合成(+)及(－)－1－(3,4－二氯苯基)－3－氮杂双环3.1.0己烷的方法

摘要

本发明涉及制备(+)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学上可接受的盐、及(－)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学上可接受的盐的新方法。所述化合物具有医药用途并且已知对治疗例如抑郁、焦虑症、进食障碍疾患和尿失禁有效。

说明书

发明背景

本发明涉及制备(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷 或其药学上可接受的盐、及(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷或其药学上可接受的盐的方法。已知所述化合物可用于治疗例如 抑郁、焦虑症、进食障碍疾患及尿失禁(参见美国专利6,372,919、 6,569,887和6,716,868)。

本领域中公开的制备外消旋(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷及(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的一 般方法会导致所需产物具有相对较低并且不恒定的产率(参见例如美 国专利4,118,417、4,131,611、4,196,120、4,231,935、4,435,419、 6,372,919、6,569,887、6,716,868；Sorbera，et al.，Drugs Future 2005.30，7；及Epstein，et al.，J.Med Chem，1981，24，481)。 所述方法中的一些有赖于使用昂贵试剂。与现有已知方法相反，本发 明提供了以相对较高的产率及对映体纯度制备(+)或(-)-1-(3，4-二氯 苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的有效方法。可以理解的是，(+)和 (-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是有用的治疗剂。因 此，有必要开发制备(+)和(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷的方法，该方法能够容易地扩大规模、使用节约成本并且容易获 得的试剂，并因此能够被实际应用于大规模生产。因此本发明主题提 供一种通过非常简单、步骤少并且高效的合成过程来制备(+)和 (-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法。

发明内容

本发明的新方法涉及(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷和(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的不对称合 成。具体而言，本发明提供制备以下化合物的新方法——

一种式I化合物或其药学上可接受的盐：

或一种式Ib的化合物或其药学上可接受的盐：

具体实施方式

本发明涉及一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，

该方法包括：

在一种碱的存在下使下式的3，4-二氯苯基乙腈和(S)-氯甲代氧丙 环接触，

得到式II的环丙基化合物：

接着用一种还原剂还原式II的化合物从而得到式III的氨基醇化合 物：

接着用一种氯化剂氯化式III的化合物从而得到式IV的氯代化合物：

接着用一种碱使式IV的化合物脱水成环从而得到式I的化合物或其 药学上可接受的盐。

本发明还涉及一种制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方 法，

该方法包括：

用一种碱使式IV-I的化合物脱水成环，

从而得到式I的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及一种制备式Ib的化合物或其药学上可接受的盐的方 法，

该方法包括：

在一种碱的存在下使下式的3，4-二氯苯基乙腈和(R)-氯甲代氧丙 环接触，

从而得到式IIb的环丙基化合物：

接着用一种还原剂还原式IIb的化合物从而得到式IIIb的氨基醇化 合物：

接着用一种氯化剂氯化式IIIb的化合物从而得到式IVb的氯代化合 物：

接着用一种碱使式IVb的化合物脱水成环从而得到式Ib的化合物或 其药学上可接受的盐。

本发明还涉及一种制备式Ib的化合物或其药学上可接受的盐的方 法，

该方法包括：

用一种碱使式IVb-2的化合物脱水成环，

从而得到式Ib的化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，在一种碱的存在下使3，4-二氯苯基 乙腈和(S)-氯甲代氧丙环[或(R)-氯甲代氧丙环]接触以得到式II[或 IIb]的环丙基化合物的步骤，所述碱可选自六甲基二硅基氨基钠 (sodium hexamethyldisilazide)(NaHMDS)、六甲基二硅基氨基钾 (KHMDS)、六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、叔丁醇钾、叔戊醇钾、戊醇 钾(potassium amylate)、二异丙基氨基锂(LDA)、四甲基哌啶基锂 (lithium tetramethylpiperidide)(LiTMP)、仲丁基锂或叔丁基锂。 在本实施方案中，所述碱选自六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、六甲基 二硅基氨基钾(KHMDS)和六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)。进一步地，在 本实施方案中，所述碱为六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)。在一种碱的 存在下使3，4-二氯苯基乙腈和(S)-氯甲代氧丙环[或(R)-氯甲代氧丙 环]接触从而得到式II[或IIb]环丙基化合物的步骤实施所使用的溶剂 包括一种有机溶剂。在本实施方案中，所述有机溶剂包括甲苯、四氢 呋喃(THF)、乙醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷(DME)、或甲基叔丁 基醚。进一步地，在本实施方案中，所述有机溶剂为四氢呋喃。在一 种碱的存在下使3，4-二氯苯基乙腈和(S)-氯甲代氧丙环[或(R)-氯甲 代氧丙环]接触从而得到式II[或IIb]环丙基化合物的步骤通常在约 -30至约25℃的温度范围进行。在本实施方案中，所述温度范围低于 约0℃。进一步地，在本实施方案中，所述温度范围在约-20和约-5 ℃之间。在本发明一个实施方案中，用一种还原剂还原式II[或IIb] 化合物从而得到式III[或IIIb]的氨基醇化合物的步骤，所述还原剂可选 自硼烷甲硫醚复合物、硼烷四氢呋喃复合物、氢硼化钠-三氟化硼的醚 合物、二烷基硼烷、9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)，及氢化铝锂(LAH)。 进一步地，在本实施方案中，所述还原剂为硼烷甲硫醚复合物。用一 种还原剂还原式II化合物从而得到式III[或IIIb]的氨基醇化合物的步 骤实施所使用的溶剂包括一种有机溶剂。在本实施方案中，所述有机 溶剂包括甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷 (DME)、或甲基叔丁基醚。进一步地，在本实施方案中，所述有机溶剂 为四氢呋喃。用一种还原剂还原式II[或IIb]化合物从而得到式III[或 IIIb]的氨基醇化合物的步骤通常在约-30至约25℃的温度范围进行。 在本实施方案中，所述温度范围低于约0℃。进一步地，在本实施方 案中，所述温度范围在约-20和约-5℃之间。

在本发明一个实施方案中，用一种氯化剂氯化式III[或IIIb]的化合 物从而得到式IV[或IVb]的氯代化合物的步骤，所述氯化剂可选自亚硫 酰氯、SO₂Cl₂及Ph₃P/CCl₄。进一步地，在本实施方案中，所述氯化剂 为亚硫酰氯。用一种氯化剂氯化式III[或IIIb]化合物从而得到式IV[或 IVb]的氯代化合物的步骤实施所使用的溶剂包括一种有机溶剂。在本 实施方案中，所述有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二甘醇 二甲醚、二甲氧基乙烷(DME)、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯 或N-甲基吡咯烷酮。进一步地，在本实施方案中，所述有机溶剂包括 四氢呋喃、二甲氧基乙烷和乙酸异丙酯。用一种氯化剂氯化式III[或III b]化合物从而得到式IV[或IVb]的氯代化合物的步骤通常在约0至约 40℃的温度范围进行。在本实施方案中，所述温度范围低于约0℃。 进一步地，在本实施方案中，所述温度为约25℃。

在本发明一个实施方案中，用一种碱使式IV[或IVb]的化合物脱水 成环从而得到式I[或Ib]化合物的步骤，所述碱可选自氢氧化钠、氢 氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、Et₃N、i-Pr₂NEt、DABCO、 DBU或其他胺碱类。进一步地，在本实施方案中，所述碱为氢氧化钠。 用一种碱使式IV[或IVb]的化合物脱水成环从而得到式I[或Ib]化合 物的步骤所使用的溶剂包括一种水性溶剂。在用一种碱使式IV[或IVb] 的化合物脱水成环从而得到式I[或Ib]化合物的步骤中，pH通常在约 7-10之间的范围。在本实施方案中，pH为约8-10。进一步地，在本 实施方案中，pH为约8.5-9.5。在本发明的一个实施方案中，本发明 方法的步骤连续进行而无需分离中间体化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种下述的制备(+)-1-(3，4- 二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法：

在另一个实施方案中，本发明涉及一种下述的制备(+)-1-(3，4- 二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法：

在一个替代实施方案中，本发明涉及一种选自以下的化合物或其盐：

本发明提供一种有效的并且节约物质的无重金属的合成方法，从 而可使(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或 (-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷经由一个简单不间断 的方法而无需分离任何中间体来制备。重要的环丙烷中间体的形成始于 价廉、可商购获得的3，4-二氯苯基乙腈和(S)-氯甲代氧丙环(或(R)- 氯甲代氧丙环)。无需进一步后处理，以一锅法用硼烷甲硫醚复合物还 原该粗反应混合物从而得到氨基醇中间体。将所需的顺式氨基醇直接环 化脱水从而得到(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或 (-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。整个合成可作为一 个单级不间断的方法实施以直接分离(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷HCl盐或(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷HCl盐。

本发明的另一方面涉及上述方法，其中(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学上可接受的盐以90％以上、95％以上、 98％以上、99％以上、99.5％以上(对映体过量)或99.9％以上(对映体 过量)的对映体纯度(对映体过量)存在。

本发明的另一方面涉及上述方法，其中(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学上可接受的盐以90％以上、95％以上、 98％以上、99％以上、99.5％以上(对映体过量)或99.9％以上(对映体 过量)的对映体纯度(对映体过量)存在。

术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的无毒的酸—— 包括无机或有机酸——制得的盐。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、 樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢 氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、 硝酸、双羟萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石 酸、对甲苯磺酸等。具体的酸包括柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、 磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。一个具体的酸为氢氯酸。

本发明方法出乎意料地有效，使副产物的产生减小到最少并且能 增加产率和纯度。本发明方法的原料和试剂或为可商购获得或已知于 文献中或可按照文献中针对类似化合物所述的方法来制备。实施本反 应和纯化所得反应产物所需的技术为本领域人员已知。纯化方法包括 结晶、蒸馏、正相色谱法或反相色谱法。

提供以下实施例仅为进一步说明之目的而非意欲限制公开的本发 明。除非另有指明，所有的反应均使用标准的无空气操作技术在N₂气 氛下进行。溶剂购于Fisher Scientific Company并且未进一步纯化 即使用。商业试剂购于Aldrich或Bayer并且未进一步纯化即使用。 使用带有ACE 5 C18(240×4.6mm I.D.，5μm粒度)柱的Agilent Technology 1100系列仪器进行高效液相色谱法(HPLC)分析。用Bruker Avance-400仪器(400MHz)测量质子核磁共振(¹H NMR)波谱。用带有全 质子去偶的Bruker Avance-400仪器(100MHz)测量碳核磁共振(¹³C NMR) 波谱。化学位移为以ppm计的距离四甲基硅烷(TMS)的低磁场。

实施例1

(1R，5S)-(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷

在-15℃、N₂气氛下，向3，4-二氯苯基乙腈(3.50kg)和S-(+)- 氯甲代氧丙环(2.22kg)的THF(18.5L)溶液中用3h逐滴添加 NaHMDS(16.5L，2M的THF溶液)。将反应混合物在-15℃搅拌3h， 然后在-5℃过夜，用2h添加BH_J-Me₂S(纯净状态，10M，4.4L)。然 后用3h将反应混合物逐渐温热至40℃。在40℃老化1.5h之后，将 反应混合物冷却至20-25℃并缓慢加入2N HCl溶液(27.7L)中停止反 应。然后将停止反应的混合物在40℃老化1h。添加浓NH₄OH(6.3L) 并除去水相。添加i-PrOAc(18.5L)和5％的磷酸氢二钠(18.5L)。然 后将有机相用饱和盐水(18.5L)洗涤、在真空下共沸干燥并将溶剂转 换为i-PrOAc(约24.5L)。

将上述粗制的氨基醇的i-PrOAc溶液在室温下用2h缓慢从液面 以下添加至SOCl₂(22.1mol，1.61L)的i-PrOAc(17.5L)溶液中，再 次老化1-5h后，用1h添加5.0N NaOH(16.4L)同时通过外部冷却 使批次温度保持在＜30℃。将两相反应混合物在室温下搅拌1h，用NaOH pH滴定使pH稳定(通常至8.5-9.0)。将有机相用40％含水的i-PrOH(21 L)洗涤，接着用水洗涤(10.5L)。添加浓HCl(1.69L)。将含水的 i-PrOAc在真空下共沸浓缩至约24.5L。用2h逐滴添加甲基环己烷 (17.5L)。将湿滤饼用7L 40％的甲基环己烷/i-PrOAc进行置换洗涤， 接着进行浆液洗涤(7L，i-PrOAc)和置换洗涤(7L，i-PrOAc)。通常 的分离产率：57-60％，调整为wt％：87-99.5％(基于HCl盐)。

55℃下将(1R，5S)-(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷HCl盐(5.0kg)溶解在i-PrOH(14.25L)和水(0.75L)中。在48-50 ℃添加晶种(50g)。将批料用2-4h冷却至室温(20℃)。用2h 逐滴添加MeOBu-t(37L)。在20℃老化1h后，将批料过滤，将湿滤 饼用10L 30％i-PrOH的MeOBu-t溶液进行置换洗涤，接着用2×7.5 L 10％i-PrOH的MeOBu-t溶液进行洗涤(浆液洗涤，然后进行置换洗 涤)。将湿滤饼在室温下在N₂(10-50RH％)气氛下抽吸干燥，从而得到 (1R，5S)-(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的半水合 HCl盐。通常产率：92％。1H-NMR(400MHz，d₄-MeOH)：δ7.52(d， J＝2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.1， 8.4Hz，1H)，3.78(d，J＝11.4Hz，1H)，3.69(dd，J＝3.9， 11.3Hz，1H)，3.62(dd，J＝1.4，11.3Hz，1H)，3.53(d，J＝ 11.4Hz，1H)，2.21(m，1H)，1.29(t，J＝7.5Hz，1H)，1.23 (dd，J＝4.9，6.5Hz，1H)。¹³C-NMR(100MHz，d₄-MeOH)：δ141.0， 133.7，132.2，132.0，130.6，128.4，51.7，49.1，31.8，24.9，16.5。 对C₁₁H₁₃Cl₃NO_0.5的分析计算值：C，48.29；H，4.79；N，5.12；Cl， 38.88。实测值：C，48.35；H，4.87；N，5.07；38.55。

虽然已参照某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但是 本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明主旨和范围的情况下， 可以进行方法和方案的多种调整、变化、改进、替代、删除或添加。 例如，基于试剂或工艺的改变，还可使用除上文所述具体条件外的反 应条件，以通过上述本发明方法制备化合物。同样地，原料的具体反 应活性可根据存在的具体取代基或制备条件而改变，并且这种结果中 的预期改变或差异是根据本发明的目标和实施而考虑的。因此，意欲 通过后面的权利要求书的范围限定本发明并且这些权利要求应解释为 具有合理宽的范围。