化合物极为重要。

化学名为4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇的化合物公开于2006年1月12日提交的美国专利申请11/332,617以及国际公布WO2006/076595中，其全部内容分别通过参考并入本文。我们已经发现了4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇(“化合物I”)的多种固体形式，并通过其物理和化学属性的评估发现并非所有的化合物I的固体形式具有等同的应用。因此，本发明的特定实施方案说明了在，例如，纯度、稳定性、生产性、效力和生物相容性方面，对于改善的化合物I的固体形式的需求。

3.发明简述

本发明提供了包含4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇(“化合物I”)的固体形式，其在治疗、预防或控制疾病和紊乱方面具有特别的用途，所述疾病和紊乱包括，但不限于：癌症、心血管疾病、肾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及相关综合症、与疾病有关的消耗、与石棉相关的疾病、肺动脉高压、中枢神经系统(CNS)伤害/损害、或可通过抑制激酶途径进行治疗或预防的疾病。

在特定的实施方案中，该固体形式为化合物I的游离碱的单成分晶体形式。在其它实施方案中，该固体形式为多成分晶体形式，包括，但不限于，化合物I的盐、共结晶物、溶剂化物、水合物和/或包合物。在其它实施方案中，该固体形式为化合物I的游离碱的单成分非晶体形式。在其它实施方案中，该固体形式为多成分非晶体化合物，包括，但不限于，化合物I的盐。不希望受限于任何特定的理论，该固体形式的贮存稳定性、可压缩性、堆积密度或溶解特性被认为有利于化合物I的生产、配制和生物相容性。本发明还提供了包含该固体形式的药物组合物，及其在治疗、预防或控制疾病和紊乱中的使用方法，所述疾病和紊乱包括，但不限于：癌症、心血管疾病、肾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及相关综合症、与疾病有关的消耗、与石棉相关的疾病、肺动脉高压、中枢神经系统(CNS)伤害/损害、或可通过抑制激酶途径进行治疗或预防的疾病。

该固体形式由化合物I形成，该化合物I描述于2006年1月12日提交的美国专利申请11/332,617和国际公布WO2006/076595中，其全文分别通过参考并入本文。

化合物I具有如下结构(I)：

本发明还提供了包含化合物I的单成分晶体形式、多成分晶体形式、单成分非晶体形式和/或多成分非晶体形式以及药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。

本发明还提供了治疗、预防或控制疾病或紊乱的方法，所述疾病或紊乱包括，但不限于：癌症、心血管疾病、肾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及相关综合症、与疾病有关的消耗、与石棉相关的疾病、肺动脉高压、中枢神经系统(CNS)伤害/损害、或可通过抑制激酶途径进行治疗或预防的疾病，其中该方法包括向需要该治疗、预防或控制的对象(例如，人)施用治疗和预防有效量的本发明提供的固体形式。

本发明的其它实施方案提供了制备、分离和/或鉴定本发明的固体形式的方法。

本发明提供的特定固体形式可在用于动物或人的制剂的制备中作为活性药物成分使用。因此，本发明提供的特定实施方案包括了这些固体形式作为最终药物产品的用途。本发明提供的特定固体形式或最终药物产品可用于，例如，治疗、预防或控制上述列举的疾病和紊乱。

4.附图说明

图1提供了化合物I游离碱的晶型A的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图2提供了化合物I游离碱的晶型A的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图3提供了化合物I游离碱的晶型A的代表性热解重量分析(TGA)热谱图。

图4提供了化合物I游离碱的水合物晶型的代表性XRPD图谱。

图5提供了化合物I游离碱的水合物晶型的代表性DSC热谱图。

图6提供了化合物I游离碱的水合物晶型的代表性TGA热谱图。

图7和图8提供了化合物I盐酸盐的晶型A的代表性XRPD图谱。

图9提供了化合物I盐酸盐的晶型A的代表性DSC热谱图。

图10提供了化合物I盐酸盐的晶型A的代表性TGA热谱图。

图11提供了化合物I氢溴酸盐的晶型A的代表性XRPD图谱。

图12提供了化合物I硫酸盐的晶型A的代表性XRPD图谱。

图13提供了化合物I的合成的示范性反应图解。

图14提供了化合物的化学结构，在特定的实施方案中，该化合物可存在于包含化合物I的组合物中

图15提供了化合物I的合成的示范性反应图解。

图16提供了化合物I的合成的示范性反应图解。

5.发明详述

5.1定义

本发明所用的术语“化合物I”表示化学名为4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇的化合物，并包括其游离碱形式和其离子化形式，该离子化形式经过成盐过程，使该分子在一个或多个碱性中心被质子化。术语“化合物I”还包括本发明所述的4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇的固体形式。

下文所述的特定盐包括化合物I的“盐酸盐”或“HCl盐”。化合物I的盐酸盐或HCl盐是一种酸加成盐，其可通过化合物I和盐酸的反应来形成。

化合物I的“双盐酸盐”或“双-HCl盐”是每摩尔化合物I包含约两摩尔当量的盐酸的盐。

下文所述的特定盐包括化合物I的“氢溴酸盐”或“HBr盐”。化合物I的氢溴酸盐或HBr盐是一种酸加成盐，其可通过化合物I和氢溴酸的反应来形成。

下文所述的特定盐包括化合物I的“硫酸盐”。化合物I的硫酸盐是一种酸加成盐，其可通过化合物I和硫酸的反应来形成。

本发明所用的术语“药学可接受的盐”指由药学可接受的酸，包括无机酸和有机酸所制备的盐。合适的酸包括，但不限于，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、二氢磷酸、乙基磺酸、富马酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、异丁酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲基磺酸、单氢碳酸、单氢磷酸、单氢硫酸、粘液酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、辛二酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸，包括对甲苯磺酸、间甲苯磺酸和邻甲苯磺酸等(例如，参见S.M.B erge等人，J.Pharm.ScL，66：1-19(1977)；以及Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth，Eds.，(2002)，Wiley，Weinheim)。还包括了其它具有酸性特征的化合物的盐，该化合物包括氨基酸，例如天冬氨酸等，以及其它化合物，例如阿司匹林、布洛芬、糖精等。酸加成盐可通过将中性形式的该种化合物与足量的所需酸(纯酸或含于适当的溶剂中)接触后获得。作为固体，盐可以晶体或非晶体形式存在。

本发明所用的术语“固体形式”和相关术语在指化合物I时，指包含了非主要以液体或气体状态存在的化合物I的物理形式。晶体形式和非晶体形式是固体形式的例子。

本发明所用的术语“晶体”和相关术语在用于描述物质、成分、产物或形式时，表示该物质、成分或产物通过X射线衍射确定基本是晶体。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18版.，Mack Publishing，Easton PA.173(1990)；The United States Pharmacopeia，23版，1843-1844(1995)。

本发明的术语“晶体形式”、“结晶形式”及相关术语指包含化合物的晶体固体形式，并可指具体的单成分或多成分晶体形式，包括，但不限于，多晶型、溶剂化物、水合物、共结晶或者其它分子络合物、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、盐的共结晶或其它分子络合物或其多晶型。

本发明的术语“多晶型”、“多晶型物”指包含相同分子或离子的两种或多种晶体形式。不同的多晶型由于该分子或离子在晶格中的排列或构象，可具有不同的物理属性，例如，熔融温度、熔解热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱。多晶型显示的物理属性上的差异影响了药物参数，例如，贮存稳定性、可压缩性和密度(对于制剂和产品生产非常重要)、以及溶解速率(生物相容性的重要因素)。稳定性的差异可源于化学反应性的变化(例如，差异氧化，从而使包含一种多晶型的剂型比包含另一多晶型的剂型更快地褪色)、或机械变化(例如，由于动力学有利的多晶型转化为热力学更为稳定的多晶型，片剂在贮存时碎裂)或者同时源于两者(例如，一种多晶型的片剂在高湿度下更易于崩解)。作为溶解度/溶解差异的结果，在极端的情况下，某些多晶型转变可导致丧失药效，或者在其它极端情况下，导致毒性。此外，结晶的物理属性可能对加工处理非常重要；例如，一种多晶型可能更易于形成溶剂化物或可能难以过滤和洗涤去除杂质(例如，颗粒形状和大小分布可能在多晶型之间有所不同)。

本发明所用的术语“溶剂化物”和“溶剂化的”指包含溶剂的物质的晶体形式。术语“水合物”和“水合的”指该溶剂为水时的溶剂化物。“溶剂化物的多晶型”指针对特定的溶剂化物组合物存在一种以上晶体形式。类似地，“水合物的多晶型”指针对特定的水合物组合物存在一种以上晶体形式。本发明所用的术语“去溶剂化的溶剂化物”指可通过从溶剂化物中去除溶剂来制备的物质的晶体形式。

本发明所用的术语“非晶体”、“非晶体形式”及相关术语指所涉及的物质、成分或产品通过X射线衍射确定基本不是结晶。在特定的实施方案中，包含物质的非晶体形式的样本基本不含其它非晶体形式和/或晶体形式。

除非另外说明，本发明所用的术语“约”和“大约”在与剂量、数量或是组合物或剂型的成分的重量百分比联用时，表示本领域普通技术人员认可的，可提供与特定的剂量、数量或重量百分比同等药理作用的剂量、数量或重量百分比。特别地，术语“约”和“大约”在上下文中使用时，涵盖了特定剂量、数量或重量百分比的15％范围内、更具体10％范围内、更具体5％范围内的剂量、数量或重量百分比。

用于鉴定晶体形式和非晶体形式的技术包括，但不限于：热解重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射(XRPD)、单晶X射线衍射、振动光谱，例如红外(IR)和拉曼光谱、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱、光学显微术、热载台光学显微术、扫描电子显微镜术(SEM)电子结晶学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、可溶性研究和溶解研究。

除非另外说明，本发明所述的术语“约”和“大约”在与被提供用来鉴别特定固体形式的数值或数值范围(例如，特定的温度或温度范围，例如，描述熔融、脱水、去溶剂化或玻璃化的温度；质量变化，例如，作为温度或湿度函数的质量变化；以及，例如质量或百分比表示的溶剂或水的含量；或者峰位置，例如通过IR或拉曼光谱或XRPD分析时的峰位置)联用时，表示该数值或数值范围可在本领域普通技术人员认为合理的程度内变动，同时依然描述该特定的固体形式。具体地，当术语“约”和“大约”在上下文中使用时，表示该数值或数值范围可变化，在具体的实施方案中，可在所述数值或数值范围的20％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％内变化。

本发明所用的“基本纯的”固体形式(例如，晶体形式或非晶体形式)可包含，在特定的实施方案中，重量少于约20％、15％、10％、5％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％的一种或多种其它晶体形式、非晶体形式、和/或化合物。在特定的实施方案中，基本纯的固体形式基本不含一种或多种其它特定的晶体形式、非晶体形式、和/或化合物。

除非另外说明，本发明所用的“基本不含”某种固体形式和/或化学物质的组合物包含重量上少于约20％、15％、10％、5％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％的该固体形式和/或化合物。

除非另外说明，本发明所用的术语“治疗”指根除或改善疾病或紊乱，或者与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状。在特定的实施方案中，该术语指通过向患有该疾病或紊乱的对象施用一种或多种预防性或治疗性药剂从而使疾病或紊乱的扩散或恶化最小化。

除非另外说明，本发明所用的术语“预防”指预防疾病或紊乱，或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。

除非另外说明，本发明所用的术语“控制”指预防或减缓疾病或紊乱，或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，所述对象由预防性或治疗性药剂所获得的有益效果不会导致该疾病或紊乱的治愈。

除非另外说明，本发明所用的化合物的“治疗有效量”指在疾病或紊乱的治疗或控制中足以提供治疗性效果、或者足以延缓或最小化与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状的化合物的数量。化合物的治疗有效量指单用或联合其它疗法使用时，可在疾病或紊乱的治疗或控制中提供治疗性效果的治疗性药剂的数量。术语“治疗有效量”可包括改善总体疗法、减少或避免疾病或紊乱的症状或起因、或者增强另一治疗性药剂的治疗效果的数量。

除非另外说明，本发明所用的化合物的“预防有效量”指足以预防疾病或紊乱，或者预防其复发的数量。化合物的预防有效量指单用或联合其它疗法使用时，可在疾病的预防中提供预防性效果的预防性药剂的数量。术语“预防有效量”可包括改善总体预防或增强另一预防性药剂的预防效果的数量。

本发明所用的术语“组合物”意指包括含有特定成分(在指明时具有特定的数量)的产品，以及可直接或间接由特定数量的特定成分的组合形成的任何产品。“药学可接受的”指稀释剂、赋形剂、或载体必须与制剂中其它成分相兼容，且对其接受者无害。

术语“治疗和预防有效量”指可以引发研究人员、兽医、医生或其它临床人员所寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学应答的，或者足以预防待治疗疾病的一种或多种症状的形成或将其减轻至一定程度的对象固体形式的数量。

除非另外说明，术语“对象”和“患者”在此定义为包括动物，如哺乳动物，包括但不限于：灵长动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在特定的实施方案中，该对象或患者为人。

除了包含化合物I的固体形式，本发明的实施方案提供了化合物I的前药的固体形式。本发明所述的化合物的前药为化合物的结构修饰形式，其容易在生理条件下经过化学变化从而提供该化合物。此外，前药可在离体环境中，通过化学或生物化学方法转化为该化合物。例如，当置于含有适当的酶或化学试剂的透皮贴剂药包中时，前药可缓慢转化为化合物。前药通常比较有用，这是因为在部分情况下，它们比化合物或母体药物更易于施用。例如，通过口服施用时它们可以是生物相容的，而母体药物则不能。前药还可在药物组合物中比母体药物具有更高的溶解度。本领域已知多种前药衍生物，例如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的前药衍生物。前药的非限制性例子可以是作为酯(“前药”)施用，但被代谢水解为羧酸(活性实体)的化合物。其它的例子包括化合物的肽基衍生物。

在特定的实施方案中，化合物I可在一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，该化合物可被放射性同位素，例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)、硫-35(³⁵S)或碳-14(¹⁴C)标记。放射性标记的化合物可用作治疗性药剂，例如，癌症治疗药剂、研究试剂如结合测定试剂、诊断性药剂如体内成像药剂。化合物I的所有同位素变体，不管是否具有放射性，均意在落入本发明提供的实施方案的范围内。

5.2包含化合物I的固体形式

本发明的特定实施方案提供了包含4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇(“化合物I”)的单成分和多成分的固体形式，该化合物I具有如下所示的化学结构：

化合物I可在本发明的启示的基础上参照本领域技术人员公知的任何方法，包括下文实施例中具体描述的方法进行合成或获得。化合物I还可参照2006年1月12日提交的美国专利申请11/332,617和国际公布WO2006/076595中所述的方法制备得到，其全文分别通过参考并入本文。

在某些实施方案中，化合物I可通过包括如下步骤的方法制备得到；(1)以含胺化合物(例如含胺杂环，例如胺取代的四氢呋喃)或其取代硝基嘧啶；(2)以另外的含胺化合物(例如，含胺碳环，例如胺取代的环己醇)或其盐进一步取代；(3)将硝基基团还原为相应的胺(例如，取代的苯胺)；(4)与异硫氰酸盐取代的芳基或杂芳基化合物(例如，2，4，6-三氟苯基异硫氰酸盐)偶联；以及(5)环闭合形成取代的嘌呤结构。在特定的实施方案中，该方法的两个或多个步骤可联合和/或顺序进行，而不进行中间体化合物分离。在特定的实施方案中，该方法的步骤按其所列举的顺序进行。在特定的实施方案中，该方法的步骤不按其所列举的顺序进行。

在特定的实施方案中，步骤(1)在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下进行。在另一特定的实施方案中，步骤(2)在DIPE的存在下进行。在另一特定的实施方案中，步骤(3)在Pd催化剂的存在下进行。在另一特定的实施方案中，步骤(4)在THF的存在进行。在另一特定的实施方案中，步骤(5)在N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的存在下进行。

本发明提供的包含化合物I的固体形式包括单成分和多成分形式，包括晶体形式和非晶体形式，并且包括，但不限于：多晶型、盐、溶剂化物、水合物、共结晶和包合物。本发明提供的固体形式可通过本发明所述的方法，包括下文实施例中具体描述的方法或本领域已知的技术进行制备，其包括加热、熔解冷却、快速熔解冷却、冷冻干燥、冻干法、使熔解物淬火冷却、快速溶剂蒸发、慢速溶剂蒸发、溶剂重结晶、浆液重结晶、由熔解物结晶、去溶剂化、升华、在受限空间，例如在超微孔或毛细管中重结晶、在表面或样板上，例如在聚合物上的重结晶、在添加剂，例如共结晶相对分子(counter-molecules)的存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速冷却、慢速冷却、蒸气扩散、升华、研磨、低温研磨、溶剂滴落(solvent-drop)研磨、微波诱导的沉淀、超声诱导的沉淀、激光诱导的沉淀以及从超临界流体沉淀。

本发明的特定实施方案提供了包含一种或多种该固体形式的组合物。本发明的某些实施方案提供了一种或多种固体形式与其它活性成分相组合得到的组合物。本发明的某些实施方案提供了在治疗、预防或控制疾病和紊乱中使用这些组合物的方法，所述疾病和紊乱包括，但不限于：癌症、心血管疾病、肾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及相关综合症、与疾病有关的消耗、与石棉相关的疾病、肺动脉高压、中枢神经系统(CNS)伤害/损害、或可通过抑制激酶途径进行治疗或预防的疾病。

本发明的特定实施方案提供了包含化合物I的晶体形式和/或非晶体形式，进一步包含图14提供的一种或多种化合物的组合物。在特定的实施方案中，包含化合物I的晶体形式和/或非晶体形式的组合物进一步包含占组合物中化合物I的总重少于约0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的量的图14提供的化合物。

尽管不希望受限于任何特定的理论，本发明提供的某些固体形式的特征为适于临床和治疗剂型的物理属性，例如，稳定性、溶解性和溶解速率。此外，尽管不希望受限于任意特定的理论，本发明提供的某些盐和晶体形式的特征为适于生产固体剂型的物理属性，例如，晶体形态、可压缩性和硬度。如本发明所述和本领域所知，该类属性可通过例如X射线衍射、显微术、IR光谱和热分析等技术进行测定。

5.2.1化合物I的单成分固体形式

本发明的实施方案提供了4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇(“化合物I”)的游离碱的单成分固体形式，其具有治疗、预防或控制疾病和紊乱的应用，所述疾病和紊乱包括，但不限于：癌症、心血管疾病、肾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及相关综合症、与疾病有关的消耗、与石棉相关的疾病、肺动脉高压、中枢神经系统(CNS)伤害/损害、或可通过抑制激酶途径进行治疗或预防的疾病。

本发明的某些实施方案提供了化合物I的游离碱的单成分非晶体固体形式。本发明的特定实施方案提供了化合物I的游离碱的单成分晶体形式或多晶型。

化合物I的单成分固体形式可在本发明启示的基础上采用本领域技术人员公知的任意方法制备得到。化合物I的单成分固体形式还可参照本发明提供的技术，包括下文实施例中具体描述的方法进行制备。

如下文所述，化合物I的某些单成分固体形式相对于化合物I的其它固体形式显示了优越的属性。

5.2.1.1化合物I的游离碱的晶型A

本发明的某些实施方案提供了化合物I的游离碱的晶型A的晶体形式。在特定的实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A可通过包括将溶于一种或多种溶剂的游离碱溶液进行蒸发的方法来获取，所述溶剂包括，但不限于：丙酮、正丁醇、乙醇、甲醇、2-丙醇、四氢呋喃(THF)、乙醇/水(1/1)、及其两种或多种的混合物。在特定的实施方案中，该蒸发可在，例如，约25℃或约50℃下进行。在特定的实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A可通过包括将该游离碱在一种或多种溶剂中制浆(slurrying)的方法来获取，所述溶剂包括，但不限于，丙酮、乙腈、正丁醇、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-丙醇、甲苯、水、乙醇/水(1/1)及其两种或多种的混合物。在某些的实施方案中，该制浆可在，例如，约25℃或约50℃下进行。在特定的实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A可通过包括溶剂/抗溶剂(antisolvent)沉淀的方法来获取，所述溶剂/抗溶剂包括，但不限于：乙醇/水、乙醇/MTBE、乙醇/庚烷、THF/MTBE、THF/庚烷以及THF/甲苯溶剂系统。在特定的实施方案中，该沉淀可在例如，约1/10的溶剂/抗溶剂比例和约5℃的温度下进行。在特定的实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A可通过包括将包含化合物I的游离碱的另一种固体形式(例如，化合物I的水合物)在溶剂中制浆的方法来获取，所述溶剂为例如，乙腈、庚烷、乙酸乙酯、MTBE、甲苯及其两种或多种的混合物。在特定的实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A可从多种溶剂中来获取，所述溶剂包括，但不限于，乙醇、水、以及乙醇/水混合物。

图1提供了化合物I的游离碱的晶型A的代表性XRPD图谱。在某些的实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A的特征在于位于一个或多个如下大概位置的XRPD峰：2θ角在10.0、12.4、12.8、15.2、16.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.4、20.0、20.6、20.9、21.6、22.7、23.2、26.1、26.6、26.8、25.7、26.0、26.4、26.6、27.2、27.9、30.2、30.8、31.0、31.5度。在特定的实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A的特征在于位于一个、两个、三个、四个、五个或六个如下大概位置的XRPD峰：2θ角在12.4、16.0、17.7、18.5、23.2、24.1度。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A具有包含2θ角在大约12.4、16.0和18.5度的峰的XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物的游离碱的晶型A具有进一步包含2θ角在大约17.7、23.2和24.1度的峰的XRPD图谱。

图2和图3显示了化合物I的游离碱的晶型A的代表性热特性。图2中的代表性DSC热谱图显示了起始温度约为225℃的吸热事件。在特定的实施方案中，在约225℃的该热事件为熔解事件。在特定的实施方案中，晶型A在约225.0℃熔解。图3中的代表性TGA谱图显示了在从环境温度加热至约200℃时，数量级上少于占样本总质量的约1％的少量质量损失。该热数据显示化合物I的游离碱的晶型A在晶格结构中不包含大量的水或溶剂。在某些实施方案中，晶型A未被溶剂化。在某些实施方案中，晶型A是无水的。

化合物I的游离碱的晶型A显示了合成、加工和生产含有化合物I的药物产品所需的特征。例如，在某些实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A具有有利的稳定性特征，这对于加工和生产而言是非常重要的特征。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A在高达约40-45℃的温度下进行干燥时稳定。在某些实施方案中，通过去除或减少所得物质中的化学杂质(例如，图14所示的一种或多种化合物)水平，化合物I的游离碱的晶型A的结晶和/或重结晶提供了有效的纯化手段。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A基本是纯的。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A是不吸湿的，例如，当温度从约0％上升至约80％的相对湿度(RH)时显示了小于约2％的质量增量。例如，在某些实施方案中，在进行吸湿分析时，晶型A在由约0％上升至约80％RH时显示了约0.5％的质量增量，并在由约0％上升至约95％RH时显示了约1.4％的质量增量。在某些实施方案中，在吸湿分析后，晶型A物质的XRPD图谱基本不变。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的晶型A在压缩时稳定。例如，在某些实施方案中，在进行包括在约1分钟内经受约2000-psi压力的压缩试验时，晶型A的XRPD图谱基本未变。

本发明的某些实施方案提供了基本纯的化合物I的游离碱的晶型A的晶体形式。在特定实施方案中，基本纯的晶型A的样本基本不含其它固体形式，包括包含化合物I的其它固体形式，例如，包含本发明所述的化合物I的其它固体形式。在特定实施方案中，基本纯的晶型A的样本基本不含其它化合物，包括，例如，溶剂、水和/或图14所示的化合物。

5.2.1.2化合物I的游离碱的B型

本发明的某些实施方案提供了化合物II的游离碱的晶型B的晶体形式。在某些实施方案中，晶型B在以例如DSC测定时具有约213℃的起始熔解温度。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的晶型B的晶体形式可通过，例如，将化合物I的游离碱的水合物形式加热至约185℃以上得到制备。图5提供了化合物I的游离碱的晶型B的特征数据，其中化合物I的游离碱的水合物通过加热脱水转化为化合物I的游离碱的晶型B。

5.2.2化合物I的多成分固体形式

本发明的某些实施方案提供可用于治疗、预防或控制疾病和紊乱的包含化合物I的多成分固体形式，所述疾病和紊乱包括，但不限于：癌症、心血管疾病、肾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及相关综合症、与疾病有关的消耗、与石棉相关的疾病、肺动脉高压、中枢神经系统(CNS)伤害/损害、或可通过抑制激酶途径进行治疗或预防的疾病。

本发明的某些实施方案提供了包含化合物I的多成分非晶体形式。本发明的某些实施方案提供了包含化合物I的多成分晶体形式。该包含化合物I的多成分固体形式可以是中性或离子型复合物，或者可在该固体形式中同时包含中性和离子型成分。本发明提供的多成分固体形式包括可通过术语盐、共结晶、水合物、溶剂化物、包合物和/或多晶型描述的固体形式，并包括可通过一种或多种该术语准确描述的固体形式。

包含化合物I的多成分固体形式可在本发明启示的基础上通过本领域技术人员公知的任意方法制备得到。化合物I的多成分固体形式还可参照本发明提供的技术，包括下文实施例中具体描述的方法进行制备。

如下文所述，化合物I的某些多成分固体形式相对化合物I的其它固体形式显示了优越的属性。

5.2.2.1化合物I的游离碱的水合物

本发明的某些实施方案提供了化合物I的游离碱的水合物晶体形式。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的该种水合物可通过从各种溶剂中沉淀化合物I后获得，所述溶剂包括，但不限于，乙醇、水或其混合物。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的该种水合物可通过在冷却步骤后的沉淀获取。在某些实施方案中，水在所得产物中的比例可通过元素分析、Karl Fischer分析、热解重量(TG)分析、TG偶联红外光谱分析(TG/IR)、TG偶联质谱分析(TG/MS)、和/或晶体结构测定法进行确认。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的水合物在晶格中包含每摩尔化合物I约0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0摩尔当量的水。在某些实施方案中，该水合物包含占重量约9％的水。在某些实施方案中，该水合物物质可被脱水，例如，通过加热至约100℃以上的温度进行脱水。

图4提供了化合物I的游离碱的该种水合物的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的该水合物晶体形式的特征在于位于一个或多个如下大概位置的XRPD峰：2θ角在6.5、9.2、10.3、11.2、13.0、13.4、15.9、18.4、19.5、20.1、20.5、21.1、21.5、21.8、23.0、23.8、24.7、25.6、26.0、26.8度。在特定实施方案中，化合物I的游离碱的该水合物晶体形式的特征在于位于如下一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个大概位置的XRPD峰：2θ角在6.5、13.0、13.4、19.5、20.1、23.0、23.8度。在某些实施方案中，化合物I的游离域的该水合物晶体形式具有包含2θ角在大约6.5、13.0和23.0度的峰的XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的该水合物晶体形式具有进一步包含2θ角在大约13.4、20.1和23.8度的峰的XRPD图谱。

图5和图6显示了化合物I的游离碱的该种水合物的代表性热特性。图5中的代表性DSC热谱图显示了峰值温度为约79℃和约95℃的起始吸热事件，然后显示了峰值温度为约181℃的放热事件，然后显示了起始温度为约215℃和约227℃的两个吸热事件。图6中的代表性TGA热谱图显示了在从环境温度加热至约200℃时，占样本总质量的约10％的质量损失。TG/IR分析显示该质量损失包括了水的损失

化合物I的游离碱的该种水合物晶体形式显示了合成、加工和生产包含化合物I的药物产品所需的特征。例如，化合物I的游离碱的该种水合物的结晶和重结晶提供了有效的纯化手段。在某些实施方案中，化合物I的游离碱的该水合物基本是纯的。

5.2.2.2化合物I的HCl盐的晶型A

本发明的某些实施方案提供了化合物I的Cl盐的晶型A晶体形式。在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A可通过将化合物I与HCl在不同溶剂中反应后获得，所述溶剂包括，但不限于，乙醇、异丙醇、水或其混合物。该HCl可作为溶液(例如，浓缩水溶液)或作为气体被加入该反应在某些实施方案中，可通过，例如，采用针对氯的元素分析确认所得产物的化学计量学。在某些实施方案中，化合物I的该HCl盐包含每摩尔化合物I约两摩尔当量的氯离子。在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A为化合物I的双HCl盐。在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A可通过如下进行制备：例如，从溶于溶剂的HCl盐溶液中蒸发(例如，在约25℃或约50℃)然后沉淀来进行制备，所述溶剂包括，但不限于：正丁醇、乙醇、甲醇、2-丙醇、水、乙醇/水(1/1)、及其两种或多种的混合物。在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A可通过，例如将该HCl盐在溶剂中制浆(例如，在约25℃或约50℃下)来制备，所述溶剂包括，但不限于：丙酮、乙腈、正丁醇、乙酸乙酯、庚烷、二氯甲烷、甲基乙基酮、MTBE、2-丙酮、甲苯和THF，及其两种或多种的混合物。

图7提供了化合物I的HCl盐的晶型A的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A的特征在于位于一个或多个如下大概位置的XRPD峰：2θ角在5.2、6.1、14.2、17.3、18.7、21.1、21.9、22.4、23.5、24.8、27.7、29.3、31.2度。在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A的特征在于位于一个、两个、三个、四个或五个如下大概位置的XRPD峰：2θ角在17.3、18.7、21.1、22.4、23.5、24.8度。在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A具有包含2θ角在大约17.3、18.7和22.4度的峰的XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A具有包含2θ角在大约21.1、23.5和24.8度的峰的XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A具有位于如下两个位置中至少一个位置上的峰的XRPD图谱：2θ角在5.2、6.1度。

图9和图10显示了化合物I的HCl盐的晶型A的代表性热特性。图99中的代表性DSC热谱图显示了初始宽吸热事件，然后为另一吸热事件，起始温度约为170℃。图10中的代表性TA热谱图显示了在从环境温度加热至约125℃时，数量级上介于占样本总质量的约1-2％的质量损失。

化合物I的HCl盐的晶型A显示了合成、加工和生产包含化合物I的药物产品所需的特征。例如，在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A的结晶或重结晶通过去除或减少所得药物物质中的化学杂质水平提供了有效的纯化手段。在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A基本是纯的。在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A在特定溶剂和特定温度下制浆时保持稳定。例如，在某些实施方案中，HCl盐的晶型A在，例如丙酮、乙腈、乙酸乙酯、庚烷、MTBE、甲苯、THF及其两种或多种的混合物中于大约40℃下稳定约四周。在某些实施方案中，HCl盐的晶型A在特定的胁迫条件下贮存时稳定。例如，在某些实施方案中，化合物I的HCl盐的晶型A在约40℃和约75％RH下贮存约四周时稳定。

5.2.2.3化合物I的HBr盐的晶型A

本发明的特定实施方案提供了化合物I的HBr盐的晶型A晶体形式。在某些实施方案中，化合物I的HBr盐的晶型A可通过将化合物I与HBr在不同溶剂中反应后获得，所述溶剂包括，但不限于，乙醇、异丙醇、水或其混合物。该HBr可作为溶液(例如，浓缩水溶液)或作为气体被加入至该反应。图11提供了化合物I的HBr盐的晶型A的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I的HBr盐的晶型A的特征在于位于如下一个或多个大概位置的XRPD峰：2θ角在5.1、5.8、16.9、18.5、18.7、20.9、21.5、22.7、23.1、24.1、26.0、26.8、27.8、28.9、29.3度。在某些实施方案中，化合物I的HBr盐的晶型A的特征在于位于如下一个、两个、三个、四个或五个大概位置的XRPD峰：2θ角在5.1、5.8、18.5、21.5、27.8度。

化合物I的HBr盐的晶型A显示了合成、加工和生产包含化合物I的药物产品所需的特征。例如，通过去除或减少所得药物物质中的化学杂质水平，化合物I的HBr盐的晶型A的结晶或重结晶提供了有效的纯化手段。在某些实施方案中，化合物I的HBr盐的晶型A基本是纯的。

5.2.2.4化合物I的硫酸盐的晶型A

本发明的特定实施方案提供了化合物I的硫酸盐的晶型A的晶体形式。在某些实施方案中，化合物I的硫酸盐的晶型A可通过将化合物I与硫酸在不同溶剂中反应后获得，所述溶剂包括，但不限于：乙醇、异丙醇、水或其混合物。

图12提供了化合物I的硫酸盐的晶型A的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物I的硫酸盐的晶型A的特征在于位于如下一个或多个大概位置的XRPD峰：2θ角在7.0、14.1、16.7、17.6、17.9、19.9、20.3、20.8、21.2、21.7、23.1、23.7、23.9、24.3、25.3度。在特定实施方案中，化合物I的硫酸盐的晶型A的特征在于位于如下一个、两个、三个、四个或五个大概位置的XRPD峰：2θ角在7.0、14.1、17.6、23.7、24.3度。在某些实施方案中，化合物I的硫酸盐的晶型A基本是纯的。

5.3使用方法

包含化合物I的固体形式可用作药物用于治疗、预防和/或控制动物或人的疾病。此外，包含化合物I的固体形式对于在癌症、炎症性疾病、免疫疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢疾病、胰岛素抵抗、糖尿病、纤维化疾病，以及由臭氧、感冒或运动所引起、诱导或加剧的紊乱中所涉及的蛋白激酶具有活性。相应地，本发明提供了包含化合物I的固体形式的多种用途，其包括治疗或预防下文列举的疾病，以及2006年1月12日提交的美国专利申请11/332,617、国际公布WO2006/076595、2006年4月26日提交的美国专利申请11/411，413(2007年3月15日公布为美国专利申请公布2007/0060598)，和2007年2月15日提交的美国专利申请11/708,150，中所描述的疾病，其全文分别通过参考并入本文。

包含化合物I的固体形式可用于治疗或预防的代表性免疫疾病包括，但不限于：类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化症、狼疮、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、Crohn病、重症肌无力、Grave病、和糖尿病(例如，I型糖尿病)。

包含化合物I的固体形式可用于治疗或预防的代表性炎症性疾病包括，但不限于：哮喘和过敏性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠道疾病、肠易激综合症、Crohn病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)、和肥胖。

包含化合物I的固体形式可用于治疗或预防的代表性代谢疾病包括，但不限于：肥胖和糖尿病(例如，II型糖尿病)。

包含化合物I的固体形式可用于治疗或预防的代表性心血管疾病包括，但不限于：中风，心肌梗死，或对心、肺、肠、肾、肝、胰、脾、或脑的局部缺血性损害。

涂覆或含有包含化合物I的固体形式的支架或支架移植物可用于治疗或预防的代表性心血管和肾脏疾病包括动脉粥样硬化症，以及血管介入(例如脉管修补)后的再狭窄。

包含化合物I的固体形式可用于治疗或预防的代表性神经退化性疾病包括，但不限于：亨廷顿病、阿尔茨海默病和HIV-相关的脑炎。

被臭氧，感冒或运动所引起、诱导或加剧的代表性紊乱包括，但不限于：哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺炎、或气进高反应性。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防综合症X、或代谢综合症的方法。

在某些实施方案中，本发明提供了治疗或预防胰岛素抵抗的方法。在某些实施方案中，本发明提供了导致糖尿病(例如，II型糖尿病)的胰岛素抵抗的治疗或预防方法。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防糖尿病的方法。包含化合物I的固体形式可用于治疗或预防的代表性糖尿病包括，但不限于：II型糖尿病、I型糖尿病、慢性发作的I型糖尿病、糖尿病尿崩症、糖尿病、妊娠糖尿病、成人糖尿病、青少年糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、营养不良相关的糖尿病、趋酮症性糖尿病、糖尿病前期、囊肿性纤维化相关糖尿病、或抗酮症性糖尿病。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防纤维化疾病和紊乱的方法。包含化合物I的固体形式可用于治疗或预防的代表性纤维化疾病包括，但不限于：特发性肺纤维化、骨髓纤维变性、肝纤维化、肾纤维化、慢性同种异体移植肾病、肾小球肾炎、脂肪性纤维化、或脂肪性肝炎。

含有或涂覆包含化合物I的固体形式的支架或支架移植物可进一步包含能用于治疗或预防心血管或肾脏疾病的有效量的另一活性剂，其包括，但不限于：抗凝血剂、抗代谢物剂、消炎剂、抗血小板剂、抗凝血酶剂、抗有丝分裂剂、细胞生长抑制剂、或抗增殖剂。

通常包含化合物I的固体形式还可用于治疗或预防局部缺血/再灌注损伤。相应地，包含化合物I的该固体形式可用于治疗或预防急性或慢性器官移植排斥和用于组织和器官的保存。

包含化合物I的固体形式可用于治疗或预防的代表性癌症包括，但不限于：头部、颈部、眼、口、喉、食道、气管、喉头、咽头、胸部、骨骼、肺、结肠、直肠、胃、前列腺癌、膀脱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰、以及脑或中枢神经系统的癌症。

在本发明提供的方法的范围内的癌症包括与BCR-ABL及其突变体或亚型相关的癌症，以及来自src激酶家族的激酶、来自Rsk激酶家族的激酶、来自CDK家族的激酶、来自MARK激酶家族的激酶，以及酪氨酸激酶，例如，Fes、Lyn和Syk激酶，及其突变体或亚型。

在某些实施方案中，本发明提供了与激酶的调节(例如抑制)有关的疾病或紊乱的治疗或预防方法，该激酶包括，但不限于：酪氨酸-蛋白激酶(SYK)、酪氨酸-蛋白激酶(ZAP-70)、蛋白酪氨酸激酶2β(PYK2)、粘着斑激酶1(FAK)、B淋巴细胞激酶(BLK)、造血细胞激酶(HCK)、v-yes-1 Yamaguchi肉瘤病毒相关的癌基因同系物(LYN)、T细胞-特异性蛋白-酪氨酸激酶(LCK)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(YES)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(SRC)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FYN)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FGR)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FER)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FES)、C-SRC激酶、蛋白-酪氨酸激酶(CYL)、酪氨酸蛋白激酶(CSK)、巨核细胞-相关的酪氨酸-蛋白激酶(CTK)、酪氨酸-蛋白激酶受体(EPH)、蝶素(Ephrin)A型受体1、蝶素A型受体4(EPHA4)、蝶素B型受体3(EPHB3)、蝶素A型受体8(EPHA8)、1型神经营养性酪氨酸激酶受体(NTRK1)、蛋白-酪氨酸激酶(PTK2)、syk-相关的酪氨酸激酶(SRK)、蛋白酪氨酸激酶(CTK)、tyro3蛋白酪氨酸激酶(TYRO3)、布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶(BTK)、白血球酪氨酸激酶(LTK)、蛋白-酪氨酸激酶(SYK)、蛋白-酪氨酸激酶(STY)、tek酪氨酸激酶(TEK)、elk-相关的酪氨酸激酶(ERK)、具有免疫球蛋白和egf因子同源结构域的酪氨酸激酶(TIE)、蛋白酪氨酸激酶(TKF)、神经营养性酪氨酸激酶受体3型(NTRK3)、混合谱系蛋白激酶-3(MLK3)、有丝分裂原激活的蛋白激酶4(PRKM4)、有丝分裂原激活的蛋白激酶1(PRKM1)、蛋白酪氨酸激酶(PTK7)、蛋白酪氨酸激酶(EEK)、微型脑(果蝇)同系物(MNBH)、x连锁的骨髓激酶(BMX)、eph-样酪氨酸激酶1(ETK1)、巨噬细胞刺激1受体(MST1R)、135kd的btk-相关的蛋白、淋巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、成纤维细胞生长因子受体-2(FGFR2)、蛋白酪氨酸激酶-3(TYK3)、蛋白酪氨酸激酶(TXK)、tec蛋白酪氨酸激酶(TE)、蛋白酪氨酸激酶-2(TYK2)、eph-相关的受体酪氨酸激酶配体1(EPLG1)、t-细胞酪氨酸激酶(EMT)、eph酪氨酸激酶1(EPHT1)、95kd的zona pellucida受体酪氨酸激酶(ZRK)、蛋白激酶有丝分裂原激活激酶1(PRKMK1)、eph酪氨酸激酶3(EPHT3)、生长停滞-特异性基因-6(GAS6)、激酶插入结构域受体(KDR)、axl受体酪氨酸激酶(AXL)、成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1)、v-erb-b2鸟类成红细胞白血病病毒癌基因同系物2(ERBB2)、fms-样酪氨酸激酶-3(FLT3)、神经上皮酪氨酸激酶(NEP)、神经营养性酪氨酸激酶受体-相关的3(NTRKR3)、eph-相关的受体酪氨酸激酶配体5(EPLG5)、神经营养性酪氨酸激酶2型受体(NTRK2)、受体-样酪氨酸激酶(RYK)、b-淋巴细胞特异性酪氨酸激酶(BLK)、eph酪氨酸激酶2(EPHT2)、eph-相关的受体酪氨酸激酶配体2(EPLG2)、糖原贮积病VIII、eph-相关的受体酪氨酸激酶配体7(EPLG7)、janus激酶1(JAK 1)、fms-相关的酪氨酸激酶-1(FLT1)、camp-依赖性蛋白激酶调节性1α型(PRKARIA)、wee-1酪氨酸激酶(WEE1)、eph-样酪氨酸激酶2(ETK2)、受体酪氨酸激酶musk、胰岛素受体(INSR)、janus激酶3(JAK3)、fms-相关的酪氨酸激酶-3配体蛋白激酶cβ1(PRKCB1)、酪氨酸激酶-型细胞表面受体(HER3)、janus激酶2(JAK2)、lim结构域激酶1(LIMK1)、双重特异性磷酸酶1(DUSP1)、造血细胞激酶(HCK)、酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白、eta多肽(YWHAH)、ret原癌基因(RET)、酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白ζ多肽(YWHAZ)、酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白β多肽(YWHAB)、肝癌跨膜激酶(HTK)、map激酶6、磷脂酰肌醇3-激酶催化性α多肽(PIK3CA)、细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂3(CDKN3)、130kd的二酰甘油激酶δ、蛋白-酪氨酸磷酸酶非受体型13(PTPN13)、abelson鼠白血病病毒癌基因同系物1(ABL1)、二酰甘油激酶α(DAGK1)、粘着斑激酶2、上皮盘状结构域受体1(EDDR1)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、磷脂酰肌醇3-激酶催化性γ多肽(PIK3CG)、磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基(PIK3R1)、eph同源性激酶-1(EHK1)、v-kit hardy-zuckerman 4猫科肉瘤病毒癌基因同系物(KIT)、成纤维细胞生长因子受体-3(FGFR3)、血管内皮生长因子c(VEGFC)、表皮生长因子受体(EGFR)、癌基因(TRK)、生长因子受体-结合蛋白-7(GRB7)、ras p21蛋白活化剂(RAS A2)、met原癌基因(MET)、src-样衔接子(SLA)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、神经生长因子受体(NGFR)、来自血小板的生长因子受体(PDGFR)、来自血小板的生长因子受体β(PDGFRB)、双重特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的激酶2(DYRK2)、双重特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的激酶3(DYRK3)、双重特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的激酶4(DYRK4)、双重特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的激酶1A(DYRK1A)、双重特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的激酶1B(DYRK1B)、CDC-样激酶1(CLK1)、蛋白酪氨酸激酶STY、CDC-样激酶4(CLK4)、CDC-样激酶2(CLK2)或CDC-样激酶3(CLK3)。

在另一实施方案中，本发明提供了与丝氨酸/苏氨酸激酶或相关分子的调节(例如抑制)相关的疾病或紊乱的治疗或预防方法，该激酶或相关分子包括，但不限于：细胞周期蛋白-依赖性激酶7(CDK7)、rac丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶n(PKN)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2(STK2)、拉链蛋白激酶(ZPK)、蛋白-酪氨酸激酶(STY)、布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶(BTK)、mkn28激酶、x连锁蛋白激酶(PRKX)、elk-相关的酪氨酸激酶(ERK)、核糖体的蛋白s6激酶的90kd的多肽3(RPS6KA3)、糖原贮积病VIII、死亡-相关的蛋白激酶1(DAPK1)、pctaire蛋白激酶1(PCTK1)、干扰素-可诱导的双链rna的蛋白激酶(PRKR)、活化素a受体II型-样激酶1(ACVRLK1)、camp-依赖性的蛋白激酶催化性α(PRKACA)、y-连锁的蛋白激酶(PRKY)、G蛋白-偶联的受体激酶2(GPRK21)、蛋白激酶c的θ型(PRKCQ)、lim结构域激酶1(LIMK1)、磷酸甘油酸激酶1(PGK1)、lim结构域激酶2(LIMK2)、c-jun激酶、活化素a受体II型-样激酶2(ACVRLK2)、janus激酶1(JAK1)、elkl基序激酶(EMK1)、男性生殖细胞-相关的激酶(MAK)、酪蛋白激酶2的α’亚基(CSNK2A2)、酪蛋白激酶2的β多肽(CSNK2B)、酪蛋白激酶2的α1多肽(CSNK2A1)、ret原癌基因(RET)、造血祖细胞激酶1、保守螺旋-环-螺旋泛在激酶(CHUK)、酪蛋白激酶1的δ(CSNK1D)、酪蛋白激酶1的ε(CSNK1E)、v-akt鼠胸腺瘤病毒癌基因同系物1(AKT1)、肿瘤蛋白p53(TP53)、蛋白磷酸酶1调节性(抑制剂)亚基2(PPP1R2)、癌基因pim-1(PIM1)、转化生长因子-β受体的II型(TGFBR2)、转化生长因子-β受体的I型(TGFBR1)、v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同系物b1(BRAF)、骨形成受体II型(BMPR2)、v-raf鼠肉瘤3611病毒癌基因同系物1(ARAF1)、v-raf鼠肉瘤3611病毒癌基因同系物2(ARAF2)、蛋白激酶C(PKC)、v-kithardy-zuckerman 4猫科肉瘤病毒癌基因同系物(KIT)或c-KIT受体(KITR)。

在另一实施方案中，本发明提供了与MAP激酶的调节(例如抑制)相关的疾病或紊乱的治疗或预防方法，该MAP激酶包括，但不限于：有丝分裂原激活蛋白激酶3(MAPK3)、p44erkl、p44mapk、有丝分裂原激活蛋白激酶3(MAP激酶3；p44)、ERK1、PRKM3、P44ERK1、P44MAPK、有丝分裂原激活蛋白激酶1(MAPK1)、有丝分裂原激活蛋白激酶1(MEK1)、MAP2K1蛋白酪氨酸激酶ERK2、有丝分裂原激活蛋白激酶2、胞外信号-调节激酶2、蛋白酪氨酸激酶ERK2、有丝分裂原激活蛋白激酶2、胞外信号-调节激酶2、ERK、p38、p40、p41、ERK2、ERT1、MAPK2、PRKM1、PRK M2、P42MAPK、p41mapk、有丝分裂原激活蛋白激酶7(MAPK7)、BMK1激酶、胞外信号-调节激酶5、BMK1、ERK4、ERK5、PRKM7、nemo-样激酶(NLK)、小鼠nemo样激酶的直系同源物、有丝分裂原激活蛋白激酶8(MAPK8)、蛋白激酶JNK1、JNK1β蛋白激酶、JNK1α蛋白激酶、c-Jun N-末端激酶1、应激激活蛋白激酶JNK1、JNK、JNK1、PRKM8、SAPK1、JNK1A2、JNK21B1/2、有丝分裂原激活蛋白激酶10(MAPK10)、c-Jun激酶3、JNK3α蛋白激酶、c-Jun N-末端激酶3、应激激活蛋白激酶JNK3、应激激活蛋白激酶β、有丝分裂原激活蛋白激酶9(MAPK9)、MAP激酶9、c-Jun激酶2、c-Jun N-末端激酶2、应激激活蛋白激酶JNK2、JNK2、JNK2A、JNK2B、PRKM9、JNK-55、JNK2β、p54aSAPK、JNK2α、有丝分裂原激活蛋白激酶14(MAPK 14)、p38MAP激酶、MAP激酶Mxi2、Csaids结合蛋白、MAX-相互作用蛋白2、应激激活蛋白激酶2A、p38有丝分裂原激活蛋白激酶、细胞因子抑制抗炎药物结合蛋白、RK、p38、EXIP、Mxi2、CSBP1、CSBP2、CSPB1、PR KM14、PRKM 15、SAPK2A、p38α、有丝分裂原激活蛋白激酶11(MAPK11)、应激激活蛋白激酶-2、应激激活蛋白激酶-2b、有丝分裂原激活蛋白激酶p38-2、有丝分裂原激活蛋白激酶p38β、P38B、SAPK2、p38-2、PRKM11、SAPK2B、p38β、P38β2、有丝分裂原激活蛋白激酶13(MAPK13)、应激激活蛋白激酶4、有丝分裂原激活蛋白激酶p38δ、SAPK4、PRKM13、p38δ、有丝分裂原激活蛋白激酶12(MAPK12)、p38γ、应激激活蛋白激酶3、有丝分裂原激活蛋白激酶3、ERK3、ERK6、SAPK3、PRKM12、SAPK-3、P38γ、有丝分裂原激活蛋白激酶6(MAPK6)、MAP激酶亚型p97、有丝分裂原激活5蛋白激酶、有丝分裂原激活6蛋白激酶、胞外信号-调节激酶3、胞外信号-调节激酶、p97、ERK3、PRKM6、p97MAPK、有丝分裂原激活蛋白激酶4(MAPK4)、Erk3-相关的蛋白激酶、有丝分裂原激活4蛋白激酶(MAP激酶4；p63)、PRKM4、p63MAPK、ERK3-相关的或胞外信号-调节激酶8(ERK7)。

更具体而言，可通过本发明提供的方法和组合物治疗或预防的癌症和相关的紊乱包括但不限于如下：白血病，例如但不限于：急性白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞白血病，如成髓细胞，前髓细胞，髓单核细胞，单核细胞，红白血病和骨髓增生异常综合症(或其综合症，例如贫血，血小板减少，中性粒细胞减少症，双血球减少(bicytopenia)或全血细胞减少症)，难治性贫血(RA)，伴有环铁芽球的难治性贫血(RARS)，原始细胞增多的难治性贫血(RAEB)，转化中的RAEB(RAEB-T)，白血病前期和慢性髓单核细胞白血病(CMML)，慢性白血病，例如但不限于，慢性髓细胞(粒细胞)白血病，慢性淋巴细胞白血病，多毛细胞白血病；真性红细胞增多症；淋巴瘤，例如但不限于，霍奇金病，非霍奇金病；多发性骨髓瘤，例如但不限于：阴燃多发性骨髓瘤，非分泌性骨髓瘤，骨硬化性骨髓瘤，浆细胞性白血病，孤立性浆和髓外浆细胞瘤；Waldenstrom巨球蛋白血症；意义未明的单克隆丙种球蛋白病；良性单克隆丙种球蛋白病；重链病；骨癌和结缔组织肉瘤，例如但不限于骨组织肉瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，Ewing肉瘤，恶性骨巨细胞瘤，骨纤维肉瘤，脊索瘤，骨膜肉瘤，软组织肉瘤，血管肉瘤(血管肉瘤)，纤维肉瘤，Kaposi肉瘤，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，淋巴管肉瘤，转移癌，神经鞘瘤，横纹肌肉瘤，滑膜肉瘤；脑肿瘤，例如但不限于，脑胶质瘤，星形胶质细胞瘤，脑干胶质瘤，室管膜瘤，少突胶质细胞瘤，非胶质肿瘤，所神经瘤，颅咽管瘤，髓母细胞瘤，脑膜瘤，成松果体细胞瘤，成松果体细胞瘤，原发性脑淋巴瘤；乳腺癌，包括但不限于腺癌，小叶(小细胞)癌，导管内癌，乳腺癌髓，粘液性乳腺癌，乳腺癌管，乳头乳腺癌，原发癌症，Paget病和炎性乳腺癌；肾上腺肿瘤，例如但不仅限于，嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；甲状腺癌，例如但不仅限于，乳头或甲状腺滤泡癌，甲状腺髓样癌和未分化甲状腺癌；胰腺癌，例如但不限于，胰岛瘤，胃泌素瘤，胰高糖素瘤，血管活性肠肽瘤，生长抑素分泌肿瘤以及良性癌或胰岛细胞瘤；垂体癌，例如但不限于，Cushing病，泌乳素分泌肿瘤，肢端肥大症，尿崩症；眼癌，例如但不限于，黑色素瘤眼虹膜，如黑色素瘤，脉络膜黑色素瘤，并睫状机构黑色素瘤，与视网膜母细胞瘤；阴道癌，例如鳞状细胞癌，腺癌，和黑色素瘤；外阴癌，如鳞状细胞癌，黑色素瘤，腺癌，基底细胞癌，肉瘤以及Paget病；子宫颈癌，例如但不限于，鳞状细胞癌和腺癌；子宫癌，例如但不局限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；卵巢癌，例如但不限于卵巢上皮癌，交界性肿瘤，生殖细胞肿瘤，和间质细胞瘤；食道癌，例如但不仅限于，鳞状上皮癌，腺癌，腺样囊性癌，粘液表皮样癌，腺鳞癌，肉瘤，黑色素瘤，浆细胞瘤，疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；胃癌，例如但不仅限于，腺癌，蕈伞型(息肉)，溃疡，表浅扩散型，弥散型，恶性淋巴瘤，脂肪肉瘤，纤维肉瘤和肉瘤；结肠癌，直肠癌；肝癌，例如但不仅限于，肝细胞癌和肝母细胞瘤，胆囊癌症，如腺癌；胆管癌，例如但不仅限于，乳头状，结核状和弥漫性；肺癌，例如非小细胞肺癌，鳞状细胞癌(上皮癌)，腺癌，大细胞癌和小细胞肺癌；睾丸癌，例如但不限于，胚组织瘤，精原细胞瘤，退化发育，经典(典型)，精母细胞瘤，非精原细胞瘤，胚胎癌，畸胎瘤癌，绒毛膜癌(卵黄囊肿瘤)，前列腺癌，例如但不限于，腺癌，平滑肌肉瘤以及横纹肌肉瘤；penal癌；口腔癌，例如但不限于，鳞状细胞癌；基底癌症；唾液腺癌症，例如但不限于，腺癌，黏液表皮样癌，以及腺腺样囊性癌；咽癌，如但不限于鳞状细胞癌以及疣；皮肤癌，例如包括但不限于，基底细胞癌，鳞状细胞癌和黑色素瘤，浅表性传播黑色素瘤，结节性黑色素瘤，恶性黑色素瘤雀斑，肢端恶性黑色素瘤；肾癌，例如但不限于，肾细胞癌，腺癌，肾上腺样瘤，纤维肉瘤，移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；Wilms肿瘤；膀胱癌，例如但不局限于，移行细胞癌，鳞状细胞癌，腺癌，癌肉瘤。此外，癌症包括黏液肉瘤，骨源性肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，间皮瘤，滑膜瘤，血管母细胞瘤，上皮癌，囊腺癌，支气管癌，汗腺瘤，皮脂腺癌，乳头状癌和乳头状腺癌(该类疾病的综述可参见Fishman等人，Medicine，(1985)，第2版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia；以及Murphy等人，Informed Decisions：The Complete Book ofCancer Diagnosis，Treatment，and Recovery，(1997)，Viking Penguin，PenguinBooks U.S.A.，Inc.，United States of America)。

相应地，本发明提供的方法和组合物还可用于治疗或预防多种癌症或其它的异常增殖疾病，包括(但不限于)如下：癌，包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺和皮肤的癌症；包括鳞状细胞癌；淋巴系的造血肿瘤，其包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、Berketts淋巴瘤；脊髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和早幼粒细胞白血病；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌瘤；其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、神经母细胞瘤和神经胶质瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；实体瘤和血源肿瘤；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌瘤和骨肉瘤；以及其它肿瘤，包括黑色素瘤、着色性干皮病、keratoactanthoma、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎癌。还预期由凋亡异常引起的癌症可通过本发明提供的方法和组合物进行治疗。该类癌症包括，但不限于，滤泡性淋巴瘤、具有p53突变的肿瘤、乳腺的激素依赖性肿瘤、前列腺癌和卵巢癌、及癌前病变，如家族性腺瘤性息肉、和骨髓增生异常综合症。在特定实施方案中，可治疗或预防在卵巢、膀胱、乳腺、结肠、肺、皮肤、胰腺或子宫处发生的恶性肿瘤或增殖异常变化(例如组织变性和发育异常)或过度增殖疾病。在其它特定的实施方案中，可治疗或预防肉瘤、黑色素瘤或白血病。

在另一实施方案中，本发明提供的方法和组合物还可用于给药至需要进行骨髓移植以治疗恶性疾病的患者(例如，患有急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征(“白血病前期”)、单体性7综合征、非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、睾丸生殖肿瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、肉瘤或其他实体瘤的患者)，需要进行骨髓移植以治疗非恶性疾病的患者(例如，患有血液病、先天性免疫缺陷、黏多糖、脂质沉积、骨质疏松症、Langerhan组织细胞增生症、Lesch-Nyhan综合征或糖原贮积病的患者)，正进行化疗或放射疗法的患者，将要进行化疗或放射疗法的患者，以及已经历化疗或放射疗法的患者。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗骨髓增生性疾病或骨髓增生异常综合征的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的包含化合物I的固体形式或其组合物。在某些实施方案中，该骨髓增生性疾病为红细胞增多症、原发性血小板增多、慢性粒细胞性白血病、急性或慢性粒细胞白血病、急性或慢性髓单核细胞白血病、骨髓纤维化红白血病、或骨髓髓细胞样化生。

在另一实施方案中，本发明提供了耐受其它激酶抑制剂如甲磺酸伊马替尼(STI-571或Gleevec^TM)治疗的癌症或肿瘤的治疗方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的包含化合物I的固体形式或其组合物。在具体的实施方案中，本发明提供了耐受甲磺酸伊马替尼(STI-571或Gleevec^TM)治疗的白血病(包括但不限于胃肠道间质瘤(GIST)、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细白血病)的治疗方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的包含化合物I的固体形式或其组合物。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防可通过调节激酶途径(在一个实施方案中，JNK途径)进行治疗或预防的疾病或紊乱的方法，其包括向需要治疗或预防的患者施用有效量的包含化合物I的固体形式。可通过调节(例如，抑制)激酶途径(在一个实施方案中，JNK途径)进行治疗或预防的具体疾病包括，但不限于：类风湿关节炎；类风湿脊椎炎；骨关节炎；痛风；哮喘；支气管炎；过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺疾病；囊性纤维化；炎症性肠病；肠易激综合征；粘液性结肠炎；溃疡性结肠炎；Crohn病；亨廷顿病；胃炎；食道炎；肝炎；胰腺炎；肾炎；多发性硬化症；红斑狼疮；II型糖尿病；肥胖症；动脉粥样硬化；血管成形术后的再狭窄；左室肥厚；心肌梗死；中风；心脏、肺、肠、肾、肝、胰、脾和脑的缺血性损伤；急性或慢性器官移植排斥反应；用于移植的器官保存；器官功能衰竭或丧失肢体(列如，包括但不限于，由缺血再灌注损伤、创伤、严重人身伤害、车祸、挤压伤或移植失败所导致的病症)；移植物抗宿主病；内毒素休克；多器官衰竭；银屑病；接触火、化学品或辐射引起的灼伤；湿疹；皮炎；植皮；局部缺血；手术或外伤(如车祸、枪伤或肢体挤压)相关的局部缺血症状；癫痫；阿尔茨海默病；帕金森病；对细菌或病毒感染的免疫应答；恶病质；血管生成和增殖疾病；实体肿瘤；以及各种组织，如结肠、直肠、前列腺、肝、肺、支气管、胰、脑、头部、颈部、胃、皮肤、肾脏、子宫颈、血液、喉、食道、口腔、咽、膀胱、卵巢或子宫的癌症。

在本发明所述的方法和组合物中，化合物I与其它药学活性化合物(“第二活性剂”)联合使用。据认为特定的组合可在特定类型的疾病或紊乱，以及与该疾病或紊乱相关的病症或症状的治疗中形成协同作用。化合物I可用于减轻与特定第二活性剂相关的副作用，反之亦然。

本发明所述的方法和组合物中可采用一种或多种第二活性成分或药剂。第二活性剂可以是大分子(例如，蛋白)或小分子(例如，合成的无机分子、有机金属分子、或有机分子)。

大分子第二活性剂的例子包括，但不限于：造血生长因子、细胞因子、以及单克隆和多克隆抗体。该活性剂的特定例子为抗-CD40单克隆抗体(例如，SGN-40)、组织蛋白脱乙酰基酶抑制剂(例如SAHA和LAQ 824)、热休克蛋白-90抑制剂(例如17-AAG)、胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如PTK787)、胰岛素生长因子受体抑制剂、溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂、IkB激酶抑制剂、p38MAPK抑制剂、EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼盐酸盐)、HER-2抗体(例如曲妥单抗(Herceptin)和帕妥珠单抗(Omnitarg^TM))、VEGFR抗体(例如贝伐单抗(Avastin^TM))、VEGFR抑制剂(例如flk-1特异性激酶抑制剂，SU5416和ptk787/zk222584)、P13K抑制剂(例如渥曼青霉素)、C-Met抑制剂(例如PHA-665752)、单克隆抗体(例如利妥昔单抗(Rituxan)，托西莫单抗(Bexxar)，依决可单抗(Panorex)和G250)、以及抗-TNF-α抗体。小分子活性剂的例子包括，但不限于：小分子抗癌剂和抗生素(例如，克拉仙霉素)。

可与化合物I联合的具体第二活性化合物将随着待治疗、预防或控制的特定适应症而变化。

例如，用于癌症治疗、预防或控制的第二活性剂包括，但不限于：司马沙尼、环孢菌素、依那西普、强力霉素、硼替佐米、阿西维辛、阿柔比星、阿考达唑盐酸盐、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、双氢胺蒽醌醋酸酯、安吖啶、阿纳托司唑、氨茴霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿替派、阿佐霉素、巴马司他、苄替派、比卡鲁胺、比山群盐酸盐、甲碘酸双奈法德、比折来新、博莱霉素硫酸盐、硼替佐米、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素、二甲睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡波铂、卡氮芥、洋红霉素盐酸盐、卡折来新、西地芬戈、塞来昔布、苯丁酸氮芥、西罗里霉素、顺铂、克拉屈滨、克立那托甲磺酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、红霉素盐酸盐、地西他滨、右奥马铂、地扎呱宁、地扎呱宁甲磺酸、地吖醌、多西紫杉醇、阿霉素、盐酸阿霉素、屈洛昔芬、屈洛昔芬柠檬酸、屈他雄酮丙酸、重氮霉素、依达曲沙、依氟鸟氨酸盐酸盐、依沙芦星、恩洛铂、苯环丙炔酯、双环氧哌啶、表阿霉素盐酸盐、厄布洛唑、依索比星盐酸盐、雌氮芥、雌氮芥磷酸钠、依他硝唑、依托泊苷、依托泊苷磷酸、氯苯乙嘧胺、法倔唑盐酸盐、法扎拉滨、芬维A胺、氟尿苷、氟磷酸盐、氟尿嘧啶、氟环胞苷、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、吉西他滨盐酸盐、羟基脲、去甲氧柔红霉素盐酸盐、环磷酰胺、依莫佛新、异丙铂、依立替康，伊立替康盐酸盐、兰瑞肽醋酸、来曲唑、醋酸亮丙瑞林醋酸、利阿唑盐酸盐、洛美曲索钠、洛莫司汀、洛索蒽醌盐酸盐、马丙考、美登生碱、氮芥盐酸盐、甲地孕酮、醋酸美伦孕酮、马法兰、美诺立尔、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶、米得派、米丁度胺、米托克星、丝裂红素、丝林霉素、丝裂马菌素、丝裂霉素、丝裂帕菌素、米托坦、盐酸米托蒽醌、麦考酚酸、噻氨酯哒唑、诺加霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培加帕酶、佩利霉素、溴新斯的明、派来霉素硫酸盐、过磷酰胺、溴丙哌嗪、哌酰硫烷、吡罗蒽醌盐酸盐、光神霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、波福霉素、松龙苯芥、苄肼盐酸盐、嘌呤、嘌呤盐酸盐、吡唑呋喃菌素、异戊烯腺苷、沙芬戈、沙芬戈盐酸盐、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸钠、稀疏霉素、螺旋锗盐酸盐、螺莫司汀、螺铂、链黑菌素、链脲霉素、磺氯苯脲、他利霉索、替可加兰钠、泰索帝、替加氟、替洛蒽醌盐酸盐、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾丸内脂、硫咪嘌呤、硫代鸟嘌呤、塞替派、噻唑呋啉、替拉扎明、枸橼酸托瑞米芬、7-甲诺酮醋酸盐、曲西立滨磷酸盐、曲美沙特、曲美沙特葡糖醛酸酯、曲普瑞林、妥布氯唑盐酸盐、尿嘧啶芥子气、尿烷亚胺、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、长春匹定硫酸盐、长春甘酯硫酸盐、环氧长春碱硫酸盐、酒石酸长春瑞滨、异长春碱硫酸盐、长春利定硫酸盐、伏氯唑、折尼拉汀、新制癌菌素、和佐柔比星盐酸盐。

其它的第二活性剂包括，但不限于：20-epi-1.25二羟维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰基富烯、adecypenol、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、amidox、阿米福汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、氯咪喹酮、阿纳托司唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯、抗背部化形态发生蛋白-1、前列腺癌抗雄激素、抗雌激素、抗癌肽类、反义寡核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸盐、凋亡基因调节剂、凋亡调节剂、脱嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、cecropin B、精氨酸脱氨酶、asulacrine、阿他美坦、阿曲氮芥、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎司琼、阿扎毒素、重氮酪氨酸、巴卡亭III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、苯并二氢卟酚、苯甲酰基十字孢碱、β内酰胺衍生物、β-alethine、βclamycin B、桦木酸，bFGF抑制剂、比卡鲁胺、比山群、bisaziridinylspermine、双奈法德、bistratene A、比折来新、breflate、溴匹立明、布多替钛、丁硫堇、钙泊三醇、蛋白激酶C、喜树碱衍生物、卡培他滨、氨甲酰-氨基-三唑、酰胺基三唑、CaRest M3、CARN 700、软骨源性抑制剂、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、澳粟精胺、西曲瑞克、双氢叶吩类、氨磺酰氯喹恶啉、西卡前列素、顺式卟啉、克拉屈滨、克拉霉素、克罗米芬类似物、克霉唑、科利斯霉素A、科利斯霉素B、考布他汀A4、考布他汀类似物、conagenin、crambescidin 816、克立那托、自念珠藻环肽8、自念珠藻环肽A衍生物、curacin A、环戊酮蒽醌、cycloplatam、香附霉素、阿糖胞嘧啶、细胞毒性因子、磷酸己烷雌酚、达昔单抗、地西他滨、脱氢代代宁B、地洛瑞林、地塞米松、右异环磷酰胺、右丙亚胺、右维拉帕米、地吖醌、代代宁B、didox、二乙基亚硝胺、二氢-5-氮杂胞苷、9-二氢紫杉酚、地奥霉素、二苯基螺莫司汀、多西紫杉醇、二十二醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、阿霉素、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycinSA、依布硒啉、依考莫司汀、依地福新、依决可单抗、依氟鸟氨酸、榄香烯、乙嘧替氟、表阿霉素、爱普列特、雌氮芥类似物、雌激素受体激动剂、雌激素受体拮抗剂、依他硝唑、依托泊苷磷酸、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那司提、夫拉平度、氟卓斯汀、fluasterone、氟达拉滨、氟脱氧尿苷盐酸盐、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、钆替沙林、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、hepsulfam、heregulin、六亚甲基二乙酰胺、金丝桃素、伊班膦酸、去甲氧柔红霉素、碘昔芬、伊决孟酮、依莫佛新、伊洛马司他、伊马替尼(如Gleevec)、咪喹莫特、免疫刺激肽、胰岛素样生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白细胞介素类、碘苄胍、碘阿霉素、4-薯苦醇、伊罗普拉、伊索格拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司琼、jasplakinolide、kahalalide F、片螺素-N三醋酸酯、兰乐肽、莱内霉素、来诺拉提、香菇多糖硫酸酯、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α-干扰素、醋酸亮丙瑞林+雌激素+孕激素、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性多胺类似物、脂糖肽、脂溶性铂化合物、lissoclinamide 7、洛铂、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、罗唑利宾、勒托替康、lutetium texaphyrin、lysofylline、裂解肽、美坦新、mannostatin A、马立马司他、马丙考、maspin、基质溶解素抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、硫巴妥苯胺、美替瑞林、蛋氨酸酶、胃复安、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、胺硝萘酞胺、mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、Erbitux人绒毛膜促性腺激素、单磷酰脂A+汉森氏杆菌细胞壁sk、单哌潘生丁、芥末抗癌药、印度洋海绵B、分枝杆菌细胞壁提取物、myriaporone、N-取代的乙酰地那林、N-取代苯酰胺、纳发阮林、那瑞替喷、纳洛酮+戊唑星、napavin、naphterpin、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、尼鲁米特、乳链菌素、氧化氮调节剂、硝基氧抗氧化剂、nitrullyn、奥利默森(Genasense)、O6-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥那司酮、恩丹西酮、恩丹西酮、oracin、口服细胞因子诱导剂、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、棕榈酰根胆酸、帕米膦酸、人参(炔)三醇、帕诺米芬、副菌铁素、帕折普汀、培加帕酶、培得星、戊聚硫钠、喷司他丁、pentrozole、潘氟隆、过磷酰胺、紫苏醇、phenazinomycin、苯乙酸、磷酸酶抑制剂、溶链菌、盐酸匹罗卡品、吡柔比星、吡曲克辛、placetinA、placetin B、纤溶酶原激活剂抑制剂、铂络合物、铂化合物、铂-三胺络合物、卟吩姆钠、波福霉素、泼尼松、丙基二吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶体抑制剂、基于蛋白A的免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、蛋白激酶C抑制剂，微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、紫红素、吡唑啉吖啶、吡醇羟乙酯血红蛋白聚氧乙烯共轭物、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、角法尼基蛋白转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、去甲基瑞替普汀、铼Re 186依替膦酸钠、根胆酸、核酶、RII维胺酸、罗希吐碱、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytol A、沙莫司亭、Sdi 1模拟物、司莫司汀、衰老源性抑制剂1、正义寡核苷酸、信号转导抑制剂、西佐喃、索布佐生、硼卡钠、苯乙酸钠、solverol、生长调节素结合蛋白、索纳明、膦门冬酸、spicamycin D、螺莫司汀、脾脏五肽、spongistatin 1、角鲨胺、stipiamide、溶基质素抑制剂、sulfinosine、强效血管活性肠肽拮抗剂、suradista、舒拉明、苦马豆素、他莫司汀、三苯氧胺甲碘化物、牛碘莫司汀、他扎罗汀、替可加兰钠、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、替莫泊芬、替尼泊苷、十氧化四氯、tetrazomine、thaliblastine、噻可拉林、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、胸腺(细胞)生成素受体激动剂、胸腺曲南、促甲状腺激素、乙基锡初紫红素、替拉扎明、二氯二茂钛、topsentin、托瑞米芬、翻译抑制剂、维甲酸、三乙酰尿苷、曲西立滨、曲美沙特、曲普瑞林、托吡西隆、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、UBC抑制剂、乌苯美司、泌尿生殖窦源性神经生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolin B、维拉雷琐、藜芦明、verdins、维替泊芬、长春瑞滨、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼拉汀、亚苄维C、和净司他丁斯酯。

特定的第二活性剂包括，但不限于：2-甲氧基雌二醇、telomestatin、多重骨髓瘤细胞凋亡的诱导剂(例如TRAIL)、硼替佐米、抑制素、司马沙尼、环孢菌素、依那西普、强力霉素、利妥昔单抗、硼替佐米、奥利默森(Genasense)、英夫利西单抗、多西紫杉醇、塞来考昔、马法兰、地塞米松(Decadron)、类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、苄肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、托白替康、甲氨蝶呤、Arisa紫杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇干扰素α-(例如、PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、紫杉特尔、紫杉醇(pacilitaxe1)、长春花碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素制剂、白血福恩、泼尼松、双膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、阿霉素(Doxil)、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌氮芥钠磷酸盐(Emcyt)、舒林酸、和依托泊苷。

类似地，针对需要治疗、预防或控制的适应症的特定第二活性剂的例子可在如下参考文献中发现，其全文均通过参考并入本文：美国专利6,281,230和5,635,517；美国专利申请10/411,649、10/483,213、10/411,656、10/693,794、10/699,154和10/981,189；以及美国临时申请60/554,923、60/565,172、60/626,975、60/630,599、60/631,870和60/533,862。

其它的第二活性剂的例子包括，但不限于：用于治疗或预防疼痛的常规治疗剂如抗抑郁药、抗癫痫药、抗高血压药物、抗焦虑药物、钙通道阻滞剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片类止痛药、抗炎药、cox-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素受体激动剂或拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、氯胺酮、其他麻醉剂、NMDA拮抗剂、以及其它可在Physician′s DeskReference 2003中发现的治疗剂。具体的例子包括，但不限于，乙酰水杨酸(Aspirin)、塞来考昔(Celebrex)、Enbrel、氯胺酮、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、酰胺咪嗪(Tegretol)、奥卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸吗啡、二氢吗啡酮、强的松、灰黄霉素、溴戊双铵、阿仑膦酸盐、苯海拉明、胍乙腚、酮咯酸(Acular)、甲状腺降钙素、二甲亚砜(DMSO)、可乐定(Catapress)、溴苄胺、酮舍林、利血平、达哌啶醇、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、对乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯丙咪嗪(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、丁氨苯丙酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、右美沙芬、苯二氮卓类、巴氯芬、替扎尼定和酚苄明。

其它第二活性剂的例子包括，但不限于，类固醇、光致敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养性因子、血管新生调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物，或其组合。具体的例子包括，但不限于：维替泊芬、purlytin、血管他丁类固醇、rhuFab、干扰素己酮可可碱、初卟啉锡、莫特沙芬镥、9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基次乙基双(氧基)孕甾、1，4-二烯-3，20-二酮、拉坦前列素(见美国专利6,225,348)、四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酯类、甲硝哒唑(美国专利6,218,369和6,015,803)、染料木黄酮、染料木苷、6′-O-Mal染料木苷、6′-O-Ac染料木苷、大豆黄素、大豆苷、6′-O-Mal大豆苷、6′-O-Ac大豆苷、黄豆黄素、黄豆甙、6′-O-Mal黄豆甙、鹰嘴豆芽素A、芒柄花黄素(美国专利6,001,368)、曲安奈德、地塞米松(美国专利5,770,589)、酞咪哌啶酮、谷胱甘肽(美国专利5,632,984)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子b(TGF-b)、脑源性神经营养性因子(BDNF)、2型纤维蛋白溶酶原活化剂因子(PAI-2)、EYE101(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant以及RETISERT移植物(Bausch&Lomb)。以上引用的所有参考文献均通过参考完整并入本文。

其它第二活性剂的例子包括，但不限于：keratolyses、类视黄醇、α-羟酸、抗生素、胶原蛋白、肉毒杆菌毒素、干扰素、以及免疫调节剂。具体的例子包括，但不限于：5-氟尿嘧啶、马索罗酚、三氯醋酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、尿素、维甲酸、异维甲酸、抗生素、胶原蛋白、肉毒杆菌毒素、干扰素、皮质类固酢、反式视黄酸和胶原蛋白，如人胎盘胶原蛋白、动物胎盘胶原、Dermalogen、AlloDerm、Fascia、Cymetra、Autologen、Zyderm、Zyplast、Resoplast、和Isolagen。

其它第二活性剂的例子包括，但不限于：抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(如PDEV抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂、和其他已知降低肺动脉压的治疗剂。具体的例子包括，但不限于：华法休(Coumadin)、利尿剂、强心苷、地高辛氧、地尔硫卓、硝苯地平、血管扩张剂如前列环素(如前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(EPO、Floran)、曲普地尼(Remodulin)、一氧化氮(NO)、波生坦(Tracleer)、氨氯地平、依前列醇(Floran)、曲普地尼(Remodulin)、前列环素、他达立非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奥马曲拉(Vanlev)、依贝沙坦(Avapro)、帕伐他丁(Pravachol)、地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、贝前列素、和西地那非(Viagra)。

其它第二活性剂的例子包括，但不限于：蒽环类抗生素、铂、烷化剂、奥利默森(Genaense)、顺铂、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、甲基苄肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、托泊替康、氨甲蝶呤、泰索帝、伊立替康、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春花碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、甲红霉素、白消安、强的松、双膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星(Doxil)、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博莱霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、米帕林、塞替派、四环素、和吉西他宾。

其它第二活性剂的例子包括，但不限于：氯喹、奎宁、奎纳定、息疟定、磺胺嘧啶、强力霉素、氯林可霉素、甲氟喹、卤泛曲林、伯氨喹、羟基氯喹、氯胍、阿托伐醌、阿奇霉素、苏拉明、戊烷脒、美拉胂醇、硝呋替莫、苄硝唑、两性霉素B、五价锑化合物(例如、葡萄糖酸锑钠)、干扰素γ、伊曲康唑、死前鞭毛体和BCG的组合、亚叶酸、皮质类固醇、磺胺、螺旋霉素、IgG(血清学)、甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲基异噁唑。

其它第二活性剂的例子包括，但不限于：抗生素(治疗性或预防性)，例如但不限于氨比西林，四环素，盘尼西林，头孢菌素，链霉素，卡那徽素，和红霉素；抗病毒剂，例如但不限于，金刚烷胺，金刚乙胺，阿昔洛韦和利巴韦林；免疫球蛋白；血浆；免疫增强药物，例如但不限于，左旋咪唑和异丙肌苷；生物药，例如但不限于，丙种球蛋白，转移因子，白介素和干扰素；激素，例如但不限于，胸腺药；和其他免疫药剂，例如但不限于，B细胞刺激因子(例如，BAFF/BlyS)，细胞因子(例如，IL-2、IL-4、和IL-5)，生长因子(例如，，抗体(例如，抗-CD40和IgM)，含有未甲基化的CpG基序的寡聚核苷酸和疫苗(例如，病毒和肿瘤肽疫苗)。

其它第二活性剂的例子包括，但不限于：多巴胺激动剂或拮抗剂，例如但不限于，左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非诺多泮、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、SinemetCR和Symmetrel；MAO抑制剂，例如但不限于，异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼及异卡波肼；COMT抑制剂，例如但不限于，托卡朋和恩他卡朋；乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于，水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明和地美溴铵；抗炎药，包括但不限于，萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆或倍他米松及其它糖皮质激素；和止吐药，例如但不限于，甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、普鲁米近、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立比利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。

其它第二活性剂的例子包括，但不限于，免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、安定药、抗抑郁剂、苯二氮平、丁螺环酮、金刚烷胺和用于治疗CNS损伤/损害和相关综合征患者的其他巴知或常规药剂。具体的例子包括，但不限于：类固酢(例如，糖皮质激素，例如但不限于，甲基强的松龙，地塞米松和倍他米松)；抗炎剂，包括但不限于，萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆；cAMP类似物，包括但不限于，db-cAMP；包括哌醋甲酯药物的药剂，包括l-苏式哌醋甲酯、d-苏式哌醋甲酯、dl-苏式哌醋甲酯、l-赤式哌醋甲酯、d-赤式哌醋甲酯、dl-赤式哌醋甲酯和其混合物；和利尿剂，例如但不限于，甘露醇、利尿磺胺、甘油和脲。

其它第二活性剂的例子包括，但不限于：三环抗柳郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抗癫痫药(加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、左乙立西坦、托吡酯)、抗心律失常药、钠通道阻断剂、选择性炎性介导抑制剂、阿片类药、第二免疫抑制化合物、组合药剂、以及其它用于睡眠治疗的已知或常规药物。具体的例子包括，但不限于，加巴喷丁、氧可酮、吗啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、卡马西平、左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、Sinemet CR、Symmetrel、异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋、恩他卡朋、水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明、地美溴铵、塞来昔布、萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、倍他米松及其他糖皮质激素、甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、普鲁米近、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立比利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。

其它第二活性剂的例子包括，但不限于：白介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；和G-CSF；羟基脲；丁酸酯或丁酸酯衍生物；氧化二氮；HEMOXIN^TM(NIPRISAN^TM；参见美国专利5,800,819)；Gardos通道拮抗剂，如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；去铁胺；蛋白C；以及输血或血液替代品，如Hemospan^TM或Hemospan^TMPS(Sangart)。

化合物1和第二活性剂可通过相同或不同的给药途径同时或顺序向患者施用。对于特定活性剂所采用的具体施用途径的适宜性将取决于活性剂本身(例如，它是否可以进行口服给药而不会在进入血流前或进入时分解)和待治疗的疾病。在某些实施方案巾，化合物I被口服施用。本发明提供的第二活性剂或成分的优选给药途径为本领域技术人员所公知。例如，参见Physicians′Desk Reference，1755-1760(56版，2002)。

在一个实施方案中，该第二活性剂被静脉或皮下施用。在另一个实施例中，该第二活性剂以从约1至约1,000mg、从约5至约500mg、从约10至约350mg、或从从约50至约200mg的量每日一次或每日两次静脉或皮下施用。该第二活性剂的具体数量将取决于所用的特定药剂、待治疗或控制的疾病类型、疾病的严重性和阶段以及化合物I的量、和同时向患者施用的任何可选的第二活性剂。

5.4药物组合物和施用途径

包含化合物I的固体形式可以常规制剂形式向患者口服或肠胃外施用，所述制剂形式例如，胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂和糖浆剂。合适剂型可以通过常规方法制备，并使用常规的、有机或无机添加剂，例如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)，结合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、或淀粉)，崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙、或柠檬酸钙)，润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉、或月桂基硫酸钠)，调味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、或橙粉)，防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、或对羟基苯甲酸丙酯)，稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠、或乙酸)，悬浮剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)，分散剂(例如，羟丙甲基纤维素)，稀释剂(例如，水)以及底蜡(例如，椰子油、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中包含化合物I的固体形式的有效量可以为产生所需效果的水平；例如，可同时用于口服和胃肠外施用的单位剂量中含有约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重。

在某些情况下，不同固体形式的物理特征可影响它们的生物相容性，但可治疗性或预防性有效的用于各种疾病和症状的治疗中的该固体形式的量可由医药或医学领域的普通技术人员容易地确定。一般而言，包含化合物I的固体形式可以约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重的剂量向患者每天施用一至四次，但以上的剂量可根据患者的年龄、体重和医学疾病以及施用的类型进行适当的改变。在一个实施方案中、该剂量为约0.01mg/kg患者体重至约5mg/kg患者体重、约0.05mg/kg患者体重至约1mg/kg患者体重、约0.1mg/kg患者体重至约0.75mg/kg患者体重、或约0.25mg/kg患者体重至约0.5mg/kg患者体重。在一个实施方案中，每天施用一个剂量。在任意给定的情况下，所施用的包含化合物I的固体形式的量将取决于如活性成分溶解度、所用的剂型和施用途径等因素。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防疾病或紊乱的方法，其包括向有此患者的患者施用约0.375mg/天至约750mg/天、约0.75mg/天至约375mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天、约7.5mg/天至约55mg/天、或约18mg/天至约37mg/天的包含化合物I的固体形式。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防疾病或紊乱的方法，其包括向有此需要的患者施用约1mg/天至约1,200mg/天、约10mg/天至约1200mg/天、约100mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约1200mg/天、约600mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约800mg/天或约600mg/天至约800mg/天的包含化合物I的固体形式。在具体的实施方案中，本发明披露的方法包括向有此需要的患者施用400mg/天、600mg/天、或800mg/天的包含化合物I的固体形式。

在另一实施方案巾，本发明提供了包括约1mg至200mg、约35mg至约1400mg、约125mg至约1000mg、约250mg至约1000mg、或约500mg至约1000mg的包含化合物I的固体形式的单位剂型。

在特定实施方案中，本发明提供了包括约100mg或400mg的包含化合物I的固体形式的单位剂型。

在另一实施方案中，本发明提供了包括1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的包含化合物I的固体形式的单位剂型。

包合化合物I的固体形式可以每天施用一次、两次、三次、四次或更多次。在某些实施方案中，600mg或更少的剂量可作为每日一次的剂量施用，超过600mg的剂量可以等于总日剂量的一半的量每日施用两次。

出于方便，包合化合物I的固体形式可以口服施用。在一个实施方案中，当口服施用时，就餐时用水施用包含化合物I的固体形式。在另一实施方案巾，化合物I分散在水或果汁(例如，苹果汁和桔子汁)中，并作为混悬剂口服施用。

包含化合物I的固体形式还可以通过皮内、肌内、腹膜内、透皮、静脉、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道、经皮、直肠、吸入施用、或对耳、鼻、眼或皮肤的局部施用。施用模式由保健医生判断，并可以部分地取决于医学疾病的部位。

在一个实施方案中，本发明提供了含有包含化合物I的固体形式但没有其它载体、赋形剂或运载体的胶囊。

在另一个实施方案中，本发明提供了含有有效量的包含化合物I的固体形式和药学可接受的载体或运载体的组合物，其中药学可接受载体或运载体可以包括赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方案中，该组合物为药物组合物。

该组合物可以为片剂、咀嚼片剂、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬剂等形式。组合物可被配制为在剂量单位巾含有日剂量或者日剂量的合适的部分，它可以为单独的片剂或胶囊剂或适当体积的液体。在一个实施方案中，可以从水溶性盐(例如盐酸盐)来制备该溶液。一般而言，所有的组合物均根据药物化学中的已知方法制备。可以通过将包含化合物I的固体形式与合适的载体或稀释剂混合，然后在胶囊中填装合适量的混合物来制备胶囊剂。常用载体和稀释剂包括，但不限于：惰性粉状物质，例如许多不同种类的淀粉，粉状纤维素(尤其是结晶和微晶纤维素)，糖(例如，果糖、甘露醇和蔗糖)，谷类粉以及类似的可食用粉末。

片剂可以通过直接压缩、通过湿制粒法、或通过干制粒法来制备。它们的制剂通常掺入了稀释剂、结合剂、润滑剂和崩解剂以及该化合物。典型的稀释剂包括，例如，各种类型的淀粉，乳糖，甘露醇，高岭土，磷酸钙或硫酸钙，无机盐(例如氯化钠)和粉状糖。也可使用粉状纤维素衍生物。典型的片剂结合剂是诸如淀粉，明胶和糖(例如，乳糖、果糖、葡萄糖)等的物质。也可用天然和合成的树胶，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作结合剂。

润滑剂可能是片剂配制中所必须的，其用于防止片剂和冲压机与冲模粘连。润滑剂可以选自光滑的固体，如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化的植物油。片剂崩解剂是在润湿后使片剂破碎并释放出化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶和树胶。更具体而言，可以使用诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉和羧甲基纤维素，例如也可使用月桂基硫酸钠。片剂可以用糖作为调味剂和密封剂来包衣，或者用薄膜形成性保护剂以改善片剂的溶解性。组合物还可以通过例如在制剂中使用诸如甘露醇等物质配制为咀嚼片剂。

当需要将包含化合物I的固体形式作为栓剂施用时，可以使用典型的基质。可可油是传统的栓剂基质，其可以通过加入蜡略微提高其熔点得到改良。广泛使用水混溶性栓剂基质，特别是包含了不同分子量的聚乙二醇的该种基质。

包含化合物I的固体形式的效果可以通过适当的剂型延迟或延长。例如，可制备包含化合物I的固体形式的缓慢溶解性小药丸并掺入到片剂或胶囊中，或者制成缓慢释放的可植入装置。该技术还包括制备不同溶出速率的小药丸，并用小药丸的混合物填装胶囊。片剂或胶囊可以用能耐受可预知时间段的溶出作用的薄膜包衣。甚至胃肠外制剂也可通过将包含化合物I的固体形式溶解或悬浮于可使其在血清中缓慢分散的油性或乳化运载体中而制成长效制剂。

6.实施例

以下提供了实施例进行阐述，其非进行限制。

6.1实施例1：4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇的合成

命名为4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇的化合物(“化合物I”)可通过图13概述的合成方法进行制备。由化合物A(2，4-二氯-5-硝基嘧啶)开始，以40％的总体产率获得化合物I，其纯度＞99％(HPLC面积百分比)。通过该方法共制备得到550g的化合物I。

步骤1A和1B涉及通过用适当的胺对氯基团进行顺序地化学选择性取代而“一锅(one-pot)”形成化合物B(2，4-二氨基-取代的-5-硝基嘧啶)。将化合物A(2，4-二氯-5-硝基嘧啶)(363g，1.87mol，1.0eq.)与(S)-3-氨基四氢呋喃(1)(230g，1.87mol，1.0eq.)和CH₂Cl₂(DCM)(3.45L，15体积)加入反应容器。在-30至-20℃下，于DIPEA(684mL，3.93mol，2.1eq.)存在下用(S)-3-氨基四氢呋喃(1)取代4-氯基团，然后将反应物加热至20-25℃超过10-18h。在化合物A消耗后(IPC指示＜1AP，HPLC)，向反应混合物添加反式-4-氨基环己醇(3)(215g，1.87mol，1.0eq.)和DIPEA(391mL，2.24mol，1.2eq.)。将混合物在35-40℃下加热10-18h，或直至2的HPLC分析指示＜1 AP(HPLC)。通过蒸馏去除约12体积的DCM，并添加约3体积的MeCN来进行DCM与MeCN的溶剂交换。然后添加水(4.6L，20体积)，将反应混合物冷却至约0-5℃之间，并搅拌1-2h，以得到可过滤固体状的化合物B。过滤采集该固体，用水(2.3L，10体积)洗涤，用MTBE(2.3L，10体积)洗涤，并在35-40℃下干燥，直至KF＜3％(产率82-89M％，HPLC纯度90-95AP)。

步骤2A涉及将化合物B的硝基基团还原为相应的苯胺(4)。向化合物B(120g，0.37mol，1.0eq.)和10％Pd/C(50％wet，10wt％)(12g，10wt％)的混合物巾添加MeOH(1.5L，12.5体积)。将混合物在35-40℃、40-50psi H₂下振荡氢化2-4小时(或直至残留化合物B的HPLC分析指示＜1AP(HPLC))。通过舍拉特(celite)床过滤去除催化剂。用温的(35-40℃)MeOH(1.2L，10体积)洗涤该舍拉特。浓缩滤出液，通过蒸馏去除MeOH并添加THF(1.8L，15体积)来进行MeOH和THF的溶剂交换，以得到步骤2A产物(4)的THF溶液/浆液，将其用于下一步骤(产率假定为＞99M％，HPLC纯度＞94AP)。进行与THF的溶剂交换直至蒸馏液的¹H NMR显示MeOH＜2％。该THF溶液可在环境温度(20-25℃)和N₂下贮存达24小时而不被降解。

步骤2B涉及步骤2A的产物(4)与市售的2，4，6-三氟苯基异硫氰酸盐(5)的偶联。将步骤2A的产物(4)(217.7g，0.742mol，1eq.)的THF溶液与2，4，6-三氟苯基异硫氰酸盐(5)在20-25℃下搅拌反应15-18小时(或直至(4)的IPC指示＜1AP(HPLC))，以提供中间体硫脲(6)。向反应中添加EDC(156.5g，0.816mol，1.1eq.)，并在60-65℃下加热3.5-6小时(或直至(6)的IPC指示＜1AP(HPLC))，以得到所需的粗产物嘌呤(化合物I)。然后以AcOH/H₂O(212mL，3.71mol，5eq.)和水(650mL，3体积)来处理该混合物，并在60-65℃下加热1.5-2小时。然后将混合物冷却至20-25℃，并以EtOAc(3.3L，15体积)稀释。进行相分离，并用水(2×5体积)，Na₂CO₃(2×5体积，5eq.)来洗涤有机相(或直至pH＝9-11)，并再次用水水(5体积)洗涤该有机相。收集有机相(EtOAc)，使用EtOAc通过共沸蒸馏去除水，直至KF＜5％。通过蒸馏去除EtOAc并添加EtOH(1.1L，5体积)来进行与EtOH的溶剂交换，直至蒸馏液的¹H NMR显示EtOAc＜2％。粗品化合物I的乙醇浆液可在20-25℃和惰性气氛下贮存达64h。将所得的浆液加热至78-83℃，并添加水(15体积)，水的添加速率应保持反应温度＞75℃。向溶液添加晶种(1-2wt％化合物I)，然后添加水(5体积)，并将反应混合物冷却至20-25℃。通过过滤，并在35-40℃下真空干燥18-24h(或直至KF＜1％)来收集粗品化合物I(产率55-62M％，HPLC纯度88-99AP)。

步骤3涉及粗品化合物I的重结晶。粗品化合物I(717g，1.0eq.)在EtOH(6.1L，8.5体积)中加热至78-83℃，并搅拌，直至固体溶解。将粗品化合物I的溶液冷却至50-55℃，并增泽过滤(polish filtered)。然后将溶液加热至78-83℃，添加水(10.8L，15体积)，同时保持温度＞75℃。向溶液中添加晶种(7g，1-2wt％化合物I)，然后将反应混合物冷却至20-25℃。过滤收集重结晶化合物I，并在高达40℃的温度下干燥(或直至KF＜1％)(回收率78-80M％，HPLC纯度99.42AP)。

化合物I还可通过图15和图16所示的替代性方法进行制备。

6.2实施例2：固体形式的制备：一般步骤

通过将过量的化合物I游离碱或HCl盐添加至2mL的溶剂中来进行平衡/浆化和蒸发实验。在两组单独实验中，将所得的混合物在25℃和50℃下搅拌至少24小时。达到平衡后，移取该饱和的上清液，置于开口的瓶中，在氮气下，分别在25℃或50℃下缓慢蒸发。过滤从平衡中得到的浆液，并空气干燥。

对化合物I游离碱采用冷却法进行结晶。在升高的温度下(约65℃)将化合物I溶解在溶剂中，并允许冷却至环境温度。将在环境温度下不结晶的样本置于冰箱中(约2-8℃)。倾析分离固体，并在空气中干燥。

化合物I游离碱的沉淀同样使用溶剂/抗溶剂组合进行。将固体溶解于化合物I具有高溶解度的溶剂中，然后向该溶液添加化合物I相对不溶的溶剂(即，抗溶剂)。在一些溶剂/抗溶剂系统中立即形成沉淀。如果未立即出现沉淀，则将所得的混合物在冰箱中冷却，直至形成沉淀。然后倾析分离沉淀物，并在空气下干燥。

化合物I游离碱结晶实验的结果

  溶剂  条件  由XRPD确定的生成的晶型  丙酮  在约25℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  正丁醇  在约25℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  无水乙醇  在约25℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  甲醇  在约25℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  2-丙醇  在约25℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  四氢呋喃  在约25℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  乙醇/水(1/1)  在约25℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  丙酮  在约50℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  正丁醇  在约50℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  无水乙醇  在约50℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  甲醇  在约50℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  2-丙醇  在约50℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  四氢呋喃  在约50℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  乙醇/水(1/1)  在约50℃下蒸发  化合物I游离碱晶型A  丙酮  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  乙腈  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  正丁醇  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A乙酢在约25℃下浆化化合物I游离碱晶型A  乙酸乙酯  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  庚烷  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  二氯甲烷  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  甲基乙基酮  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  甲基叔丁基醚  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  2-丙醇  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  甲苯  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  水  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  乙醇/水(1/1)  在约25℃下浆化  化合物I游离碱晶型A

  丙酮  在约50℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  乙腈  在约50℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  正丁醇  在约50℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  乙醇  在约50℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  乙酸乙酯  在约50℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  庚烷  在约50℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  甲基乙基酮  在约50℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  2-丙醇  在约50℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  甲苯  在约50℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  水  在约50℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  乙醇/水(1/1)  在约50℃下浆化  化合物I游离碱晶型A  乙醇  以MTBE进行抗溶剂沉淀(50℃下溶剂∶抗溶剂比例1∶10)  化合物I游离碱晶型A乙醇以庚烷进行抗溶剂沉淀(50℃下溶剂∶抗溶剂比例1∶10)化合物I游离碱晶型A  THF  以MTBE进行抗溶剂沉淀(50℃下溶剂∶抗溶剂比例1∶10)  化合物I游离碱晶型A  THF  以庚烷进行抗溶剂沉淀(50℃下溶剂∶抗溶剂比例1∶10)  化合物I游离碱晶型A  THF  以甲苯进行抗溶剂沉淀(50℃下溶剂∶抗溶剂比例1∶10)  化合物I游离碱晶型A  丙酮  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I游离碱晶型A  乙腈  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I游离碱晶型A  乙酸乙酯  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I游离碱晶型A  庚烷  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I游离碱晶型A  2-丙醇  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I游离碱晶型A  MTBE  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I游离碱晶型A  甲苯  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I游离碱晶型A  水  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I游离碱晶型A  乙醇/水(1/1)  缓慢冷却结晶  化合物I游离碱水合物

化合物I的HCl盐结晶实验的结果

  溶剂  条件  由XRPD确定的生成的晶型  正丁醇  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐晶型A  无水乙醇  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐晶型A  甲醇  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐晶型A  2-丙醇  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐晶型A

  水  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐晶型A  乙醇/水(1/1)  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐晶型A  正丁醇  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐晶型A  无水乙醇  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐晶型A  甲醇  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐晶型A+非晶体  2-丙醇  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐晶型A  水  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐非晶体  乙醇/水(1/1)  在约25℃下蒸发  化合物I的HCl盐非晶体  丙酮  在约25℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  乙腈  在约25℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  正丁醇  在约25℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  乙酸乙酯  在约25℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  庚烷  在约25℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  二氯甲烷  在约25℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  甲基乙基酮  在约25℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  甲基叔丁基醚  在约25℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  2-丙醇  在约25℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  甲苯  在约25℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  四氢呋喃  在约25℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  丙同  在约50℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  乙腈  在约50℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  正丁醇  在约50化下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  乙酸乙酯  在约50℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  庚烷  在约50℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  甲基乙基酮  在约50℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  2-丙醇  在约50℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  甲苯  在约50℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  四氢呋喃  在约50℃下浆化  化合物I的HCl盐晶型A  丙酮  在40℃下于溶剂中平衡HCL盐4周  化合物I的HCl盐晶型A  乙腈  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I的HCl盐晶型A  乙酸乙酯  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I的HCl盐晶型A  庚烷  在40℃下于溶剂中衡晶型A4周  化合物I的HCl盐晶型A  2-丙醇  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I的HCl盐晶型A  MTBE  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I的HCl盐晶型A  甲苯  在40℃下于容剂中平衡晶型A4周  化合物I的HCl盐晶型A  THF  在40℃下于溶剂中平衡晶型A4周  化合物I的HCl盐晶型A

6.3实施例3：固体形式的近似溶解度

用2mL的溶剂(HPLC级或试剂级)来处理包含化合物I的游离碱或HCl盐的称重样本。所得的混合物在约25℃下搅拌至少24小时。当视觉观察所有的固体溶解后，计算估算的溶解度。可通过这些实验，根据用于得到完全溶液的溶剂总体积来估算溶解度。测得的数值如下表所示。由于采用了大量的溶剂或溶解速率较慢，实际的溶解度可能大于计算得到的溶解度。将已知体积的滤出液蒸发至干燥，并测量残留物的重量。

包含化合物I的固体形式的近似溶解度

  溶剂  包含化合物I游离碱晶型A的近似溶解度(mg/mL)  包含化合物I游离碱晶型A的近似溶解度(mg/mL)  丙酮  11.58  1.14  乙腈  2.58  1.56  正丁醇  19.31  7.50  无水乙醇  47.09  ＞50  乙酸乙酯  3.91  0.02  庚烷  0.55  0.51  二氯甲烷  11.57  5.00  甲基乙基酮  8.74  0.68  甲醇  ＞50  ＞50  甲基叔丁基醚  1.10  0.46  2-丙醇  15.65  6.39  四氢呋喃  ＞50  2.03  甲苯  0.36  0.04  水  0.41  ＞50  乙醇/水(1/1)  11.63  ＞50

6.4实施例4：化合物I的游离碱的晶型A的制备

将粗品4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇(“化合物I”)(5g)在回流下(78-82℃)溶解于乙醇(35ml，7体积)。添加水(75ml，15体积)，将温度维持在75℃以上。向溶液添加晶种(0.5-1％)，并冷却至环境温度(20-25℃)，维持4-6h。过滤收集产物，并用水(25ml，5体积)洗涤，然后干燥(18h，40-45℃)以获得灰白色结晶固体状的化合物I的游离碱的晶型A。

6.5实施例5：化合物I游离碱的水合物的制备

将粗品4-[9-(四氢-呋喃-3-基)-8-(2，4，6-三氟-苯氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]-环己烷-1-醇(“化合物I”)(100mg)在约65℃下溶解于1∶1的乙醇和水的混合物中(2ml)。将溶液缓慢冷却至约4℃。通过倾析该液体分离固体，并使该固体空气干燥。所得的白色固体经XRPD、DSC和TG/IR鉴定为化合物I的游离碱的结晶水合物。经显微镜观察，该固体包含了针状的晶体。

6.6实施例6：化合物I的HCl盐的晶型A的制备

化合物I的双-HCl盐的晶型A可通过下文的两种步骤进行制备。

步骤1：向化合物I的游离碱的样本(100-200mg)添加溶剂(15-30体积)，加热(60-85℃)该混合物直至溶解。将溶液冷却至室温(20-25℃)，添加盐酸气体(1-3eq)。将该样本贮存在5-25℃，并观测结晶3周。通过过滤分离由该步骤结晶的化合物I的双-HCl盐的晶型A晶体，干燥(20-40℃)并分析。

步骤2：从8g化合物I的游离碱制备一批7.2g的化合物I的双-HCl盐的晶型A。将化合物I的游离碱在75-80℃下溶解于乙醇(9体积)。将溶液冷却至室温(20-25℃)，添加浓盐酸(12M水溶液)(3eq)。使溶液冷却至0-5℃，维持2-4h，直至观察到结晶。通过过滤分离化合物I的双-HCl盐的晶型A晶体形式的晶体，干燥并分析。

6.7实施例7：化合物I的HBr盐的晶型A的制备

化合物I的HBr盐的晶型A可通过下文的步骤进行制备。

向化合物I的游离碱的样本(100-200mg)中添加溶剂(15-30体积)，并加热(60-85℃)该混合物直至溶解发生。将溶液冷却至室温(20-25℃)，添加氢溴酸气体(1-3eq)。将该样本贮存在5-25℃，并观测结晶3周。通过过滤分离由该步骤结晶的化合物I的HBr盐的晶型A晶体，干燥(20-40℃)并分析。

6.8实施例8：化合物I的硫酸盐的晶型A的制备

化合物I的硫酸盐的晶型A可通过下文的步骤进行制备。

在70-75℃的温度下将化合物I的游离碱溶解于15体积的乙醇巾。溶解后，向该溶液添加过量的硫酸。在18小时后观察到化合物I硫酸盐的晶型A的结晶。

在80-85℃的温度下将化合物I的游离碱溶解于30体积的异丙醇中。溶解后，向该溶液添加过量的硫酸。在18小时后观察到化合物I硫酸盐的晶型A的结晶。

6.9实施例9：分析方法

6.9.1X射线粉末衍射

X射线粉末衍射(XRPD)的测量可参照美国药典(USP)中题为“X-rayDiffraction”(《X射线衍射》)的专题<941>(例如，参见The United StatesPharmacopeia，The National Formulary，2003，The Unites States PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，MD，2002，其全文通过参考并入本文)来进行。使用配备了1.54的镍过滤的Cu Kα辐射的Thermo ARL XTRA X射线粉末衍射仪(Thermo Electron Corp.，Waltham，MA)进行从约1.5°2θ至约40°2θ的检测，其步长为约0.020°，每步的计数时间为约0.50秒，步进扫描率为约2.40°/min。该仪器配有细焦点X射线管。电压和安培数分别设置在45kV和40mA。发散狭缝设置为0.5mm和0.2mm。使用Peltier-cooled Si(Li)固体探测器检测衍射辐射。代表性的XRPD图谱显示为强度(每秒计数)相对位置(°2θ)的关系。采用烧结氧化铝标准来检查峰位置。峰位置在样本间可有约±0.1°2θ的变化。峰位置的变化依赖于多种因素，包括粒径、样本制备、数据采集温度和参数。峰强度可由于，例如，结晶习性中的优选取向和/或变化而变化。

6.9.2热分析

差示扫描量热法(DSC)测量可参照美国药典(USP)中题为“ThermalAnalysis”(《热分析》)的专题<891>(例如，参见The United StatesPharmacopeia，The National Formulary，2003，The Unites States PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，MD，2002，其全文通过参考并入本文)来进行。使用Q1000型DSC(TA Instruments，New Castle，DE)获得DSC测量值。采用铟作为校准用标准。采用质量范围在约2mg和约5mg之间的准确称重样本进行分析。在氮气下以约10℃/min的恒定加热速率将样本从25℃加热到约300℃。代表性DSC热谱图显示了热流(W/g)相对温度(℃)的关系。所报道的熔点为外推起始温度。

热解重量分析(TGA)测量可参照美国药典(USP)中题为“ThermalAnalysis”(《热分析》)的专题<891>(例如，参见The United StatesPharmacopeia，The National Formulary，2003，The Unites States PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，MD，2002，其全文通过参考并入本文)来进行。使用Q500型TGA(TA Instruments，New Castle，DE)获得TGA测量值。采用质量范围在约10.0mg和约50.0mg之间的样本进行分析。在氮气下以约10℃/min的恒定加热速率将样本从约25℃加热到约300℃。代表性TGA热谱图显示为表示重量(％)相对温度(℃)的一条曲线，以及表示重量变化(％/℃)相对温度(℃)的另一条曲线。

6.9.3形态学分析

可采用Olympus光学显微镜进行样本的形态学分析。该仪器参照USP标准进行校准。

6.9.4吸湿分析

采用动态水汽吸附(DVS)测定吸湿性(湿气吸附/解吸)。将10至50mg范围内的包含化合物I的固体样本置于相对湿度(RH)为0％的DVS仪器中。该RH由0％上升至80％或95％。然后以类似的方式降低RH，以实现完整的吸附/解吸循环。

6.9.5HPLC分析

本发明提供了作为指南的化合物I和/或其合成中间体的纯度的HPLC分析方法，其可进行适当的变化以获得相应的结果。下文提供的HPLC方法对应于图13中所示的合成步骤。

步骤1A，过程中：以10ml的1∶1的CH₃CN∶0.1％H₃PO₄水溶液来稀释反应混合物的样本(0.1ml)，然后采用如下HPLC条件进行分析。柱：Phenomenex Hypersil BDSC8(4.6×250mm)，5μ，120A；检测：210，240nm，UV检测器；注射体积：10.0μl；温度：35℃；运行时间：20min；流动相：A＝CH₃CN，B＝10mmol KH₂PO₄水溶液，pH＝3(H₃PO₄)；流速：1.00ml/min；梯度：0min＝10.0％A+90.0％B，20.00min＝70.0％A+30.0％B，20.01min＝10.0％A+90.0％B。当剩余起始原料化合物A＜0.1％(HPLC AP)时(化合物A的大约保留时间为14.83min)，该反应被认为完成。

步骤1B，过程中：以10ml的1∶1的CH₃CN∶0.1％H₃PO₄水溶液稀释反应混合物的样本(0.1ml)，然后采用如下HPLC条件进行分析。柱：PhenomenexHypersil BDS C8(4.6×250mm)，5μ，120A；检测：210，240nm，UV检测器；注射体积：10.0μl；温度：35℃；运行时间：20min；流动相：A＝CH₃CN，B＝10mmol KH₂PO₄水溶液，pH＝3(H₃PO₄)；流速：1.00ml/min；梯度：0min＝10.0％A+90.0％B，20.00min＝70.0％A+30.0％B，20.01min＝10.0％A+90.0％B。当剩余中间体2＜0.1％(HPLC AP)时(2的大约保留时间为13.23min)，该反应被认为完成。

化合物B，纯度：用100ml1∶1的CH₃CN∶0.1％H₃PO₄水溶液溶解并稀释50mg的化合物B，然后采用如下HPLC条件进行分析。柱：PhenomenexHypersil BDS C8(4.6×250mm)，5μ，120A；检测：210，240nm，UV检测器；注射体积：10.0μl；温度：35℃；运行时间：30min；流动相：A＝CH₃CN，B＝10mmol KH₂PO₄水溶液，pH＝3(H₃PO₄)；流速：1.00ml/min；梯度：0min＝10.0％A+90.0％B，30.00min＝40.0％A+60.0％B，30.01min＝10.0％A+90.0％B。化合物B的大约保留时间为18.92min。

步骤2A，过程中：以10ml的1∶1的CH₃CN∶0.1％H₃PO₄水溶液稀释反应混合物的样本(0.1ml)，过滤去除Pd催化剂，然后采用如下HPLC条件进行分析。柱：PPhenomenex Hypersil BDS C8(4.6×250mm)，5μ，120A；检测：210，240nm，UV检测器；注射体积：10.0μl；温度：35℃；运行时间：20min；流动相：A＝CH₃CN，B＝10mmol KH₂PO₄水溶液，pH＝3(H₃PO₄)；流速：1.00ml/min；梯度：0min＝1.0％A+99.0％B，10.00min＝60.0％A+40.0％B，15.00min＝85.0％A+15.0％B，16.00min＝85.0％A+15.0％B，16.01min＝1.0％A+99.0％B。当剩余化合物B＜1％(HPLC AP)时(化合物B的大约保留时间为10.15min)，该反应被认为完成。

步骤2B，中间体6的合成，过程中：以10ml的1∶1的CH₃CN∶0.1％H₃PO₄水溶液稀释反应混合物的样本(0.1ml)，然后采用如下HPLC条件进行分析。柱：Phenomenex Hypersil BDS C8(4.6×250mm)，5μ，120A；检测：210，240nm，UV检测器；注射体积：10.0μl；温度：35℃；运行时间：20min；流动相：A＝CH₃CN，B＝10mmol KH₂PO₄水溶液，pH＝3(H₃PO₄)；流速：1.00ml/min；梯度：0min＝1.0％A+99.0％B，10.00min＝60.0％A+40.0％B，15.00min＝85.0％A+15.0％B，16.00min＝85.0％A+15.0％B，16.01min＝1.0％A+99.0％B。当剩余中间体4＜1％(HPLC AP)时(中间体4的大约保留时间为6.93min)，该反应被认为完成。

步骤2B，化合物I粗品的合成，过程中：以10ml的1∶1的CH₃CN∶0.1％H₃PO₄水溶液稀释反应混合物的样本(0.1ml)，然后采用如下HPLC条件进行分析。柱：Phenomenex Hypersil BDSC8(4.6×250mm)，5μ，120A；检测：210，240nm，UV检测器；注射体积：10.0μl；温度：35℃；运行时间：20min；流动相：20∶80 CH₃CN∶10mmol KH₂PO₄水溶液，pH＝3(H₃PO₄)；流速：1.00ml/min。当剩余中间体6＜1％(HPLC AP)时(中间体6的大约保留时间为15.4min)，该反应被认为完成。

粗品或重结晶的化合物I，纯度：用100ml的1∶1的CH₃CN∶0.1％H₃PO₄水溶液溶解并稀释50mg的粗品化合物I，然后采用如下HPLC条件进行分析。柱：Phenomenex Hypersil BDS C8(4.6×250mm)，5μ，120A；检测：210，240nm，UV检测器；注射体积：10.0μl；温度：35℃；运行时间：20min；流动相：A＝CH₃CN，B＝10mmol KH₂PO₄水溶液，pH＝3(H₃PO₄)；流速：1.00ml/min；梯度：0min＝1.0％A+99.0％B，10.00min＝60.0％A+40.0％B，15.00min＝85.0％A+15.0％B，16.00min＝85.0％A+15.0％B，16.01min＝1.0％A+99.0％B。化合物I的大约保留时间为10.0min。

本说明书中所引用的所有出版物和专利申请均通过参考并入本文，其引用程度如同每一个单独的出版物和专利申请均为特定的单独的通过参考并入本文。尽管为了清楚的理解的目的，前述实施方案已通过图示和实施例进行了详细描述，本领域的普通技术人员根据本发明的教导应当能够容易理解可在不脱离所附权利要求的主旨和范围的情况下对其进行一定的更改和调整。