从邻叔丁基对苯二酚合成丁基羟基茴香醚的改进

摘要

本发明描述了改进的丁基羟基茴香醚(BHA)的制备方法和BHA的新物理形式，其中邻叔丁基对苯二酚(TBHQ)在约30－50℃的温度范围内与化学计量上略微过量的硫酸二甲酯和氢氧化钠反应，加入的氢氧化钠在化学计量上略微过量于硫酸二甲酯。在此反应中形成的BHA的大部分以结晶形式回收，其中3－叔丁基－4－羟基茴香醚(3异构体)至少为约99％的水平，通常为约99.5％或更高，且TBHQ为100ppm或更少。结晶后残存在母液中的BHA通过蒸馏回收，并且具有与结晶BHA相同的纯度。所述晶形以低密度和高密度形式制备，并可以进一步转化为包括薄片、片等形式的压缩形式。

说明书

技术领域

本发明涉及丁基羟基茴香醚(BHA)的合成方法和BHA的新物理形式。

背景技术

丁基羟基茴香醚(BHA)也被称作3-叔丁基-4-羟基茴香醚，其有两种异构体，广泛用作脂肪和油的抗氧化剂，并广泛用于食品、药学、石油和化妆品工业中。市售的BHA是占主要比例的3-叔丁基-4-羟基茴香醚(3异构体)和2-叔丁基-4-羟基茴香醚(2异构体)的混合物的形式。对于其抗氧化性质，优选3异构体。

现有技术专利文献教导了我们合成BHA的多种方法。

美国专利US 4538002号描述了制备烷基化羟基茴香醚的方法，其由以下步骤组成：使对异丙基苯酚脱氢为对异丙烯基苯酚，对异丙烯基苯酚再与甲基化剂反应生成对异丙烯基茴香醚，然后用酸性过氧化氢处理，得到对羟基茴香醚，然后再用烷基化剂处理对羟基茴香醚得到烷基化羟基茴香醚。此发明的方法在抗氧化剂丁基羟基茴香醚的合成中特别有用。

英国专利GB 1366441号也描述了一种这样的合成BHA的方法。该方法基本上包括30℃-50℃下TBHQ(邻叔丁基对苯二酚)、庚烷、水的反应，还在一段时间内向其中加入硫酸二甲酯(DMS)和氢氧化钠水溶液。将反应混合物快速加热至40-42℃。将混合物在35-40℃下另外搅拌15分钟，加入水，将混合物快速加热至70℃以破坏全部未反应的硫酸二甲酯。排去水层，用含有氢氧化钠的热水洗涤有机层5次，然后用含水乙酸洗涤，最后用热水洗涤。然后搅拌有机层以得到含有5％的叔丁基-1，3-二甲氧基苯和86.5％的BHA的物质，产率为82.3％。从有机层中回收含有BHA的物质是通过在130℃的釜温下蒸馏己烷来进行。所述BHA含有96.8重量％的3-异构体。在此方法中，要求保护相对于氢氧化钠摩尔过量的硫酸二甲酯和TBHQ的使用。此方法中使用的水的总量为每10重量份的硫酸二甲酯2.5-5重量份的水。

在美国专利2,887,515号中，Young和Rodgers(1959)描述了制备叔丁基-4-甲氧基苯酚的方法，其中较多部分为2-叔丁基-4-甲氧基苯酚，较少部分为3-叔丁基-4-甲氧基苯酚，该方法包括在高温下，在含有锌粉的碱性水溶液中，将单邻叔丁基对苯二酚与硫酸二甲酯、氯甲烷或硫酸甲酯(methyl acid sulfate)反应。

在美国专利2776321号中，Clemens要求保护的方法中报导了高于90％的单邻叔丁基对苯二酚转化为单醚混合物。但是，接近1/3的产物是相对弱效的3-叔丁基异构体。

美国专利2,801,268号描述了Brimer和Kingsport的工作，其中公开了一种方法，以实现最小量的较低抗氧化活性的3-叔丁基异构体，并回收含有约5％的3-叔丁基异构体的最终产物。

在上述所有的方法中，TBHQ至产物的转化率都远远小于100％，形成了杂质，并且不含TBHQ的产品最后需要通过碱萃取或蒸馏回收。另外，在所有现有技术方法中，在最终产品中不需要的2异构体的水平都大于1％。在所有的现有技术方法中，所分离的BHA中所需的3异构体的纯度都没有超过99％。

发明内容

本发明涉及改进的BHA合成方法及一种或多种BHA的新物理形式。

本发明的方法包括在于30-50℃下己烷中实施的搅拌下的反应中使用比TBHQ略微过量的硫酸二甲酯，向其中加入在化学计量上略微过量于硫酸二甲酯的氢氧化钠。使用的氢氧化钠的量刚刚足够在反应结束后提供微碱性pH，并且其是在一段时间内加入，在约25-30℃再搅拌一段时间，然后冷却至约20-25℃，用酸将pH调节至3-4，在25-30℃再搅拌一段时间并使其沉淀。此反应中使用的水的总量为所用的每10重量份硫酸二甲酯约3.3重量份或更多的水。

出人意料的是，实现了TBHQ的几乎完全转化，最终产物中存在少于100ppm的TBHQ。在当未反应的TBHQ为0.5％或更高时这种罕见的情况下，用0.5％或1％的碱洗涤有机层。通过简单地降低温度至低于10℃至-10℃、晶体沉降、排去母液，约70％的BHA可以以晶块的形式从该有机层非常容易地回收。这些晶体的3异构体为99.5％或更高，TBHQ最大值为100ppm，这使得该产物不经任何附加提纯步骤就可以使用。

为了更好加工，所述晶体可以转化为新物理形式，包括在压力下搅拌过滤形成的薄片或压缩成片或相似的压缩形式。

母液中存留的BHA通过蒸馏回收，然后降低回收的BHA的温度并结晶。此BHA中具有99％的3异构体。

具体实施方式

本发明的一个实施方案包括在NaOH存在下，通过将TBHQ与二烷基醚化剂反应制备BHA，其中TBHQ的用量在化学计量上略少于二烷基醚化剂如硫酸二甲酯的用量，而硫酸二甲酯本身的用量在化学计量上略少于NaOH的用量。所述NaOH略微过量的程度必须为足够保证反应混合物的pH在反应/NaOH加入结束时为微碱性的量。所述反应在一段时间内在30-50℃下完成。

此步骤的结果是本发明的下一个实施方案，其中在本发明的方法中，前面段落中描述的反应中加入的TBHQ非常接近100％地利用，用水洗涤后小于0.01％-0.03％的TBHQ残留在有机溶剂层中，其不需要通过分馏除去，可以允许进入产物中，而最终回收的产物中TBHQ的浓度不超过约100ppm。

降低含有BHA的工业生产液流的温度的简单步骤也是本发明的实施方案，这种工业生产液流包含醚化反应完成后得到的有机溶剂层，其中温度降低至约10℃或更低至-10℃，使得结晶出70％的所形成的BHA，其为固体块形式的纯净产物，或者其中TBHQ少于100ppm的浆料，其可以通过从液体中分离固体的简单方法从其它反应混合物分离，所述分离方法包括过滤、沉降、离心等中的一种或多种。与现有技术方法相比，此方法要简单、方便得多，成本效益高得多，在现有技术方法中，通过蒸馏全部反应混合物来回收醚化反应形成的所有BHA。在本发明的方法中，形成的BHA中的约70％作为通过将温度降低至10℃以下直到-10℃形成的晶体回收，并且将蒸馏步骤的工作量减少到那样的程度。这使得生产的方法高度简化且成本效益高。当然，即使在实施本发明的其它实施方案后，出于任何原因，也可以选择只通过分馏而不借助于结晶来分离BHA，这种方法也是本发明的实施方案并且包括在本发明的范围内。

本发明的另外的实施方案是结晶出的产物中含有小于0.5％的2异构体。

在本发明的另外的实施方案中，大部分BHA结晶后，残留在母液中的一部分BHA通过在真空下分馏回收。此BHA具有最少99％的3异构体。在现有技术的方法中，已经声称获得大于95％的异构体水平，但是从未获得含有99％或更高的3异构体的组合物。

已发现通过降低温度形成的本发明的晶体BHA在加工和使用中显示出少许问题。结晶BHA具有非常低的堆密度，并且性质上是粉状的(dusty)。另外，该物质重量轻，因为它保持漂浮在油表面上，还需要长时间溶解，并且作为细晶物质，常常在油溶液中引起重结晶作用。在本发明的实施方案中，通过伴随着搅拌在压力下将这些晶体的浆料过滤，优选通过搅拌下的Nutsche过滤器实现，然后真空干燥的方法消除了这些问题。这导致形成更好物理形式的产物，其具有更高的堆密度，并且粉尘作用(dusting effect)较小，其在油中在普通的温暖的温度下也非常容易溶解，并且不会引起重结晶作用。

但是，在储存一段时间后，此高密度产物有结块形成硬质岩石状团块的趋势，在使用中造成不便。在本发明制备更新的物理形式的下一个实施方案中，将该产物在结块前熔化并形成薄片或压实为圆形或六边形片等等。所述薄片或压实片的物理形式在BHA的加工和使用中提供了明显的技术优势。

本发明的重要实施方案为在反应混合物中仅加入一次溶剂，并且TBHQ的转化几乎完全。这使本方法非常容易操作，并且固化的晶块中3-异构体的比例为约99.5％或更高。

通过降低工艺流程溶液的温度至低于10℃引发结晶而制备的本发明的BHA的组合物含有99.5％的所需异构体，并且杂质留在滤液中。产物的纯的形式含有小于100ppm的未反应TBHQ。

由于不需要蒸馏来去除杂质和其它反应物，因此与现有技术的方法相比所述方法简便得多。

下面给出具体的实施例，其目的是举例说明本发明的工作和各实施方案，而非将本发明的范围限制于所使用的反应物和具体的反应条件，并且任何本发明的权利要求范围的等价物或对本领域普通技术人员来说显而易见的改动包含在本发明的实施方案内。

除非文中另有说明，所提到的单数词也包括复数词。因此，“a”氢氧化物包括一种或多种全部已知氢氧化物；“a”碱金属包括一种或多种全部已知碱金属，等等。

实施例

实施例1

在配备有搅拌器、温度计插套和滴液漏斗的5升四颈圆底烧瓶中放入悬浮于83ml水和996ml己烷中的166g TBHQ，并在25-30℃下搅拌15-20分钟。向其中加入159.32g硫酸二甲酯并再搅拌15分钟。将55.6g氢氧化钠在111ml水中的溶液置于滴液漏斗中，并在1至4.5小时内将其逐滴加入反应混合物中，同时保持反应温度低于45-50℃。滴加结束后，将反应混合物在25-30℃下再搅拌1小时。用薄层色谱法监控所述反应。然后将反应混合物冷却至20-25℃，并用50％硫酸调节至pH 3-4，在25-30℃下再搅拌15-20分钟。然后沉淀30分钟。

然后分离并弃去水层。用250ml水洗涤己烷层，在工艺样品中检测到的TBHQ和其它杂质的量为不理想的比例例如约0.5％的TBHQ和约0.6％的其它杂质如BHA的自氧化产物的情况下，任选地进一步用氢氧化钠溶液洗涤，优选使用0.5％至1％的氢氧化钠溶液洗涤。然后通过Hyflo床过滤。用100ml己烷洗涤Hyflo床。将总己烷层冷却至0-5℃，并在该温度下保持1-2小时。将分离的固体过滤，并用260ml冷己烷洗涤。将过滤的固体吸干，并在盘架干燥器中在40℃下干燥直至恒重。得到的干产物的重量为116g，其熔点为58-61℃。

实施例2

放大试验

以每批使用1000kg或更多的TBHQ的批次规模重复试验1，通过改变TBHQ、DMS和NaOH的相对化学计量比得到结果，所述化学剂量比分别包括如下比例：(1∶1.1∶1.33)、(1∶1.1∶1.46)、(1∶1.26∶1.38)、(1∶1.1.4∶1.46)、(1∶1.26∶1.4)、(1∶1.1∶1.2)和(1∶1.03∶1.2)。在这些比例中(1∶1.26∶1.38)、(1∶1.1.4∶1.46)被认为接近理想情况，TBHQ的转化率几乎为100％或非常接近100％，并且得到高产率的BHA，其3-异构体的纯度为99.5％或更高，并且发现(1∶1.26∶1.38)在实践中更优越。当然，可以采用任何其它的DMS用量略微过量于TBHQ同时NaOH略微过量于DMS的TBHQ、DMS和NaOH的化学计量比，尽管上述比例已被确定为优选比例，但所述的任何其它的化学计量比也应在本发明的范围内。

实施例3

不同物理形式的BHA

通过冷却最终的己烷层，由按照实施例1中描述的化学计量比进行的大规模生产得到了浆料，其中的BHA以结晶形式分离。

通过将所述浆料通过搅拌下的Nutsche过滤器将晶体分离从而分离所述的结晶的固体。

所述结晶形式产生另两种物理形式，薄片形式和压缩形式。

当晶体通过使蒸汽通过夹套而熔化，并将熔融态BHA通过具有冷水循环的薄片机(flaker machine)时形成薄片形式。冷却后，BHA在该处理中固化成薄片形式。

当将由Nutsche过滤器分离的结晶BHA通过本领域公知的压片机时形成压缩形式，例如各种尺寸的片，并形成了各种尺寸的片。

实施例4

从母液回收BHA

在60-90℃的温度下，在真空(约60mm)下将从实施例1得到的母液中的己烷蒸馏。将得到的暗红棕色油脱气，然后进行高真空蒸馏(0.5-2mm)。此残余油在气相色谱上显示出42-52％的TBHQ的甲基醚，41-46％的所需要的BHA异构体和约4-7％的不需要的BHA异构体。在此试验中，将1.77Kg所述经脱气的油在真空下蒸馏，收集到三种不同的馏分。得到的结果显示在表1中。

表1母液分馏以回收BHA

在50至55℃下，将含有85-97％的BHA的第三种馏分(0.535kg)溶解在己烷(1.5升)中，将此澄清溶液在0-5℃冷却，并在该温度下保持2小时。将所述分离的固体过滤，用2×100ml冷己烷洗涤，并在盘架干燥器中在40℃下将所述固体风干。发现该BHA的纯度为最少含99％的所需异构体，干重为0.461kg。

己烷通过蒸馏来回收，并可以再利用。