法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2015-12-23
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D403/12 授权公告日:20130925 终止日期:20141103 申请日:20061103
专利权的终止
2013-09-25
授权
授权
2012-09-12
专利申请权的转移 IPC(主分类):C07D403/12 变更前: 变更后: 登记生效日:20120808 申请日:20061103
专利申请权、专利权的转移
2009-11-11
实质审查的生效
实质审查的生效
2009-09-16
公开
公开
相关申请
[0001]该申请要求下列临时申请的权益：2005年11月4日提交 的U.S.临时申请No.60/734,030，名称为“5-LIPOXYGENASE ACTIVATING PROTEIN(FLAP)INHIBITORS”，；2006年5月12日提 交的U.S.临时申请No.60/747,174，名为 “5-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN(FLAP)INHIBITORS”； 和2006年8月23日提交的U.S.临时申请No.60/823,344，名为 “5-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN(FLAP)INHIBITORS”， 在此将其所有引入作为参考。
发明领域
[0002]本文中描述的是化合物、所述化合物的制备方法、包含所 述化合物的药物组合物和药物、和使用所述化合物治疗或预防与5-脂氧 化酶-活化蛋白(FLAP)活性有关的疾病或病症的方法。
发明背景
[0003]蛋白5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)与白三烯合成路径有关。 特别是，5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)可以导致结合花生四烯酸并将其转 移至5-脂氧化酶。参见，例如，Abramovitz，M.等人，Eur.J.Biochem. 215：105-111(1993)。然后5-脂氧化酶能够催化花生四烯酸的两步氧化 和脱水，将其转化为中间体化合物5-HPETE(5-氢化过氧二十碳四烯酸)， 并在FLAP的存在下，将5-HPETE转化为白三烯A4(LTA4)。
[0004]白三烯是生物学化合物，在白三烯合成路径中由花生四烯 酸形成(Samuelsson等人，Scienc 220，568-575，1983；Cooper，The Cell， A Molecular Approach，2nd Ed.Sinauer Associates，Inc.，Sunderland(MA)， 2000)。它们主要通过嗜酸性粒细胞、嗜中性白细胞、肥大细胞、嗜碱 性白细胞、树状细胞、巨噬细胞和单核细胞合成。白三烯涉及生物作用， 包括(仅仅举例而言)平滑肌收缩、白细胞活化、细胞因子因子分泌、 粘液分泌和血管功能。
发明概述
[0005]本文提供的是用于下列的方法、化合物、药物组合物和药 物：(a)确诊、预防或治疗过敏性和非过敏性炎症，(b)控制与炎症有关的 病症和症状，和/或(c)控制增殖性或代谢性病症。这些病症可以由遗传 的、医源性的、免疫的、传染的、代谢的、肿瘤的、毒性的和/或外伤性 的病因学引发。在一方面，本文中描述的方法、化合物、药物组合物和 药物包括本文中描述的5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)抑制剂。
[0006]在一方面，本文中提供的是式(E)的化合物，其药学可接受 的盐，药学可接受的N-氧化物，药学活性代谢物，药学可接受的前体药 物，和药学可接受的溶剂化物，其拮抗或抑制FLAP，并可能用来治疗 患有白三烯-依赖性病症或疾病的患者，包括但不限于：哮喘，慢性阻塞 性肺病，肺动脉高压，间质性肺部纤维化，鼻炎，关节炎，过敏，牛皮 癣，炎症性肠病，成人呼吸窘迫综合征，心肌梗塞，动脉瘤，中风，癌 症，内毒素性休克，增殖病症和炎性病症。
[0007]式(E)如下：
其中，
Z是OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]n、或[C(R2)2]nC(R1)2O，其中每 个R1独立地是H、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两 个R1可以连接以形成羰基(＝O)；每个R2独立地是H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R2可以连接以形成羰 基(＝O)；每个n独立地是0、1、2或3；
Y是-L1-(取代或未取代的杂脂环基团)，条件是，当杂原子时直接与 Z结合时，杂脂环基团是取代的；
其中L1是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代 或未取代的炔基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代 或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基或取代或未取代的杂炔基；
其中每个取代基是(LsRs)j，其中每个Ls独立地选自键、-O-、 -C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、 -NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基，C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基，杂芳基，芳基，或杂脂环基团；每个Rs独立地选自H，卤 素、-N(R4)2、-CN、-NO2，N3、-S(＝O)2NH2，低级烷基，低级环 烷基、-C1-C6氟烷基，杂芳基，或杂烷基；其中j是0、1、2、3或4；
每个R4独立地选自H，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的 低级环烷基，苯基或苄基；或两个R4基团能够一起形成5-、6-、7-或8- 元杂环；
R6是H，L2-(取代或未取代的烷基)，L2-(取代或未取代的环烷基)， L2-(取代或未取代的烯基)，L2-(取代或未取代的环烯基)，L2-(取代或未 取代的杂脂环基团)，L2-(取代或未取代的杂芳基)，或L2-(取代或未取 代的芳基)，其中L2是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、C(O)、-CH (OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)、或-(取代或未取代的C2-C6烯 基)；
R7是L3-X-L4-G1，其中，
L3是键，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未 取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取 代的杂芳基，取代或未取代的杂脂环基团；
X是键、O、-C(＝O)、-CR9(OR9)、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NR9、 -NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、-OC(O)NR9-、 -NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、 -NR9C(＝NR10)NR9-、-NR9C(＝NR10)-、-C(＝NR10)NR9-、-OC(＝NR10)-、 或-C(＝NR10)O-；
L4是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未 取代的烯基、取代或未取代的炔基；
G1是H、四唑基、-NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、-OR9、 -C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、 N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取 代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、或-L5-(取代或未取代的芳基)， 其中L5是-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、 -O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；
或G1是W-G5，其中W是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂 脂环基团或取代或未取代的杂芳基，G5是H、四唑基、-NHS(＝O)2R8、 S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、 -C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、 -C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8；
每个R8独立地选自取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低 级环烷基，苯基或苄基；
每个R9独立地选自H，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的 低级环烷基，苯基或苄基；或两个R9基团能够一起形成5-、6-、7-或8- 元杂环；或R8和R9能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，且
每个R10独立地选自：H、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NH2-C(O)R8、 -CN、-NO2、杂芳基、或杂烷基；
R5是H，卤素，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的 O-C1-C6烷基；
R11是L7-L10-G6；其中L7是键、-O、-S、-S(＝O)、-S(＝O)2、 -NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基) 或(取代或未取代的C2-C6烯基)；
L10是键，(取代或未取代的烷基)，(取代或未取代的环烷基)，(取代 或未取代的环烯基)，(取代或未取代的杂芳基)，(取代或未取代的芳基)， 或(取代或未取代的杂脂环基团)，和
G6是H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(＝O)CF3、 -C(＝O)R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、N(R9)2、四唑基、 -NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2N(R9)2、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代 的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)，或-L5-(取代或未取代的芳 基)，其中L5是-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、 -OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；
或G6是W-G7、其中W是(取代或未取代的环烷基)，(取代或未取 代的环烯基)，(取代或未取代的芳基)，(取代或未取代的杂脂环基团)或 (取代或未取代的杂芳基)，且G7是H、四唑基、-NHS(＝O)2R8、 S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、 -C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、 -C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8、-L5-(取代 或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的 杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环 基团)，或-L5-(取代或未取代的芳基)，其中L5是-NH、-NHC(O)O、 -NHC(O)NH-、-OC(O)O-、 -OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；
R12是H，(取代或未取代的C1-C6烷基)，或(取代或未取代的C2-C4烯基)；或其活性代谢物，或溶剂化物，或药学可接受的盐，或药学可接 受的前体药物。
[0008]对于任何和所有实施方案(例如，式(E)，式(E-I)和式(E-II))， 取代基可以选自所列备选方案的子集。例如，在一些实施方案中，Y 是-L1-(取代或未取代的杂脂环基团)。在进一步的或可替换的实施方案 中，杂脂环基团选自喹嗪，二噁烯，哌啶，吗啉，噻嗪，四氢吡啶，哌 嗪，噁嗪酮(oxazinanone)，二氢化吡咯，二氢咪唑，四氢呋喃，二氢 噁唑，环氧乙烷，吡咯烷，吡唑烷，二氢噻吩酮(dihydrothiophenone)， 咪唑烷酮，吡咯烷酮，二氢呋喃酮，二氧杂戊环酮，四氢噻唑，哌啶酮， 四氢萘啶(tetrahydronaphyridine)，四氢喹啉，四氢噻吩，二氢吲哚， 四氢喹啉，和硫杂氮杂环庚烷(thiazepane)。在进一步的或可替换的实 施方案中，杂脂环基团选自：
和
[0009]在进一步或可替换的实施方案中，R6是L2-(取代或未取代 的烷基)，或L2-(取代或未取代的环烷基)，或L2-(取代或未取代的芳 基)，其中L2是键，O，S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)，或取代或未 取代的烷基。
[0010]在进一步的或可替换的实施方案中，R7是L3-X-L4-G1；其 中，L3是取代或未取代的烷基；X是键，O、-C(＝O)、-CR9(OR9)、 S、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、 -S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、 -CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、 -NR9C(＝NR10)NR9-、-NR9C(＝NR10)-、-C(＝NR10)NR9-、 -OC(＝NR10)-、或-C(＝NR10)O-；和L4是键或取代或未取代的烷基。
[0011]在进一步的或可替换的实施方案中，G1是四唑基、 -NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、-OR9、-C(＝O)CF3、 -C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、或G1是W-G5、其中W是取代或未取代的杂 脂环基团或取代或未取代的杂芳基，G5是四唑基、-NHS(＝O)2R8、 S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、 -C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、 -C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8。
[0012]在进一步的或可替换的实施方案中，X是键、-O-、 -CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N＝CH、-CH＝N-O、 -NHC(＝O)、或-C(＝O)NH。
[0013]在进一步的或可替换的实施方案中，R12是H，和R11是 L7-L10-G6，其中：L7是键，(取代或未取代的C1-C6烷基)；L10是(取代或 未取代的芳基)，(取代或未取代的杂芳基)，或(取代或未取代的杂脂环基 团)。在进一步的或可替换的实施方案中，L10是(取代或未取代的芳基)。
[0014]在进一步的或可替换的实施方案，G6是W-G7，其中W是(取 代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)，G7是H、四唑基、 -NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)、OH、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(＝NR10)N(R8)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、 -L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环基团)，或 -L5-(取代或未取代的芳基)，L5是-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、 -O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)。
[0015]在一些实施方案中，Z是[C(R2)2]nC(R1)2O。
[0016]本文考虑到了各种变体的如上所述基团的任意组合。应当 理解，本文提供的化合物上的取代基和取代型式可以通过本领域普通技 术人员进行选择，以提供化学上稳定的化合物，并且可以通过本领域已 知的技术以及本文中列出的那些方法来合成。
[0017]在进一步的或可替换的实施方案中，本文中提供的化合物 是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的抑制剂。在进一步的或可替换的实施 方案中，本文中提供的化合物是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的抑制剂， 其中抑制剂对于FLAP具有选择性。在进一步的或可替换的实施方案中， 该抑制剂在FLAP结合中具有低于50microM的IC50值。
[0018]在一方面，本文中提供的是选自下列的化合物：
(S)-2-[3-叔丁基硫基(butylsulfanyl)-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯- 苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物1-1)； 3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H- 吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-2)；(R)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基 -2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁 基酯(化合物1-3)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-((S)-5-氧代-吡咯烷 -2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-4)；3-[3-叔丁基硫 基-1-(4-氯-苄基)-5-((R)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物1-5)；3-[5-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁 基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-6)；3-[3- 叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲 哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-7)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄 基)-5-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙 酸(化合物1-8)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-9)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4- 氯-苄基)-5-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2- 基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-10)；2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基- 丙基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸叔丁 基酯(化合物1-11)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(4，5-二氢-1H-咪唑 -2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-12)；(S)-2-[3-叔丁 基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲 基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(化合物1-13)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4- 氯-苄基)-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸 (化合物1-14)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[(S)-1-(2，3-二氢-1H-吲 哚-2-基)甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-15)； 3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯- 苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-16)；3-[5-((S)-1-乙酰基 -2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-(2-甲基-丙烷-2-磺酰 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-17)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4- 氯-苄基)-5-((S)-1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二 甲基-丙酸(化合物1-18)；3-[5-((S)-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔 丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-19)； 3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-((S)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-20)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4- 氯-苄基)-5-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基- 丙酸(化合物1-21)；2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄 基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(化合物 1-22)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-23)；3-[5-(1-乙酰基-2，3-二 氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物1-24)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲 氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲 基-丙酸(化合物1-25)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧 基)-3-苄基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-26)； 3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚 -2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-27)；3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲 氧基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-28)； 3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-(3，3-二甲基-丁酰 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-29)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3- 二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-(3，3-二甲基-丁酰基)-1H-吲哚 -2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-30)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲 哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-乙基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化 合物1-31)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄 基)-3-丙基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-32)；3-[5-((S)-1-乙 酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-异丁酰基-1H-吲哚 -2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-33)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲 哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-环丙烷羰基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基- 丙酸(化合物1-34)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3- 苯甲酰基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-35)； 3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-环丁 羰基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-36)；3-[3-乙酰基-5-((S)-1- 乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物1-37)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲 氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-丙酰基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物 1-38)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3- 异丁基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-39)；3-[5-((S)-1-乙酰基 -2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-(3，3-二甲基-丁基)-1H-吲 哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-40)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H- 吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-环丁基甲基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基 -丙酸(化合物1-41)；3-[5-[1-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-3-叔丁基 硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-42)；3-[3- 叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(1-苯乙酰-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2- 基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-43)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄 基)-5-[1-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基 -丙酸(化合物1-44)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(3-苯氧基-苯甲 酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物 1-45)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(4-苯氧基-苯甲酰基)-吡咯烷 -2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-46)；3-{3-叔丁基 硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(吡啶-3-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2- 基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-47)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄 基)-5-[1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基- 丙酸(化合物1-48)；3-[5-[1-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-3-叔丁基 硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-49)； 3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(1-苯乙酰-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲 哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-50)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯- 苄基)-5-[1-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲 基-丙酸乙酯(化合物1-51)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-((S)-2- 苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸 乙酯(化合物1-52)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(吡啶-3-羰基)- 吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-53)； 3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧 基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-54)；3-{3-叔丁基硫基 -1-(4-氯-苄基)-5-[1-((R)-2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲 哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-55)；3-[3-叔丁基硫基-5-[(S)-1-(4-氯- 苯甲酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基- 丙酸(化合物1-56)；3-[5-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基甲氧 基}-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物 1-57)；3-[5-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基甲氧基}-3-叔丁基 硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-58)； 2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-5-基氧 基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(化合物1-59)；2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯- 苄基)-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸 叔丁基酯(化合物1-60)；2-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫基-2-(2-乙氧羰基-2- 甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-溴乙基酯(化 合物1-61)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-62)；3-{1-(4-溴-苄基)-3-叔 丁基硫基-5-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2- 二甲基-丙酸(化合物1-63)；(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙 基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基 酯(化合物2-1)；3-[3-叔丁基硫基-5-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑 -2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-2)；3-[5-((S)-1-乙酰 基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2- 基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-3)；3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧 基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-4)； 3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6- 甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-5)； 3-{5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒 嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-6)；3-{5-((S)-1- 乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡 啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-7)；3-{5-((S)-1- 乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(2-甲氧基-噻 唑-4-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-8)；3-{5-((S)-1- 乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-吡 啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-9)；3-{3-叔丁基 硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)- 乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-10)；3-{3-叔丁基硫基 -5-[(S)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基]-1-[4-(5-三氟 甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-11)； 2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧 基]-1-吗啉-4-基-乙酮(化合物3-1)；(R)-2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄 基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁 基酯(化合物3-2)；(R)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-2- 基甲基-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物3-3)； 1-{(R)-2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚 -5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(化合物3-4)；1-{(R)-2-[3-叔丁基硫 基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡 咯烷-1-基}-乙酮(化合物3-5)；和(S)-2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-2-(3- 羟基-2，2-二甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 (化合物3-6)。
[0019]在一方面，本文提供的是包含有效量的本文所提供的化合 物和药学可接受赋形剂的药物组合物。
[0020]在另一个方面，本文提供的是治疗哺乳动物炎症的方法， 包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合物。
[0021]在又一个方面，本文提供的是治疗哺乳动物哮喘的方法， 包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合物。在进一步 的或可替换的实施方案中，本文提供的是治疗哺乳动物哮喘的方法，包 括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合物，其中Z是[C (R2)2]nC(R1)2O。
[0022]在另一个方面，本文提供的是治疗哺乳动物呼吸性疾病的 方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合物。在 进一步的或可替换的实施方案中，本文提供的是治疗哺乳动物呼吸性疾 病的方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合 物，其中Z是[C(R2)2]nC(R1)2O。
[0023]在另一个方面，本文提供的是治疗哺乳动物心血管疾病的 方法，包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的本文所提供的化合物。
[0024]本文考虑到了各种变体的如上所述基团的任意组合。应当 理解，本文提供的化合物上的取代基和取代型式可以由本领域普通技术 人员进行选择，以提供化学上稳定的化合物，并且可以通过本领域已知 的技术以及本文中列出的那些方法来合成。
[0025]在另一个方面，提供的是图8、9、10或11中的任一项的 化合物，或其药学可接受的盐，药学可接受的N-氧化物，药学活性代谢 物，药学可接受的前体药物，和药学可接受的溶剂化物，其拮抗或抑制 FLAP，并可能用来治疗患有白三烯-依赖性病症或疾病的患者，所述疾 病或病症包括但不限于：哮喘，慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，间质性 肺部纤维化，鼻炎，关节炎，过敏，牛皮癣，炎症性肠病，成人呼吸窘 迫综合征，心肌梗塞，动脉瘤，中风，癌症，内毒素性休克，增殖病症 和炎性病症。
[0026]在另一个方面，提供的是表1、2或3的任一项中的化合物， 其药学可接受的盐，药学可接受的N-氧化物，药学活性代谢物，药学可 接受的前体药物，和药学可接受的溶剂化物，其拮抗或抑制FLAP，并 可能用来治疗患有白三烯-依赖性病症或疾病的患者，所述疾病或病症包 括但不限于：哮喘，慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，间质性肺部纤维化， 鼻炎，关节炎，过敏，牛皮癣，炎症性肠病，成人呼吸窘迫综合征，心 肌梗塞，动脉瘤，中风，癌症，内毒素性休克，增殖病症和炎性病症。
[0027]在进一步的或可替换的实施方案中，本文中描述的化合物 可以是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的抑制剂，同时在更进一步或可替 换的实施方案中，这种抑制剂对于FLAP具有选择性。在还更进一步或 可替换的实施方案中，这种抑制剂在FLAP结合测定中具有低于50 microM的IC50值。
[0028]在进一步的或可替换的实施方案中，可以将本文描述的化 合物包含在药物组合物或药物中，该药物组合物或药物用于治疗患者的 白三烯-依赖性的或白三烯介导的病症或疾病。
[0029]在另一个方面，炎性病症包括但不局限于：哮喘，慢性阻 塞性肺病，肺动脉高压，间质的肺部纤维化，鼻炎，主动脉瘤，心肌梗 塞，和中风。在其它方面，增殖病症包括但不局限于：癌症和非癌病变 的病症，包括但不限于涉及皮肤或淋巴组织的那些病症。在其它方面， 代谢病症包括但不局限于骨重建、丧失或增加。在其它方面，这种病症 是医源性的，并且白三烯的升高或异常定位可以由其它治疗或医药或手 术方法引起。
[0030]在其它方面，本文描述的方法、化合物、药物组合物和药 物可以用于预防5-脂氧化酶的细胞活化，同时在其它方面，本文描述的 方法、化合物、药物组合物和药物可以用于限制白三烯的形成。在其它 方面，上述方法、化合物、药物组合物和药物可以包括本文公开的FLAP 抑制剂，其通过下列方式用于治疗哮喘：(a)降低患者身体的某些组织或 整个身体中白三烯的浓度，(b)调节患者中的酶或蛋白活性，其中这种酶 或蛋白与白三烯路径有关，例如5-脂氧化酶-活化蛋白或5-脂氧化酶， 或(c)将(a)和(b)的效果结合起来。在其它方面，本文中描述的方法、化 合物、药物组合物和药物可以与其它治疗或外科方式组合使用。
[0031]在一方面，是降低/抑制哺乳动物中5-脂氧化酶-活化蛋白 (FLAP)的白三烯合成活性的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量 的、具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项结构的化合物。
[0032]在进一步的或可替换的实施方案中，式(E)、式(E-I)或式 (E-II)的任一项的“G”基团(例如G1、G5、G6、G7)是用于设计(tailor)分 子的物理和生物学性质的所有基团。这种设计(tailoring)/改性是使用 调节分子的酸性、碱性、亲油性、溶解度及其它物理性质的基团实现的。 通过上述的对“G”的改性而调节的物理和生物学性质包括，仅仅举例 而言，溶解度、体内吸收和体内代谢。此外，体内代谢可以包括，仅仅 举例而言，控制体内PK性能、脱靶活性(off-target activities)、与cypP450 相互作用有关的潜在毒性、药物-药物相互作用等等。进一步地，对于“G” 的改性允许通过例如调节与体内血浆蛋白和类脂和组织分布结合的特 异性和非特异性蛋白而设计化合物的体内功效。另外，对于“G”的这 种设计/改性可以设计对于5-脂氧化酶-活化蛋白的选择性超过对其他蛋 白质选择性的化合物。在进一步的或可替换的实施方案中，“G”是 L20-Q，其中L20是酶催可裂解的连接基，Q是药物或亲合性部分。在进 一步的或可替换的实施方案中，药物包括，仅仅举例而言，白三烯受体 拮抗剂和抗炎药。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯受体拮抗 剂包括但不局限于CysLT1/CysLT2双重拮抗剂和CysLT1拮抗剂。在进 一步的或可替换的实施方案中，亲合性部分允许位置特异性结合，包括 但不局限于抗体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA和配体。
[0033]在另一个方面，是调节方法，该调节包括在哺乳动物中直 接或间接地降低和/或抑制5-脂氧化酶活化蛋白的活性，包括给予哺乳动 物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式 (E-II)的任一项的结构。
[0034]在另一个方面，是调节方法，该调节包括在哺乳动物中直 接或间接地降低和/或抑制白三烯的活性，包括给予哺乳动物至少一次有 效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一 项的结构。
[0035]在另一个方面，是治疗白三烯-依赖性或白三烯介导病症或 疾病的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该 化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0036]在另一个方面，是治疗炎症的方法，包括给予哺乳动物至 少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II) 的任一项的结构。
[0037]在另一个方面，是治疗呼吸性疾病的方法，包括给予哺乳 动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项的结构。在该方面的进一步实施方案中，呼吸性疾病 是哮喘。在该方面的进一步实施方案中，呼吸性疾病包括但不局限于： 成人呼吸窘迫综合征和过敏(外部的)哮喘，非过敏性(内部的)哮喘，急性 严重的哮喘，慢性哮喘，临床哮喘，夜间哮喘，过敏-诱发的哮喘，阿司 匹林-敏感性哮喘，运动诱发的哮喘，等二氧化碳过度通气，儿童发作哮 喘(child-onset asthma)，成年人发作哮喘(adult-onset asthma)，咳嗽变异 性哮喘，职业性哮喘，激素抵抗性哮喘，季节性哮喘。
[0038]在另一个方面，是治疗慢性阻塞性肺病的方法，包括给予 哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式 (E-I)或式(E-II)的任一项的结构。在该方面的进一步实施方案中，慢性阻 塞性肺病包括但不局限于慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性 肺部纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
[0039]在另一个方面，是预防在疾病或病症中增加的粘膜分泌和/ 或水肿的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物， 该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0040]在另一个方面，是治疗血管收缩、动脉粥样硬化和其后遗 症心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎和中风的方法，包括给予哺 乳动物有效量的具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项结构的化合物。
[0041]在另一个方面，是治疗器官局部缺血和/或内毒素性休克之 后的器官再灌注损伤的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少 一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0042]在另一个方面，是减少哺乳动物血管收缩的方法，包括给 予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式 (E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0043]在另一个方面，是降低或预防哺乳动物血压升高的方法， 包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式 (E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0044]在另一个方面，是防止嗜酸性粒细胞和/或嗜碱细胞和/或树 状细胞和/或嗜中性白细胞和/或单核白细胞增加的方法，包括给予哺乳 动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项的结构。
[0045]进一步的方面是预防或治疗异常骨重建、丧失或增加的方 法，包括疾病或病症例如骨质减少、骨质疏松症、Paget’s疾病、癌症 及其它疾病，该方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合 物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0046]在另一个方面，是预防眼睛炎症和变应性结膜炎、春季角 膜结膜炎和乳头性结膜炎的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的 至少一种具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项结构的化合物。
[0047]在另一个方面，是治疗CNS病症的方法，包括给予哺乳动 物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式 (E-II)的任一项的结构。CNS病症包括但不局限于：多发性硬化，帕金 森氏症，阿尔茨海默氏病，中风，脑缺血，视网膜缺血，手术后认知功 能障碍障碍，偏头痛，周围神经病/神经性疼痛，脊髓损伤，脑水肿和颅 脑损伤。
[0048]在进一步的方面，是治疗癌症的方法，包括给予哺乳动物 至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I)或式 (E-II)的任一项的结构。癌症类型可以包括但不局限于胰腺癌及其它实体 或血液学肿瘤。
[0049]在另一个方面，是治疗内毒素性休克和脓毒性休克的方法， 包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式 (E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0050]在另一个方面，是治疗类风湿性关节炎和骨关节炎的方法， 包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式 (E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0051]在另一个方面，是预防GI疾病增强的方法，包括给予哺乳 动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项的结构。这种疾病包括，仅仅举例而言，慢性胃炎、 嗜酸性胃肠炎和胃运动功能障碍。
[0052]在进一步的方面，是治疗肾脏疾病的方法，包括给予哺乳 动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项的结构。这种疾病包括，仅仅举例而言，肾小球肾炎、 环孢灵肾中毒性肾缺血再灌注。
[0053]在另一个方面，是预防或治疗急性或慢性肾功能不全的方 法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具 有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0054]在另一个方面，是治疗II型糖尿病的方法，包括给予哺乳 动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具有式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项的结构。
[0055]在另一个方面，是减少一个或多个实体器官或组织的急性 感染的炎症方面的方法，例如患有急性肾盂肾炎的肾。
[0056]在另一个方面，是预防或治疗涉及嗜酸性粒细胞的补充或 激活的急性或慢性病症的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至 少一种本文描述的化合物。
[0057]在另一个方面，是预防或治疗由非甾体抗炎药(包括选择性 或非选择性的环加氧酶-1或-2抑制剂)所引起的急性或慢性胃肠道的糜 烂疾病或运动功能障碍的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至 少一种本文描述的化合物。
[0058]进一步的方面是预防或治疗移植器官或组织排斥或功能障 碍的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种本文描述的化 合物。
[0059]在另一个方面，是治疗皮肤的炎性反应的方法，包括给予 哺乳动物至少一次有效量的至少一种本文描述的化合物。这种皮肤的炎 性反应包括例如皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮和伤疤。 在另一个方面，是降低皮肤、关节或其它组织或器官中的牛皮癣损伤的 方法，包括给予哺乳动物有效量的第一种化合物，该化合物具有式(E)、 式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0060]进一步的方面是治疗膀胱炎的方法，包括例如间质性膀胱 炎，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合物具 有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0061]进一步的方面，是治疗代谢性综合症例如家族性地中海热 的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种化合物，该化合 物具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的结构。
[0062]在进一步的方面，是治疗肝肾综合征的方法，包括给予哺 乳动物至少一次有效量的至少一种本文描述的化合物。
[0063]在另一个方面，是本文所描述化合物在制备用于治疗动物 炎性疾病或病症的药物中的用途，其中至少一种白三烯蛋白的活性引起 疾病或病症的病理和/或症状。在该方面的一个实施方案中，白三烯路径 蛋白是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)。在该方面的另一个或进一步的实 施方案中，炎性疾病或病症是呼吸性、心血管或增殖疾病。
[0064]在任一上述方面，是进一步的实施方案，其中给药是肠内、 肠胃外或两种方式给予，其中(a)系统地给予哺乳动物有效量的化合物； 和/或(b)口服给予哺乳动物有效量的化合物；和/或(c)静脉内给予哺乳动 物有效量的化合物；和/或(d)通过吸入给予有效量的化合物；和/或(e)鼻 内给药给予有效量的化合物；或和/或(f)通过注射给予哺乳动物有效量的 化合物；和/或(g)局部(皮肤)给予哺乳动物有效量的化合物；和/或(h)眼 部给药给予有效量的化合物；和/或(i)直肠给予哺乳动物有效量的化合 物。
[0065]在任一上述方面中，是进一步的实施方案，其中哺乳动物 是人，包括下列实施方案，其中(a)人具有哮喘病症或一或多种其它病症， 其选自：过敏性(外界的)哮喘，非过敏性(内部的)哮喘，急性严重的哮喘， 慢性哮喘，临床哮喘，夜间哮喘，过敏-诱发的哮喘，阿司匹林-敏感性 哮喘，运动诱发的哮喘，等二氧化碳过度通气，儿童发作哮喘，成年人 发作哮喘，咳嗽变异性哮喘，职业性哮喘，激素抵抗性哮喘，或季节性 哮喘，或慢性阻塞性肺病，或肺动脉高压或间质性肺部纤维化。在任一 上述方面中，是进一步的实施方案，其中哺乳动物是用于肺部炎症的动 物模型，本文提供了其实例。
[0066]在任一项上述方面，是进一步的实施方案，包括单独给予 有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)给予一次化合物；(ii) 在一天时间内给予哺乳动物多次化合物；(iii)频繁地给予；或(iv)连续给 予。
[0067]在任一上述方面中，是进一步的实施方案，包括多次给予 有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)给予单一剂量化合物； (ii)在多次给药之间的时间为，每6小时；(iii)每8小时给予哺乳动物化 合物。在进一步的或可替换的实施方案中，该方法包括药物假期，其中 暂时中止给予化合物，或暂时降低所给予化合物的剂量；在药物假期的 最后，恢复化合物的剂量。药物假期的长度可以为2天-1年。
[0068]在前述涉及治疗白三烯依赖性疾病或病症的任一方面中， 是进一步的实施方案，包括给予至少一种其它药剂，每种药剂可以按照 任何顺序给予，包括例如抗炎药，具有式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一 项结构的不同化合物，CysLT1受体拮抗剂，或CysLT1/CysLT2双重受 体拮抗剂。在进一步的或可替换的实施方案中，CysLT1拮抗剂选自孟鲁 司特(SingulairTM：[1-[[1-[3-[2-[(7-氯-2-喹啉基)]乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟 基-1-甲基-乙基)苯基]-丙基]硫基甲基]环丙基]醋酸)，扎鲁司特 (AccolateTM：3-[[2-甲氧基-4-(邻-甲苯基磺酰基氨甲酰基)苯基]甲基]-1-甲 基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊基酯)或普仑司特(OnonTM：4-氧代-8-[对 (4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃)。
[0069]在进一步的或可替换的实施方案中，抗炎药包括但不局限 于：非甾体消炎药物例如环加氧酶抑制剂(COX-1和/或COX-2)，脂氧合 酶抑制剂和甾体例如强的松或地塞米松。在进一步的或可替换的实施方 案中，抗炎药选自：Arthrotec、美沙拉秦(Asacol)、Auralgan、 柳氮磺胺吡啶，奥沙普秦(Daypro)，依托度酸，甲灭酸，马沙拉嗪 (Salofalk)，琥钠甲强龙(Solu-Medrol)，阿司匹林，吲哚美辛(IndocinTM)、 罗非考昔(VioxxTM)、塞来考昔(CelebrexTM)、伐地考昔(BextraTM)、双 氯芬酸，依托度酸，酮洛芬，依托度酸(Lodine)，莫比可(Mobic)， 萘丁美酮，萘普生，吡罗昔康，倍他米松(celestone)，泼尼松，去氢 可的松(Deltasone)，或其任何通用同等物。
[0070]在前述涉及治疗包括癌症的增殖病症的任一方面中，是进 一步的实施方案，包括给予至少一种选自下列的其它药剂：阿仑单抗 (Alemtuzumab)，三氧化二砷，门冬酰胺酶(pegylated化或非pegylated 化)，贝伐单抗，西妥昔单抗，铂基化合物例如顺铂，克拉屈滨，柔红霉 素/多柔比星/伊达比星，伊立替康，氟达拉滨，5-氟尿嘧啶，吉姆单抗 (gemtuzumab)，氨甲喋呤，PaclitaxelTM，泰素(taxol)，替莫唑胺， 硫鸟嘌呤，或包括激素(抗雌激素药、抗雄激素或促性腺素释放激素类似 物的药物类别，干扰素例如α干扰素，氮芥例如白消安或美法仑或氮芥， 类视黄醇例如维甲酸(tretinoin)，拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康或 托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼 (imatinib)，或治疗由上述治疗诱发的病征或症状的药剂，包括别嘌呤醇， 非格司亭，格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼(Palonosetron)，屈大麻酚。
[0071]在前述涉及治疗移植器官或组织或细胞的任一方面中，是 进一步的实施方案，包括给予至少一种选自下列的其它药剂：硫唑嘌呤， 皮质甾类，环磷酰胺，环孢子菌素，dacluzimab，麦考酚酸莫酯，OKT3， 雷帕霉素，他克莫司或即复宁(thymoglobulin)。
[0072]在涉及治疗间质性膀胱炎的任一项上述方面中，是进一步 的实施方案，包括给予至少一种选自二甲亚砜、奥马珠单抗(omalizumab) 和戊聚糖多硫酸酯的其它药剂。
[0073]在涉及治疗骨骼病症的任一项上述方面中，是进一步的实 施方案，包括给予至少一种选自无机物(minerals)、维生素、二膦酸盐、 合成代谢类固醇、甲状旁腺激素或类似物和组织蛋白酶K抑制剂屈大麻 酚的其它药剂。
[0074]在涉及预防或治疗炎症的前述任一方面中，是进一步的实 施方案，包括：(a)检测哺乳动物炎症；(b)测定哺乳动物支气管收缩； (c)测定哺乳动物的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱细胞和/或树状细胞和/或嗜 中性白细胞和/或单核白细胞和/或淋巴的补充量；(d)检测哺乳动物的粘 膜分泌；(e)测定哺乳动物的粘膜水肿；(e)测定哺乳动物的钙离子载体- 所激发血液(calcium ionophore-challenged blood)的LTB4水平；(f)测定哺 乳动物的尿排泄物中的LTE4水平；或(g)通过测定白三烯-导致的炎症性 生物标记来鉴别患者，生物标记例如LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、 MPO、EPO、MCP-1、MIP-、sICAMs、Il-4、Il-13。
[0075]在涉及预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病 症的任一前述方面，是进一步的实施方案，包括通过筛选白三烯基因单 元型来鉴别患者。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯基因单元 型是白三烯路径基因，同时在更进一步或可替换的实施方案中，白三烯 基因单元型是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)单元型。
[0076]在涉及预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病 症的任一前述方面，是进一步的实施方案，包括通过检测下列中的任何 一个来确定患者：
i)至少一种白三烯相关的炎症性生物标记；或
ii)对于白三烯调节剂的至少一种功能性标记响应；或
iii)对于白三烯调节剂的至少一种白三烯相关的炎症性生物标记 和至少一种功能性标记响应。
在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯-相关的炎症性生物标记 选自LTB4，半胱氨酰白三烯，CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-、 sICAM、IL-6、IL-4和IL-13，而在更进一步或可替换的实施方案中，功 能性标记响应是显著的肺容量(FEV1)。
[0077]在涉及预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病 症的任一前述方面，是进一步的实施方案，包括通过下列中的任何一个 来鉴别患者：
i)筛选患者至少一种白三烯基因SNP和/或单元型，包括SNP的内 部的(intronic)或外界的(exonic)位置；或
ii)检测患者至少一种白三烯相关的炎症性生物标记；或
ii)检测患者对于白三烯调节剂的至少一种功能性标记响应。
在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是白 三烯路径基因。在更进一步或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP 或单元型是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)SNP或单元型。在进一步的或 可替换的实施方案中，白三烯-相关的炎症性生物标记选自LTB4、半胱 氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-、sICAM、IL-6、 IL-4和IL-13，而在更进一步或可替换的实施方案中，功能性标记响应 是显著的肺容量(FEV1)。
[0078]在涉及预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病 症的任一前述方面，是进一步的实施方案，包括通过下列中的至少两个 来鉴别患者：
i)筛选患者至少一种白三烯基因SNP或单元型；
ii)检测患者至少一种白三烯相关的炎症性生物标记；
ii)检测患者对于白三烯调节剂的至少一种功能性标记响应。
在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是白 三烯路径基因。在更进一步或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP 或单元型是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)SNP或单元型。在进一步的或 可替换的实施方案中，白三烯-相关的炎症性生物标记选自LTB4、半胱 氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-、sICAM、IL-6、 IL-4和IL-13，而在更进一步或可替换的实施方案中，功能性标记响应 是显著的肺容量(FEV1)。
[0079]在涉及预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病 症的任一前述方面，是进一步的实施方案，包括通过下列来鉴别患者：
i)筛选患者至少一种白三烯基因SNP或单元型；和
ii)检测患者至少一种白三烯相关的炎症性生物标记；和
ii)检测患者对于白三烯调节剂的至少一种功能性标记响应。
在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是白 三烯路径基因。在更进一步或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP 或单元型是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)SNP或单元型。在进一步的或 可替换的实施方案中，白三烯-相关的炎症性生物标记选自LTB4、半胱 氨酰白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-、sICAM、IL-6、 IL-4和IL-13，而在更进一步或可替换的实施方案中，功能性标记响应 是显著的肺容量(FEV1)。
[0080]在另一个方面，是预防或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导 的疾病或病症，包括给予患者有效量的FLAP调节剂，其中使用通过下 列获得的信息来鉴别患者：
i)筛选患者至少一种白三烯基因SNP或单元型；和
ii)检测患者至少一种白三烯相关的炎症性生物标记；和
ii)检测患者对于白三烯调节剂的至少一种功能性标记响应。
在进一步的或可替换的实施方案中，FLAP调节剂是FLAP抑制剂。 在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元型是白三烯 路径基因。在更进一步或可替换的实施方案中，白三烯基因SNP或单元 型是5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)SNP或单元型。在进一步的或可替换 的实施方案中，白三烯-相关的炎症性生物标记选自LTB4，半胱氨酰白 三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-、sICAM、IL-6、IL-4 和IL-13，而在更进一步或可替换的实施方案中，功能性标记响应是显 著的肺容量(FEV1)。在进一步的或可替换的实施方案中，可以将从三种 诊断方法处获得的信息用于算法，在该算法中对信息进行分析以鉴别需 要用FLAP调节剂治疗的患者、治疗方案和所使用的FLAP调节剂的类 型。
[0081]在任一前述方面中，白三烯-依赖性或白三烯介导的疾病或 病症包括但不局限于：哮喘，慢性阻塞性肺病，肺动脉高压，间质性肺 部纤维化，鼻炎，关节炎，过敏，炎症性肠病，成人呼吸窘迫综合征， 心肌梗塞，动脉瘤，中风，癌症，和内毒素性休克。
某些化学术语
[0082]除非另有说明，用于该申请(包括说明书和权利要求)中 的下列术语具有如下定义。必须注意，除非上下文清楚地指出，否则在 说明书和附加权利要求中使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括 多个对象。标准化学术语的定义可以在参考资料中得到，包括Carey和 Sundberg“第4版.”Vols.A(2000)和B (2001)，Plenum Press，New York。除非另有指出，在本领域技术之内， 使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药 理学的常规方法。在本申请中，“或”的用途是指“和/或”，除非另有 说明。此外，使用的术语“包括(including)”以及其它形式，例如“包 含”、“含有”和“包括的”不是限制性的。
[0083]“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文定义。
[0084]“烷基”是指脂肪烃基团。烷基部分可以是“饱和烷基”， 其是指它不含有任何烯烃或炔烃部分烷基部分。该烷基部分也可以是 “不饱合烷基”部分，其是指含有至少一个烯烃或炔烃部分。“烯烃” 部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，“炔烃” 部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部 分，无论饱和或不饱和，可以是支链、直链或环状的。
[0085]“烷基”部分可以具有1至10个碳原子(无论何时它在本 文出现，数值范围例如“1至10”是指在所给予范围中的每个整数；例 如“1至10个碳原子”是指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个 碳原子等等组成，至多并包括10个碳原子，虽然目前的定义也覆盖其 中没有指明数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基还可以是具有1 至5个碳原子的“低级烷基”。本文所描述化合物的烷基可以称为“C1-C4烷基”或类似的名称。仅仅举例而言，“C1-C4烷基”表明在烷基链中 存在一个至四个碳原子，即烷基链选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正 丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。典型的烷基包括但不限于：甲基， 乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，乙烯基， 丙烯基，丁烯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等等。
[0086]术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝ 1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基可以一起任选形成环状的环 系。
[0087]术语“烯基”是指一种烃基，其中烃基的头两个原子形成 非芳香基部分的双键。简而言之，烯基始于原子-C(R)＝C-R，其中R是 指烯基的其余部分，其可以相同或不同。烯基的非限制性例子包括： -CH＝CH、-C(CH3)＝CH、-CH＝CCH3和-C(CH3)＝CCH3。烯基部分可 以是支链、直链或环状的(在这样的情况下，其也被称为“环烯基”)。
[0088]术语“炔基”是指一种烃基，其中烃基的头两个原子形成 三键。简而言之，炔基始于原子-C≡C-R，其中R是指炔基的其余部分， 其可以相同或不同。炔基的非限制性例子包括：-C≡CH、-C≡CCH3和 -C≡CCH2CH3。炔基部分的“R”部分可以是支链、直链或环状的。
[0089]“酰胺”是带有式C(O)NHR或NHC(O)R的化学部分， 其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环(通过 环碳连接)。酰胺可以是与式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物连接 的氨基酸或肽分子，由此形成前体药物。本文所描述化合物上的任何胺 或羧基侧链可以是酰胺化的。制备这种酰胺的方法和特定基团对本领域 技术人员是已知的，并且可以在参考文献中容易得到，例如Greene和 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons， New York，NY，1999，本文引入其全部作为参考。
[0090]术语“芳香的”或“芳基”是指具有至少一个拥有共轭π 电子系统的环的芳香基，包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳 基”或“杂芳环”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环的多环(即共 享相邻碳原子对的环)基团。术语“碳环”是指含有一个或多个共价闭 环结构的化合物，并且形成环骨架的原子全部是碳原子。因此，该术语 可以将碳环从杂环(其中环骨架含有至少一个不同于碳的原子)中区分 开来。
[0091]术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当 通过键连接的原子被认为是较大的子结构的一部分时，两部分之间的化 学键。
[0092]“氰基”是指-CN基团。
[0093]术语“环烷基”是指仅仅含有碳和氢的单环或多环基团， 并且可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。环烷基包括具有从3至 10个环原子的基团。环烷基的说明性例子包括下列部分：
等等。
[0094]术语“酯”是指具有式COOR的化学部分，其中R选自烷 基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环(通过环碳连接)。本 文所描述化合物上的任何羟基或羧基侧链可以被酯化。制备这种酯的方 法和特定基团对本领域技术人员是已知的，并且可以在参考文献中容易 得到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3 版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，本文引入其全部作为参考。 术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0095]术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤 代烷氧基”包括被一个或多个卤素基团或其组合取代的烷基、烯基、炔 基和烷氧基结构。术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和 卤代烷氧基，其中卤素是氟。
[0096]术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选取代 的烷基、烯基和炔基基团，其具有一个或多个选自非碳原子的骨架链原 子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。
[0097]术语“杂芳基”或“杂芳环”是指包含一个或多个选自氮、 氧和硫的环杂原子的芳基。含有N的“杂芳环”或“杂芳基”部分是指 其中至少一个环骨架原子是氮原子的芳香基。多环杂芳基可以是稠合或 非稠合的。杂芳基的说明性例子包括下列部分：
等等。
[0098]术语“杂环”是指含有一个至四个杂原子的杂芳环和杂脂 环基团，每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系中具 有从4至10个原子，条件是，所述基团的环不含有两个相邻的O或S 原子。非芳香杂环基团包括在其环系中仅仅具有4个原子的基团，但芳 香杂环基团在其环系中必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠环 系统。4元杂环基团的实例是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元 杂环基团的实例是噻唑基。6元杂环基团的实例是吡啶基，10元杂环基 团的实例是喹啉基。非芳香杂环基团的例子是：吡咯烷基、四氢呋喃基、 二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、 哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、 氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷 基、氧杂氮杂卓基、二氮杂卓基、硫杂氮杂卓基、1，2，3，6-四氢吡啶基、 2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷 基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊环基、二 氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、 3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。 芳香化杂环基团的实例是吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基， 吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，噁唑基，异噻 唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基， 噌啉基，吲唑基，茚嗪基，酞嗪基，哒嗪基，三嗪基，异氮茚基，喋啶 基，嘌呤基，噁二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基， 苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，和呋喃并吡 啶基。衍生自上列基团的前述基团可以是C连接的或N连接的，当这 样的连接是可能的情况下。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N 连接的)或吡咯-3-基(C连接的)。进一步的，衍生自咪唑的基团可以是咪 唑-1-基或咪唑-3-基(两个都是N-连接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5- 基(所有的都是C-连接)。杂环基团包括苯并稠环系统和被一或两个氧基 部分(＝O)取代的环系，例如吡咯烷-2-酮。
[0099]“杂脂环”是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的 环烷基，即非芳香杂环基团。自由基可以与芳基或杂芳基稠合。杂环 烷基(也称为杂脂环基团)的说明性例子包括：
等等。术语杂脂环也包括烃的 所有环形式，包括但不局限于单糖、双糖和低聚糖。
[00100]术语“元环”可以包括任何环状结构。术语“元”是指表 示构成环的骨架原子的数目。因此，例如，环己基、吡啶、吡喃和噻喃 是6-元环，环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5-元环。
[00101]“异氰酰”基团是指NCO基团。
[00102]“异硫氰酰”基团是指NCS基团。
[00103]“巯基”基团是指(烷基)S-基团。
[00104]术语“部分”是指分子的具体片段或官能团。常常认为化 学部分是嵌入或附加到分子中的化学实体。
[00105]“亚硫酰基”是指-S(＝O)-R，其中R选自烷基、环烷基、 芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环(通过环碳连接)。
[00106]“磺酰基”是指-S(＝O)2-R，其中R选自烷基、环烷基、 芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)。
[00107]“氰硫基”基团是指-CNS基团。
[00108]术语“任选取代的”或“取代的”是指参考基团可以被一 个或多个其它基团取代，其它基团分别并独立地选自烷基，环烷基，芳 基，杂芳基，杂脂环，羟基，烷氧基，芳氧基，巯基，烷硫基，芳硫基， 烷基亚磺酰(alkylsulfoxide)，芳基亚磺酰(arylsulfoxide)，烷基磺酰，芳 基磺酰，氰基，卤素，羰基，硫代羰基，异氰酰，氰硫基，异氰硫基， 硝基，全卤代烷基，全氟烷基，甲硅烷基，和氨基，包括单和二-取代的 氨基，和其保护的衍生物。例如，任选的取代基可以是LsRs，其中每个 Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、 -NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、 -NHC(O)O-、-(取代或未取代的C1-C6烷基)，或-(取代或未取代的C2-C6烯基)；每个Rs独立地选自H，(取代或未取代的低级的烷基)，(取代或 未取代的低级的环烷基)，杂芳基，或杂烷基。可以形成上述取代基的保 护衍生物的保护基对于本领域技术人员是已知的，并且可以在上面参考 文献例如Greene和Wuts中得到。
[00109]本文提供的化合物可以具有一个或多个立构中心，每个中 心可以存在R或S构型。本文提供的化合物包括所有的非对映体、对映 体和差向异构体以及其合适的混合物。如果需要的话，可以通过本领域 已知的方法例如通过手性色谱柱分离立体异构体来获得立体异构体。
[00110]本文描述的方法和制剂包括使用N-氧化物、结晶形态(又名 多晶型物)或本文所描述化合物的药学可接受的盐以及具有相同类型活 性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以以互变异构 体的形态存在。所有互变异构体包括在本文提供的化合物范围内。此外， 本文描述的化合物可以以未溶剂化的以及以与药学可接受的溶剂例如 水、乙醇等等的溶剂化的形式存在。同样认为本文提供的化合物的溶剂 化形式是本文的公开内容。
某些药学术语
[00111]本文使用的关于制剂、组合物或组分的术语“可接受的” 是指对于所治疗患者的总体健康没有持久不利影响。
[00112]本文使用的术语“激动剂”是指能够增加其它分子活性或 受体部位活性的分子，例如化合物、药物、酶活化剂或激素调节剂。
[00113]本文使用的术语“拮抗剂”是指能够削弱或阻止其它分子 作用或受体部位活性的分子，例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节 剂。
[00114]本文使用的术语“哮喘”是指其特征为：与任何原因(内部 的、外界的、或两者；过敏或非过敏)的呼吸道收缩有关的肺部气流发生 改变的肺部的任何病症。术语“哮喘”可以与一个或多个表明病因的形 容词一起使用。
[00115]本文使用的术语“骨骼疾病”是指骨骼的疾病或病症，包 括但不限于不适合的骨重建、丧失或增加，骨质减少，骨软化症，骨纤 维变性和Paget′s疾病[Garcia，“Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in intro and in vivo”，J Bone Miner Res.1996；11：1619-27]。
[00116]本文使用的术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或两 者的疾病，包括但不局限于：心律失常；动脉粥样硬化和其后遗症； 心绞痛；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或脉管动脉瘤；血管炎，中风；四 肢、器官或组织的末梢梗阻性动脉病；脑、心脏或其它器官或组织的局 部缺血之后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压，心脏 瓣膜病，心力衰竭，异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛有关的血 管收缩)；血管异常，炎症，限于单一器官或组织的机能不全。[Lotzer K 等人，“The 5-lipoxygenase pathway in arterial wall biology and atherosclerosis”，Biochim Biophys Acta 2005；1736：30-7；Helgadottir A等 人，“The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke’，Nat Genet.2004年3月；36(3)：233-9. Epub 2004 Feb 8；[Heise CE，Evans JF等人，“Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor”，J Biol Chem.2000 Sep 29；275(39)：30531-6]。
[00117]本文使用的术语“癌症”是指细胞的异常生长，其倾向于 以无控方式增殖，并且有时发生转移(扩散)。癌症的类型包括但不局限 于：实体瘤(例如膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾脏、肺、淋 巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤 (黑素瘤)或血液肿瘤(例如血癌))[Ding XZ等人，“A novel anti-pancreatic cancer agent，LY293111”，Anticancer Drugs.2005 Jun；16(5)：467-73.Review；Chen X等人，“Overexpression of 5-lipoxygenase in rat and human esophageal adenocarcinoma and inhibitory effects of zileuton and celecoxib on carcinogenesis”，Clin Cancer Res.2004 Oct1；10(19)：6703-9]。
[00118]本文中使用的术语“载体”是指可以促进化合物吸收到细 胞或组织中的相对非毒性化合物或试剂。
[00119]本文使用的术语“共同给药”等等是指包括给予单个患者 所选择的治疗剂，并且意在包括通过相同或不同给药途径或相同或不同 时间给予药剂的治疗方案。
[00120]本文使用的术语“皮肤病症”是指皮肤病。这种皮肤学病 症包括但不局限于：皮肤的增殖或炎症性病症，例如，特应性皮炎，大 疱性病症(bullous disorder)，胶原性疾病，接触性皮炎湿疹，川崎氏 病(Kawasaki disease)，红斑痤疮，Sjogren-Larsso综合症，荨麻疹[Wedi B等人，“Pathophysiological role of leukotrienes in dermatological diseases：potential therapeutic implications”，BioDrugs. 2001；15(11)：729-43]。
[00121]术语“稀释剂”是指在递送之前用于稀释有用化合物的化 合物。稀释剂还可以用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。 本领域可以使用溶于缓冲溶液中的盐(其也可以控制或保持pH值)作为 稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
[00122]本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”指的是所给 予药剂或化合物的足够数量，其可以将所治疗疾病或病症的一或多种症 状减轻至某种程度。结果可以降低和/或减轻疾病的病征、症状或病因， 或生物系统的任何其它所需要的变化。例如，用于治疗学用途的“有效 量”是包含本文所公开化合物的组合物要求的量以提供疾病的临床上显 著降低。在任何独立情况下，合适的“有效”数量可以使用技术来确定， 例如剂量递增研究。
[00123]本文使用的术语“提高”或“增强”是指在效能或持续时 间方面增加或延长预期效果。因此，对于提高治疗剂的效果，术语“提 高”是指在效能或持续时间方面方面增加或延长其它治疗剂对于系统的 效果的能力。本文使用的术语“提高-有效量”是指以提高在目标系统中 的其它治疗剂效果的足够数量。
[00124]本文使用的术语“酶催可裂解的连接基”是指非稳定或可 降解的连接基，其可以通过一或多种酶降解。
[00125]本文使用的术语“纤维化”或“纤维化病症”是指在急性 或慢性炎症后的病症，并且与细胞和/或胶原的异常积聚有关，且包括但 不局限于：个体器官或组织例如心脏、肾脏、关节、肺或皮肤的纤维化， 包括例如特发性肺纤维化和隐发性纤维性肺泡炎病症。[Charbeneau RP 等人，“Eicosanoids：mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease”，Clin Sci(Lond).2005 Jun；108(6)：479-91]。
[00126]术语“医源性”是指由医疗或手术治疗产生的或恶化的白 三烯-依赖性或白三烯-介导的症状、病症或疾病。
[00127]术语“炎性病症”是指以一或多种下列征状为特征的那些 疾病或症状：疼痛(由于产生有毒物质和神经刺激造成的疼痛)，发热(血 管舒张造成的灼热)，发红(血管舒张和血流增加造成的皮肤红色)，肿胀 (液体的过量流入或限制流出造成的肿块)，和功能丧失(机能障碍，其可 以是部分或全部的、暂时性或永久性的)。炎症具有许多形式，包括但不 局限于下列一或多种炎症：急性，粘连性，萎缩性，黏膜炎的，慢性， 硬变的，扩散性，播散性的，渗出性，由纤维素形成的，纤维化的，局 部的，肉芽肿的，增生性，肥大性，间质性，转移性，坏疽性，闭塞性， 主质的，整复性(plastic)，产生性(productive)，增殖性，伪膜性，脓性， 硬化性，浆液纤维蛋白性，浆液性，单纯性，特异性，亚急性，化脓性， 毒性，外伤性，和/或溃疡性的炎症。炎性病症进一步的包括但不限于影 响下列的那些病症：血管(多动脉炎，temporarl动脉炎)；关节(关节炎： 结晶的、骨-、牛皮癣性、反应性、类风湿性、Reiter’s)；胃肠道(疾病)； 皮肤(皮炎)；或多器官和组织(系统性红斑狼疮)[Harrison’s Principles of Internal Medicine，第16版，Kasper DL，等人，编者；McGraw-Hill，出版 商]。
[00128]术语“间质性膀胱炎”是指以下腹不适、尿频和有时排尿 疼痛为特征的病症，其不是由解剖学异常、感染、毒素、外伤或肿瘤所 引起的。[Bouchelouche K等人，“The cysteinyl leukotrine D4 receptor antagonst montelukast for the treatment of interstitial cystitis”，J Urol 2001；166：1734]。
[00129]本文使用的术语“白三烯-受激介质(driven mediators)”是 指能在患者中制造的分子，其可以由白三烯对细胞的刺激过量产生引 起，仅仅举例而言，LTB4，LTC4，LTE4，半胱氨酰白三烯(leuktorienes)， 单核细胞炎症性蛋白(MIP-1α)，白介素-8(IL-8)，白介素-4(IL-4)，白介 素-13(IL-13)，单核细胞趋化蛋白(MCP-1)，溶解性胞内粘附分子(sICAM； 溶解性ICAM)，髓过氧化物酶(MPO)，嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)， 和常规炎症分子，例如白介素-6(Il-6)，C反应蛋白(CRP)和血清淀粉状 A蛋白(SAA)。
[00130]本文使用的术语“白三烯-相关的介质”是指能在患者中制 造的分子，其可以由白三烯对细胞的刺激过量产生引起，例如LTB4， LTC4，LTE4，半胱氨酰白三烯(leuktorienes)，单核细胞炎症性蛋白 (MIP-1a)，白介素-8(IL-8)，白介素-4(IL-4)，白介素-13(IL-13)，单核细 胞趋化蛋白(MCP-1)，溶解性胞内粘附分子(sICAM；溶解性ICAM)，髓 过氧化物酶(MPO)，嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)，和常规炎症分子， 例如白介素-6(Il-6)，C反应蛋白(CRP)和血清淀粉状A蛋白(SAA)。
[00131]本文使用的术语“白三烯-依赖性”是指在没有一或多种白 三烯的情况下不能出现或不能出现至相同程度的症状或病症。
[00132]本文使用的术语“白三烯-介导的”是指在没有白三烯的情 况下可能发生、但在一或多种白三烯的存在下能够发生的症状或病症。
[00133]本文使用的术语“白三烯-响应性患者”是指已通过如下方 式进行鉴别的患者：通过白三烯FLAP单元型的基因型或通过白三烯路 径中的一或多种其它基因的基因型，和/或通过采用对于先前另一种白三 烯调节剂(包括例如齐留通(ZyfloTM)，孟鲁司特(SingulairTM)，普仑司 特(OnonTM)，扎鲁司特(AccolateTM))产生正临床响应、和/或由其对炎 性细胞的过量白三烯刺激的其白三烯-受激介质的曲线(这可能对于白三 烯调节剂治疗产生有利响应)来表型患者而鉴别的患者。
[00134]术语“试剂盒”和“制品”作为同义语使用。
[00135]本文所公开化合物的“代谢物”是当化合物代谢时所形成 化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物代谢时所形成化合 物的生物学活性衍生物。本文使用的术语“代谢”是指通过生物体改变 特定物质的方法(包括但不限于水解反应和酶催化反应)的总和。因此， 酶可以使化合物产生特定的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种 氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化活化的葡萄醛酸分 子转变为芳醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基。有关代谢的进一步信息 可以从The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill (1996)处获得。本文所公开化合物的代谢物可以通过下列方式确定：或 通过给予宿主化合物并将得自于宿主的组织样品进行分析，或通过与肝 细胞体外培养化合物并分析得到的化合物。两种方法是本领域所熟知 的。
[00136]本文使用的术语“调节”是指与目标直接或间接地相互作 用，以便改变目标的活性，包括，仅仅举例而言，提高目标的活性、抑 制目标的活性、限制目标的活性或扩展目标的活性。
[00137]本文中使用的术语“调节剂”是指与目标直接或间接地相 互作用的分子。相互作用包括但不局限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
[00138]本文使用的术语“神经产生的疾病(neurogenerative disease)”或“神经系统病症”是指可以改变脑、脊髓或周围神经系统的 结构或功能的病症，包括但不局限于阿尔茨海默氏病，脑水肿，脑缺血， 多发性硬化，神经病(neuropathies)，帕金森氏症，钝器或手术外伤后产 生的那些疾病(包括手术后的认知功能障碍和脊髓或脑干损伤)，以及神 经病学方面的病症，例如退行性椎间盘疾病和坐骨神经痛。缩写“CNS” 是指中枢神经系统病症，即脑和脊髓的病症[Sugaya K，等人，“New anti-inflammatory treatment strategy in Alzheimer′s disease”，Jpn J Pharmacol.2000 Feb；82(2)：85-94；Yu GL，等人，“Montelukast，a cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonist，dose-and time-dependently protects against focal cerebral ischemia in mice”，Pharmacology.2005 Jan；73(1)：31-40.Epub 2004 Sep 27；[Zhang WP，等人，“Neuroprotective effect of ONO-1078，a leukotriene receptor antagonist，on focal cerebral ischemia in rats’，Acta Pharmacol Sin.2002 Oct；23(10)：871-7]。
[00139]本文使用的术语“眼睛疾病”或“眼病”指的是影响眼睛 和以及潜在影响周围组织的疾病。眼睛疾病或眼病包括但不局限于结膜 炎，视网膜炎，巩膜炎，眼色素层炎，变应性结膜炎，春季结膜炎，乳 头状结膜炎[Toriyama S.，“Effects of leukotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitis in rats”，Nippon Ganka Gakkai Zasshi.2000 Jun；104(6)：396-40；[Chen F，等人，“Treatment of S antigen uveoretinitis with lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibitors”， Ophthalmic Res.1991；23(2)：84-91]。
[00140]本文使用的“药学可接受的”指的是不会取消化合物的生 物活性或性能，并且是相对无毒性的物质，例如载体或稀释剂。，即该 物质可以给予个体而不会导致不希望有的生物学效果或以有害方式与 组合物所含有的任一组分相互作用。
[00141]术语“药学可接受的盐”是指不会对其所给予的生物体产 生显著的刺激，并且不会取消化合物的生物活性和性能的化合物的配 方。药学可接受的盐可以通过使本文所描述化合物与酸反应获得，所述 酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺 酸，水杨酸等等。药学可接受的盐也可以通过使本文所描述化合物与碱 反应获得，例如铵盐，碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙或镁 盐，有机碱例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺的盐， 和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等等成的盐，或通过本领域已知的其它 方法获得的盐。
[00142]本文使用的术语“药学组合”是指由一个以上活性组分的 混合或组合产生的产物，包括活性组分的固定和非固定组合。术语“固 定组合”是指活性组分例如本文所描述化合物和共同药剂两个都以单一 实体或剂量形式同时给予患者。术语“非固定组合”是指活性组分例 如本文所描述的化合物和共同药剂以分离实体的形式同时、并行或没有 特定间隔时间期限顺序地给予患者，其中这种给予可以在患者身体内提 供有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒治疗，例如给药三种 或更多种活性组分。
[00143]术语“药物组合物”是指本文所描述化合物与其它化学组 分的混合物，例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和 /或赋形剂。药物组合物可以促进使化合物给予至生物体。本领域存在许 多给予化合物的技术，包括但不限于：静脉内、口服、气溶胶、肠胃外、 眼用、肺部和局部给予。
[00144]“前体药物”是指可以体内被转变为母体药物的药剂。前 体药物常常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体药物容易给 予。例如，它们可以通过口服而提高生物利用率，而母体则不能。在药 物组合物中，前体药物也可以比母体药物增加的溶解度。前体药物的例 子(但不限于)是式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的化合物，其以酯(“前 体药物”)的形式给予，以促进传送通过细胞膜，在细胞膜中，水溶性不 利于活动性，但一旦在细胞内部(在其中水溶性是有益的)，其代谢水解 为羧酸(活性实体)。前体药物的另一个例子可以是与酸基连接的短肽 (多氨基酸)，其中肽进行代谢，以露出活性部分。
[00145]本文使用的术语“呼吸性疾病”是指影响在呼吸中涉及的 器官的疾病，器官例如鼻、咽、喉、气管、支气管和肺。呼吸性疾病包 括但不局限于：哮喘、成人呼吸窘迫综合症和过敏性(外界的)哮喘、非 过敏性(内部的)哮喘、急性严重的哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮 喘、过敏诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、等二氧 化碳过度通气、儿童发作哮喘、成年人发作哮喘、咳嗽变异性哮喘、职 业性哮喘、激素抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、长期过敏 性鼻炎、慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、 间质性肺部纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧[Evans JF，“The Cysteinyl Leukotriene(CysLT)Pathway in Allergic Rhinitis”，Allergology International 2005；54：187-90)；Kemp JP.，“Leukotriene receptor antagonists for the treatment of asthma”，IDrugs.2000 Apr；3(4)：430-41；Riccioni G，等 人，“Effect of the two different leukotriene receptor antagonists， montelukast and zafirlukast，on quality of life：a 12-week randomized study”，Allergy Asthma Proc.2004 Nov-Dec；25(6)：445-8]。
[00146]术语“主体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺 乳动物的实例包括但不局限于哺乳动物的任何成员：人，非人灵长类例 如黑猩猩及其它猿和猴子物种；农畜例如牛，马，绵羊，山羊，猪；家 畜例如兔子，狗，和猫；实验动物包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠， 等等。非哺乳动物的实例包括但不局限于鸟、鱼等等。在本文提供的方 法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。
[00147]本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)” 或“治疗(treatment)”包括减轻、减弱或改善疾病或病症的症状，预 防其它的症状，改善或预防症状的潜在的代谢原因，抑制疾病或病症， 例如抑制疾病或症状的进展，减轻疾病或病症，引起疾病或病症的衰退， 减轻由疾病或病症所引起的症状，或预防性地和/或治疗性地阻止疾病或 病症的症状。
[00148]本文所描述方法和组合物的其它目的、特征和优点，通过 下列详细说明将变得更显而易见。然而应该理解：该详细说明和具体实 施例，尽管说明具体实施方案，仅仅作为举例说明，这是由于在本发明 的精神和范围之内的各种改变和改进对于本领域技术人员从这些详细 说明将会更加清楚。本文所引用的所有参考文献，包括专利、专利申请 和出版物，整体被引入到本文中作为参考。
附图的简要说明
[00149]图1提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。
[00150]图2提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。
[00151]图3提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。
[00152]图4提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。
[00153]图5提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。
[00154]图6提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。
[00155]图7提供了合成本文所描述化合物的说明性方案。
[00156]图8提供了本文所描述化合物的说明性例子。
[00157]图9提供了本文所描述化合物的说明性例子。
[00158]图10提供了本文所描述化合物的说明性例子。
[00159]图11提供了本文所描述化合物的说明性例子。
[00160]图12提供了使用本文所描述化合物和方法治疗患者的说 明性示意图。
[00161]图13提供了使用本文所描述化合物和方法治疗患者的说 明性示意图。
[00162]图14提供了使用本文所描述化合物和方法治疗患者的说 明性示意图。
本发明的详细说明
说明性的生物活性
[00163]白三烯(LTs)是有效的可收缩和炎症介质，其通过从细胞膜 释放花生四烯酸而产生，并在5-脂氧化酶、5-脂氧化酶-活化蛋白、LTA4水解酶和LTC4合酶的作用下转化为白三烯。白三烯合成路径或5-脂氧 化酶路径包括一系列酶促反应，其中花生四烯酸转变为白三烯LTB4或 半胱氨酰白三烯、LTC4、LTD4和LTE4。路径主要发生在核膜，并已经 进行了描述。参见，例如，Wood，JW等人，J.Exp.Med.，178：1935-1946， 1993；Peters-Golden，Am.J.Respir.Crit.Care Med.157：S227-S232，1998； Drazen，等人，ed.Five-Lipoxygenase Products in Asthma，Lung Biology in Health and Disease Series，Vol.120，Chs.1，2，和7，Marcel Dekker，Inc. NY，1998。专用于白三烯合成路径的蛋白组分包括5-脂氧化酶(5-LO)、 5-脂氧化酶-活化蛋白、LTA4水解酶和LTC4合酶。白三烯的合成在文献 中已经进行了描述，例如Samuelsson等人，Science，220，568-575，1983； Peters-Golden，“Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway”Am J Respir Crit Care Med 157：S227-S232(1998)。白三烯是通过不同的细胞(包括嗜 酸性粒细胞、嗜中性白细胞、嗜碱性白细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、单 核白细胞和肥大细胞)由花生四烯酸直接合成的。过量的LTA4，例如 源于活化嗜中性白细胞，可以通过跨细胞的路径进入细胞。在身体内 的大部分细胞具有LTA4水解酶，因此可以产生LTB4。血小板和内皮细 胞具有LTC4合酶，因此当通过跨细胞路径提供LTA4时，可以制备LTC4。
[00164]花生四烯酸是多不饱和脂肪酸，并且主要在身体细胞的膜 中存在。当细胞外部存在炎症性激源时，钙释放，并与磷脂酶A2(PLA2) 和5-LO结合。细胞活化导致PLA2和5-LO从细胞质迁移至内质网和/或 核膜中，在此处，在FLAP的存在下，释放的花生四烯酸通过5-HPETE 中间体转化为环氧化物LTA4。根据细胞类型，通过核-结合的LTC4合酶，LTA4可以立即转变为LTC4，或在胞液的LTA4水解酶的作用下， 转变为LTB4。LTB4通过尚未表征的传送器从细胞中排出，并可以通 过与两个G蛋白-偶合受体(GPCRs)(也就是BLT1R或BLT2R)之一的 高亲合性结合来活化其它细胞，或产生LTB4的细胞。LTC4通过MRP-1 阴离子泵输出到血液中，并在γ-谷氨酰转肽酶的作用下快速地转变为 LTD4，然后在二肽酶的作用下LTD4转变为LTE4。LTC4、LTD4和LTE4一起称为半胱氨酰白三烯(或先前的过敏性慢反应物质，SRS-A)。半胱 氨酰白三烯通过与两个GPCRs(也就是CysLT1R或CysLT2R)中的一个 进行高亲合性结合，可以活化其它细胞或产生它们的细胞。CysLT1受体在人呼吸道嗜酸性粒细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞、肥大细胞、 B-淋巴细胞和平滑肌中发现，并且可以诱导支气管收缩。Zhu等人， Am J Respir Cell Mol Biol Epub Aug 25(2005)。CysLT2受体位于人呼吸 道嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和人的肺部血管系统中， Figueroa等人，Clin Exp Allergy 33：1380-1388(2003)。
白三烯涉及的疾病或病症
[00165]在文献中详细描述了白三烯涉及的疾病。参见例如，Busse， Clin.Exp.Allergy 26：868-79，1996；O’Byrne，Chest111(Supp.2)：27S-34S， 1977；Sheftell，F.D.，等人，Headache，40：158-163，2000；Klickstein等 人，J.Clin.Invest.，66：1166-1170，1950；Davidson等人，Ann.Rheum. Dis.，42：677-679，1983。白三烯在人皮肤上产生显著的炎症反应。在牛 皮癣中发现了白三烯涉及人疾病的证据，其中在牛皮癣病变中检测到了 白三烯(Kragballe等人，Arch.Dermatol.，119：548-552，1983)。
[00166]例如，已经提出，炎症性反应反映了在局部血管方面的三 个变化类型。初始变化是血管直径增加，其导致局部血流增加，并导 致温度升高、变红和血流速度降低，特别是沿着小血管的表面。第二个 变化是覆盖血管的内皮细胞的活化，表达可促进循环白细胞结合的粘附 分子。缓慢血流和诱导的粘附分子的组合，可以使白细胞依附到内皮上， 并移动到组织中，被称为溢出过程。这些变化起源于通过活化巨噬细胞 产生的细胞因子和白三烯。一旦炎症已经开始，被吸引到感染位点的第 一批细胞通常是嗜中性白细胞。它们后面有单核白细胞，其分化为更多 的组织巨吞噬细胞。在炎症的后期，其它白细胞，例如嗜酸性粒细胞和 淋巴细胞，也进入感染位点中。在局部血管方面的第三个主要变化是血 管通透性增加。覆盖血管壁的内皮细胞分离，而不是紧密地结合在一起， 导致液体和蛋白从血液和其在组织中的局部积聚区域脱离。(参见 Janeway，等人，Immunobiology：the immune system in health and disease， 第5版，Garland Publishing，New York，2001)。
[00167]LTB4使得分离的气管和肺软组织产生相对弱的收缩，并且 这些收缩被环加氧酶的抑制剂部分地阻滞，表明收缩对于前列腺素的释 放是继发性的。然而，已经证明，LTB4对于嗜酸性粒细胞和肥大细胞的 祖细胞是有效的趋化性药剂，LTB4受体BLT1-/-击昏的小鼠可以免于嗜 酸性炎症和T细胞介导的过敏性呼吸道高反应性。Miyahara等人J Immunol 174：4979-4784；(Weller et al.J Exp Med 201：1961-1971(2005)。
[00168]白三烯C4和D4是有效的平滑肌收缩药剂，在许多物种中 促进支气管收缩，包括人(Dahlen等人，Nature，288：484-486，1980)。 这些化合物具有精湛的血液动力学的效果，使冠状血管收缩，并导致心 脏输出效率降低(Marone等人，in Biology of Leukotrienes，ed.By R. Levi and R.D.Krell，Ann.New York Acad.Sci.524：321-333，1988)。然 而，白三烯也充当血管收缩剂，对于不同的血管床存在显著的区别。有 报告提出，白三烯可以促使心肌缺血之后的心脏再灌注损伤(Barst and Mullane，Eur.J.Pharmacol.，114：383-387，1985；Sasaki等人， Cardiovasc.Res.，22：142-148，1988)。通过CysLT2受体和可能至今不明 确的其它CysLT受体的活化来促进毛细血管内皮细胞的收缩，LTC4和 LTD4直接增加血管通透性[Lotzer等人Arterioscler Thromb Vasc Biol 23：e32-36.(2003)]。在两个动脉粥样硬化小鼠模型中，也就是低密度受 体脂蛋白受体缺乏(LDLr-/-)和载脂蛋白E-缺乏的(ApoE-/-)小鼠，LTB4提高了动脉粥样硬化的进展(Aiello等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol22：443-449(2002)；Subbarao等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol 24：369-375(2004)；Heller等人Circulation 112：578-586(2005)。同样， 显示LTB4可以增加人单核细胞趋化蛋白(MCP-1)(动脉粥样硬化进展的 已知增强剂)(Huang等人Aterioscler Thromb Vasc Biol 24：1783-1788 (2004)。
[00169]FLAP在白三烯合成路径中的作用是显著的，因为在白三烯 合成路径中，FLAP与5-脂氧化酶同时进行第一步。因此，白三烯合成 路径为用于治疗白三烯-依赖性或白三烯介导疾病或病症的化合物提供 许多目标，包括例如血管和炎症性病症、增殖疾病和非癌性病症。
[00170]使用本文所描述的方法、化合物、药物组合物和药物治疗 的白三烯-依赖性或白三烯所介导病症包括但不局限于：骨骼疾病和病 症，心血管疾病和病症，炎性疾病和病症，皮肤疾病和病症，眼睛疾病 和病症，癌症及其它增殖疾病和病症，呼吸性疾病和病症，和非癌性病 症。
治疗方案
[00171]已知白三烯可以促使患有哮喘患者的呼吸道的炎症。已经 证明，CysLT1受体拮抗剂例如孟鲁司特(SingulairTM)对于哮喘和过敏性 鼻炎是有效的[Reiss等人Arch Intern Med 158：1213-1220(1998)；Phillip 等人Clin Exp Allergy 32：1020-1028(2002)]。也证明CysLT1R拮抗剂 普仑司特(OnonTM)和扎鲁司特(AccolateTM)对于哮喘是有效的。
[00172]已经设计了许多药物用来抑制白三烯形成，包括5-脂氧化 酶抑制剂齐留通(ZyfloTM)，其在哮喘中显示了效果，Israel等人Ann Intern Med 119：1059-1066(1993)。5-脂氧化酶抑制剂ZD2138在抑制 FEV1(由阿司匹林诱导的哮喘产生)的下降中显示了效果，Nasser等 人，Thorax，49；749-756(1994)。下列白三烯合成抑制剂对于哮喘显示 了效果：MK-0591，5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)的特定抑制剂，Brideau， 等人，Ca.J.Physiol.Pharmacol.70：799-807(1992)，MK-886，5-脂氧 化酶-活化蛋白(FLAP)的特定抑制剂，Friedman等人Am Rev Respir Dis.，147：839-844(1993)，和BAY X1005，5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP) 的特定抑制剂，Fructmann等人，Agents Actions 38：188-195(1993)。
[00173]FLAP抑制可以降低源于涉及血管炎症的单核细胞、嗜中性 白细胞及其它细胞的LTB4，并由此降低动脉粥样硬化的进展。已经显 示，FLAP抑制剂MK-886可以在猪颈动脉损伤模型中降低血管成形术 后的血管收缩响应，Provost等人Brit J Pharmacol 123：251-258 (1998)。在大鼠光化学内皮损伤模型中，MK-886也显示了可以抑制股动 脉内膜增生，Kondo等人Thromb Haemost 79：635-639(1998)。在小 鼠模型中，已经显示，5-脂氧化酶抑制剂齐留通可以降低肾缺血， Nimesh等人Mol Pharm 66：220-227(2004)。
[00174]FLAP调节剂已经用于治疗许多疾病或病症，包括例如(i) 炎症(参见例如，Leff AR等人，“Discovery of leukotrienes and the development of antileukotriene agents”，Ann Allergy Asthma Immunol 2001；86(Suppl1)4-8；Riccioni G，等人，“Advances in therapy with antileukotriene drugs”，Ann Clin Lab Sci.2004，34(4)：379-870；(ii)呼吸性 疾病，包括哮喘，成人呼吸窘迫综合征和过敏性(体外)哮喘，非过敏性 (内在)哮喘，急性严重的哮喘，慢性哮喘，临床哮喘，夜间哮喘，过敏 -诱导的哮喘，阿司匹林-敏感性哮喘，运动诱发的哮喘，等二氧化碳过 度通气，儿童发作哮喘，成年人发作哮喘，咳嗽变异性哮喘，职业性 哮喘，激素抵抗性哮喘，季节性哮喘(参见例如Riccioni等人，Ann. Clin.Lab.Sci.，v34，379-387(2004))；(iii)慢性阻塞性肺病，包括慢性支 气管炎或肺气肿，肺动脉高压，间质性肺部纤维化和/或气道炎症和囊 性纤维化(参见例如Kostikas K等人，“Leukotriene V4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant in patients with COPD and asthma”，Chest 2004；127：1553-9)；(iv)在疾病或病症中增加粘膜分泌和/或 水肿(参见例如Shahab R等人，“Prostaglandins，leukotrienes，and perennial rhinitis”，J Laryngol Otol.，2004；118；500-7)；(v)血管收缩，动脉 粥样硬化和它的后遗症心肌缺血，心肌梗塞，主动脉瘤，血管炎和中 风(参见例如Jala等人，Trends in Immunol.，v25，315-322(2004)and Mehrabian等人，Curr.Opin.Lipidol.，v14，447-457(2003))；(vi)降低器 官局部缺血和/或内毒素性休克之后的器官再灌注损伤(参见例如 MatsuiN，等人，“Protective effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ardisiaquinone A on hepatic ischemia-reperfusion injury in rats”，Planta Med.2005 Aug；71(8)：717-20)；(vii)降低血管收缩(参见例如 Stanke-LabesqueF等人，“Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats”，Br J Pharmacol.2003 Sep；140(1)：186-94)；(viii)降低或预防血压升高(参见例如 Stanke-Labesque F等人，“Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats”，Br J Pharmacol.2003 Sep；140(1)：186-94，和Walch L，等人，“Pharmacological evidence for a novel cysteinyl-leukotriene receptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle”，Br J Pharmacol.2002 Dec；137(8)：1339-45)；(ix)预防嗜酸 性粒细胞和/或嗜碱细胞和/或树状细胞和/或嗜中性白细胞和/或单核细 胞增加(参见例如Miyahara N，等人，“Leukotriene B4 receptor-1 is essential for allergen-mediated recruitment of CD8+T cells and airway hyperresponsiveness”，Immunol.2005 Apr 15；174(8)：4979-84)；(x)异常骨 重建、丧失或增加，包括骨质减少，骨质疏松症，Paget′s疾病，癌症 及其它疾病(参见例如Anderson GI，等人，“Inhibition of leukotriene function can modulate particulate-induced changes in bone cell differentiation and activity”，Biomed Mater Res.2001；58(4)：406-140；(xi) 眼睛炎症和变应性结膜炎，春天角膜结膜炎和乳头性结膜炎(参见例如 Lambiase等人，Arch.Opthalmol.，v121，615-620(2003))；(xii)CNS病 症，包括但不局限于：多发性硬化，帕金森氏症，阿尔茨海默氏病， 中风，脑缺血，视网膜缺血，手术后认知功能障碍，偏头痛(参见例如 de Souza Carvalho D，等人，“Asthma plus migraine in childhood and adolescence：prophylactic benefits with leukotriene receptor antagonist”， Headache.2002 Nov-Dec；42(10)：1044-7；Sheftell F，等人，“Montelukast in the prophylaxis of migraine：a potential role for leukotriene modifiers”， Headache.2000 Feb；40(2)：158-63)；(xiii)周围性神经病/神经性疼痛，脊 髓损伤(参见例如Akpek EA，等人，“A study of adenosine treatment in experimental acute spinal cord injury.Effect on arachidonic acid metabolites”，Spine.1999 Jan 15；24(2)：128-32)，脑水肿和颅脑损伤； (xiv)癌症，包括但不局限于胰腺癌及其它实体或血液学肿瘤(参见例如 Poff and Balazy，Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy，v3，19-33(2004)和 Steele等人，Cancer Epidemiology & Prevention，v8，467-483(1999)； (xv)内毒素性休克和脓毒性休克(参见例如Leite MS，等人， “Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet”，Shock.2005 Feb；23(2)：173-8)；(xvi)类风湿性关节炎和骨关节炎(参见例如Alten R， 等人，“Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18 (Mac-1)expression by BIIL 284，a new long acting LTB4 receptor antagonist， in patients with rheumatoid arthritis”，Ann Rheum Dis.2004 Feb；63(2)：170-6)；(xvii)预防升高的GI疾病，包括例如慢性胃炎，嗜酸 性胃肠炎和胃运动功能障碍(参见例如Gyomber等人，J Gastroenterol Hepatol.，v11，922-927(1996)；Quack I等人BMC Gastroenterol v18，24 (2005)；Cuzzocrea S，等人，“5-Lipoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration”， Lab Invest.2005Jun；85(6)：808-22)；(xviii)肾脏疾病，包括例如肾小球肾 炎、环孢灵肾中毒性肾缺血再灌注(参见例如Guasch等人Kidney Int.，v56，261-267；Butterly等人，v57，2586-2593(2000)；Guasch A等 人“MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis”，Kidney Int.1999；56：261-7； Butterly DW等人“A role for leukotrienes in cyclosporine nephrotoxicity”， Kidney Int.2000；57：2586-93)；(xix)预防或治疗急性或慢性肾功能不全 (参见例如Maccarrone M，等人，“Activation of 5-lipoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients”，J Am Soc Nephrol.1999；10：1991-6)；(xx)II型糖尿病(参见例如Valdivielso等 人，v16，85-94(2003)；(xxi)减弱一或多种实体器官或组织(例如患有急 性肾盂肾炎的肾)内的急性感染的炎症性方面(参见例如Tardif M，等 人，L-651，392，“A potent leukotriene inhibitor，controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis”，Antimicrob Agents Chemother. 1994Jul；38(7)：1555-60)；(xxii)预防或治疗涉及嗜酸性粒细胞的增加或活 化的急性或慢性病症(参见例如Quack I，等人“Eosinophilic gastroenteritis in a young girl-long term remission under montelukast”， BMC Gastroenterol.，2005；5：24；(xxiii)预防或治疗急性或慢性由非甾体抗 炎药(包括选择性或非选择性的环加氧酶-1或-2抑制剂)所引起的胃肠道 的侵蚀性疾病或运动功能障碍(参见例如Marusova IB，等人， “Potential gastroprotective effect of a CysLT1 receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions of the rat stomach mucosa”，Eksp Klin Farmakol，2002；65：16-8 and Gyomber E，等人，“Effect of lipoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat”，J. Gastroenterol.Hepatol.，1996，11，922-7)和Martin St等人，“Gastric motor dysfunction：is eosinophilic mural gastritis a causative factor？”，Eur J Gastroenterol.Hepatol.，2005，17：983-6；(xxiv)治疗II型糖尿病(参见例如 Valdivielso JM，等人，“Inhibition of 5-lipoxygenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats”，J Nephrol.2003 Jan-Feb；16(1)：85-94； Parlapiano C，等人，“The relationship between glycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus”，Diabetes Res Clin Pract.1999Oct；46(1)：43-5；(xxv)治 疗代谢性综合症，包括例如家族性地中海热(参见例如，Bentancur AG， 等人，“Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever”，Clin Exp Rheumatol.2004 Jul-Aug；22(4Suppl34)：S56-8；和(xxvi)治疗肝肾综合征 (参见例如Capella GL.，“Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome”，Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2003 Apr；68(4)：263-5]。
[00175]已经描述了一些FLAP抑制剂(Gillard等人，Can.J. Physiol.Pharmacol.，67，456-464，1989；Evans等人，Molecular Pharmacol.，40，22-27，1991；Brideau等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.， Musser等人，J.Med.Chem.，35，2501-2524，1992；Steinhilber，Curr. Med.Chem.6(1)：71-85，1999；Riendeau，Bioorg Med Chem Lett.， 15(14)：3352-5，2005；Flamand，等人，Mol.Pharmacol.62(2)：250-6，2002； Folco，等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.161(2Pt2)：S112-6，2000； Hakonarson，JAMA，293(18)：2245-56，2005)。
白三烯合成路径抑制剂的鉴定
[00176]新的FLAP抑制剂(其单独或与其它药物组合是有效的， 并且其可以产生最小的副作用)的开发和测试，对治疗白三烯-依赖性或 白三烯所介导疾病或病症有益。本文描述的白三烯合成路径的抑制剂可 以靶向路径的任何步骤，以防止或降低白三烯的形成。这种白三烯合成 抑制剂可以例如抑制FLAP或5-LO的水平，由此使白三烯路径中的各 种产物的形成最小化，由此降低这种在细胞中可得到的化合物的量。可 以基于白三烯合成抑制剂在白三烯合成路径中与蛋白质结合的能力来 鉴定它们。例如，可以基于FLAP抑制剂与FLAP的结合来鉴定FLAP 抑制剂。
化合物
式(E)、式(E-I)和式(E-II)的化合物：
[00177]式(E)、式(E-I)和式(E-II)的化合物、其药学可接受的盐、药 学可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学可接受的前体药物和药学 可接受的溶剂化物，可以拮抗或抑制FLAP，并可以用于治疗患有白三 烯-依赖性或白三烯介导病症或疾病，包括但不限于哮喘、心肌梗塞、癌 症和炎性病症。
[00178]式(E-I)如下：
其中，
Z选自N(R1)、S(O)m、CR1＝CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、 [C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、 S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、 [C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、 -NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1＝N-N-、 NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、或-NR2S(O)2-、其中每个R1独立地是H、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R1可以连接形成羰基(＝O)；每个R2独立地是H、OH、OMe、CF3或任选 取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R2可以连接形成羰基(＝O)； m是0、1或2；每个n独立地是0、1、2或3；
Y是-C(O)NHS(＝O)2R3b、-S(＝O)2NHC(O)R4、 -C(O)NR4C(＝NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(＝CR3)N(R4)2、-CON(R4)2、 -L1-(取代或未取代的杂脂环基团)、-L1-C(＝NR4)N(R4)2、 -L1-NR4C(＝NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(＝CR3)N(R4)2，条件是，当杂原子直 接与Z结合时，杂脂环基团是被取代的；
其中L1是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代 或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环基团、取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯 基或取代或未取代的杂炔基；
其中每个取代基是(LsRs)j、其中每个Ls独立地选自键、-O-、 -C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、 -NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基，C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基，杂芳基，芳基，或杂脂环基团；每个Rs独立地选自H，卤 素、-N(R4)2、-CN、-NO2，N3、-S(＝O)2NH2，低级烷基，低级环 烷基、-C1-C6氟烷基，杂芳基，或杂烷基；其中j是0、1、2、3或4；
每个R3独立地选自H、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NH2-C(O)R8、-CN、 -NO2、杂芳基，或杂烷基；
每个R3b独立地选自取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低 级环烷基，苯基或苄基；
每个R4独立地选自H，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的 低级环烷基，苯基或苄基；或两个R4基团能够一起形成5-、6-、7-或8- 元杂环；或R3b和R4能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；
R6是H，L2-(取代或未取代的烷基)，L2-(取代或未取代的环烷基)， L2-(取代或未取代的烯基)，L2-(取代或未取代的环烯基)，L2-(取代或未 取代的杂脂环基团)，L2-(取代或未取代的杂芳基)，或L2-(取代或未取 代的芳基)，其中L2是键，O，S、-S(＝O)、-S(＝O)2，C(O)、-CH (OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)，或-(取代或未取代的C2-C6烯 基)；
R7是L3-X-L4-G1、其中，
L3是键，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未 取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取 代的杂芳基，取代或未取代的杂脂环基团；
X是键、O、-C(＝O)、-CR9(OR9)、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、 -NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、 -OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、 -NR9C(O)NR9-、杂芳基，芳基、-NR9C(＝NR10)NR9-、 -NR9C(＝NR10)-、-C(＝NR10)NR9-、-OC(＝NR10)-、或-C(＝NR10)O-；
L4是键，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未 取代的烯基，取代或未取代的炔基；
G1是H、四唑基、-NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、-OR9、 -C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、 N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取 代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)，或-L5-(取代或未取代的芳 基)，其中L5是-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、 -O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；
或G1是W-G5、其中W是取代或未取代的芳基，取代或未取代的 杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基，G5是H，四唑基、 -NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(＝O)CF3、 -C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8；
每个R8独立地选自取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低 级环烷基，苯基或苄基；
每个R9独立地选自H，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的 低级环烷基，苯基或苄基；或两个R9基团能够一起形成5-、6-、7-或8- 元杂环；或R8和R9能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，和
每个R10独立地选自：H、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NH2-C(O)R8、 -CN、-NO2、杂芳基，或杂烷基；
R5是H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳 基)，或-L6-(取代或未取代的芳基)，其中L6是键，O、S、-S(＝O)、 S(＝O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、 -NHC(O)NH-、或-C(O)NH；
R11是L7-L10-G6；其中L7是键、-O、-S、-S(＝O)、-S(＝O)2、 -NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷 基)，或(取代或未取代的C2-C6烯基)；
L10是键，(取代或未取代的烷基)，(取代或未取代的环烷基)，(取代 或未取代的环烯基)，(取代或未取代的杂芳基)，(取代或未取代的芳基)， 或(取代或未取代的杂脂环基团)，和
G6是H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(＝O)CF3、 -C(＝O)R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、N(R9)2、四唑基、 -NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2N(R9)2、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代 的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)，或-L5-(取代或未取代的芳 基)，其中L5是-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、 -OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；
或G6是W-G7、其中W是(取代或未取代的环烷基)，(取代或未取 代的环烯基)，(取代或未取代的芳基)，(取代或未取代的杂脂环基团)或 (取代或未取代的杂芳基)，G7是H，四唑基、-NHS(＝O)2R8、 S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、 -C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、 -C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8、-L5-(取代 或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的 杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环 基团)，或-L5-(取代或未取代的芳基)，其中L5是-NH、-NHC(O)O、 -NHC(O)NH-、-OC(O)O-、 -OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；和
R12是L8-L9-R13、其中L8是键，(取代或未取代的C1-C6烷基)，或 (取代或未取代的C2-C4烯基)；L9是键，O、S、-S(＝O)、S(＝O)2、 NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、 -OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、或-OC(O)-；R13是 H，(取代或未取代的C1-C6烷基)，(取代或未取代的C3-C6环烷基)，(取 代或未取代的芳基)，(取代或未取代的杂芳基)，或(取代或未取代的杂 脂环基团)；
或R7和R12可以一起形成4至8-元杂环。
[00179]对于任何和所有实施方案(例如，式(E)，式(E-I)和式(E-II))， 取代基选自所列备选方案。例如，在一个实施方案中，Y的杂脂环基 团选自喹嗪、二噁烯、哌啶、吗啉、噻嗪、四氢吡啶、哌嗪、噁嗪酮、 二氢化吡咯、二氢咪唑、四氢呋喃、二氢噁唑、环氧乙烷、吡咯烷、吡 唑烷、二氢噻吩酮、咪唑烷酮、吡咯烷酮、二氢呋喃酮、二氧戊环酮、 四氢噻唑、哌啶酮、四氢萘啶、四氢喹啉、四氢噻吩、和硫杂氮杂环庚 烷(thiazepanes)。
[00180]在进一步的实施方案中，Y的杂脂环基团选自下列结构：
和
仅仅举例而言，Y的杂脂环基团选自：
和
[00181]在进一步的或可替换的实施方案中，“G”基团(例如G1、 G5、G6、G7)是用于设计分子的物理和生物学性质的所有基团。这种 设计/改进是使用调节分子的酸性、碱性、亲油性、溶解度及其它物理性 质的基团实现的。通过对“G”的这种改进而调节的物理和生物学性质 包括，仅仅举例而言，溶解度、体内吸收和体内代谢。此外，体内代谢 可以包括，仅仅举例而言，控制体内PK性能、脱靶活性、与cypP450 相互影响有关的潜在毒性、药物-药物相互作用等等。进一步的，对“G” 的改进可以通过调节例如与体内血浆蛋白和类脂和组织分布结合的特 异和非特异性蛋白进行化合物的体内效果设计。另外，对于“G”的这 种设计/改进可以设计对于5-脂氧化酶-活化蛋白的选择性超过对其他蛋 白质选择性的化合物。
[00182]在进一步的或可替换的实施方案中，“G”是L20-Q，其中 L20是酶催可裂解的连接基，Q是药物或亲合性部分。在进一步的或可替 换的实施方案中，药物包括，仅仅举例而言，白三烯受体拮抗剂和抗炎 药。在进一步的或可替换的实施方案中，白三烯受体拮抗剂包括但不局 限于CysLT1/CysLT2双重拮抗剂和CysLT1拮抗剂。在进一步的或可替 换的实施方案中，亲合性部分允许位点特异性结合，包括但不局限于抗 体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA和配体。
[00183]式(E-II)如下：
其中，Z选自N(R1)、S(O)m、CR1＝CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、 [C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、 S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、 [C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、 -NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1＝N-N-、 NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、或-NR2S(O)2-，其中每个R1独立地是H、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R1可以连接形成羰基(＝O)；每个R2独立地是H、OH、OMe、CF3或任选 取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R2可以连接形成羰基(＝O)； m是0、1或2；每个n独立地是0、1、2或3；
Y是-C(O)NHS(＝O)2R3b、-S(＝O)2NHC(O)R4、 -C(O)NR4C(＝NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(＝CR3)N(R4)2、-CON(R4)2、 -L1-(取代或未取代的杂脂环基团)、-L1-C(＝NR4)N(R4)2、 -L1-NR4C(＝NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(＝CR3)N(R4)2，条件是，当杂原子直 接与Z结合时，杂脂环基团是被取代的；
其中L1是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代 或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环基团、取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯 基或取代或未取代的杂炔基；
其中每个取代基是(LsRs)j，其中每个Ls独立地选自键、-O-、 -C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、 -NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基、或杂脂环基团；每个Rs独立地选自H、卤素、 -N(R4)2、-CN、-NO2，N3、-S(＝O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、 -C1-C6氟烷基、杂芳基、或杂烷基；其中j是0、1、2、3或4；
每个R3独立地选自H、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NH2-C(O)R8、-CN、 -NO2、杂芳基，或杂烷基；每个R3b独立地选自取代或未取代的低级烷 基，取代或未取代的低级环烷基，苯基或苄基；每个R4独立地选自H， 取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级环烷基，苯基或苄基； 或两个R4基团可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环；或R3b和R4可以一 起形成5-、6-、7-或8-元杂环；
R6是H，L2-(取代或未取代的烷基)，L2-(取代或未取代的环烷基)， L2-(取代或未取代的烯基)，L2-(取代或未取代的环烯基)，L2-(取代或未 取代的杂脂环基团)，L2-(取代或未取代的杂芳基)，或L2-(取代或未取 代的芳基)，其中L2是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、C(O)、-CH (OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)，或-(取代或未取代的C2-C6烯 基)；
R7是L3-X-L4-G1，其中，L3是键、取代或未取代的烷基、取代或 未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或 未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基团； X是键、O、-C(＝O)、-CR9(OR9)、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NR9、 -NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、-OC(O)NR9-、 -NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳 基、-NR9C(＝NR10)NR9-、-NR9C(＝NR10)-、-C(＝NR10)NR9-、 -OC(＝NR10)-、或-C(＝NR10)O-；L4是键、取代或未取代的烷基、取代或 未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；G1是H、 四唑基、-NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、-OR9、-C(＝O)CF3、 -C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取 代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)，或-L5-(取代或未取代的芳 基)，其中L5是-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、 -O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；或G1是 W-G5，其中W是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环基团或 取代或未取代的杂芳基；G5是H、四唑基、-NHS(＝O)2R8、 S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、 -C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、 -C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8；每个R8独立 地选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或 苄基；每个R9独立地选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代 的低级环烷基、苯基或苄基；或两个R9基团可以一起形成5-、6-、7- 或8-元杂环；或R8和R9可以一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，每个R10独立地选自H、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂 芳基，或杂烷基；
R5是H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳 基)，或-L6-(取代或未取代的芳基)，其中L6是键、O、S、-S(＝O)、 S(＝O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、 -NHC(O)NH-、或-C(O)NH；
R11是L7-L10-G6；其中L7是键、-O、-S、-S(＝O)、-S(＝O)2、 -NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)、 或(取代或未取代的C2-C6烯基)；L10是键、(取代或未取代的烷基)、(取 代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳 基)、(取代或未取代的芳基)、或(取代或未取代的杂脂环基团)；和G6是H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(＝O)CF3、 -C(＝O)R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、N(R9)2、四唑基、 -NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2N(R9)2、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代 的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)，或-L5-(取代或未取代的芳 基)，其中L5是-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、 -OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；或G6是 W-G7，其中W是(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、 (取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代 的杂芳基)；G7是H、四唑基、-NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、OH、 -OR8、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、 N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未 取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂 芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环基团)，或-L5-(取代或未取代的芳 基)，其中L5是-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、 -OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；
R12是L8-L9-R13，其中L8是键、(取代或未取代的C1-C6烷基)、或(取 代或未取代的C2-C4烯基)；L9是键、O、S、-S(＝O)、S(＝O)2、 NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、 -OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、或-OC(O)-；R13是H、 (取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)、(取代或 未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)、或(取代或未取代的杂脂环基 团)；或R7和R12可以一起形成4至8-元杂环。
[00184]对于任何和所有实施方案(如，例如，式(E)，式(E-I)和式 (E-II))，取代基可以选自所列备选方案的子集。例如，在一些实施方案 中，Z是[C(R2)2]nC(R1)2O。在进一步的或可替换的实施方案中，Y是 -L1-(取代或未取代的杂脂环基团)。
[00185]在进一步或可替换的实施方案中，R6是L2-(取代或未取代 的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)或L2-(取代或未取代的芳基)，其 中L2是键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、或取代或未取代的 烷基。
[00186]在进一步的或可替换的实施方案中，R7是L3-X-L4-G1；其 中，L3是取代或未取代的烷基；X是键、O、-C(＝O)、-CR9(OR9)、 S、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、 -S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、 -CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基，芳基、 -NR9C(＝NR10)NR9-、-NR9C(＝NR10)-、-C(＝NR10)NR9-、 -OC(＝NR10)-、或-C(＝NR10)O-；L4是键，取代或未取代的烷基，取代或 未取代的环烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基。在进 一步的或可替换的实施方案中，G1是四唑基、-NHS(＝O)2R8、 S(＝O)2N(R9)2、-OR9、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、 -C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、 -C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8；或G1是W-G5， 其中W是取代或未取代的杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基；和G5是四唑基、-NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、 -C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8。在进一步的或可替换的实施方案中，X是键、 -O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N＝CH、-CH＝N-O、 -NHC(＝O)或-C(＝O)NH。
[00187]在进一步的或可替换的实施方案中，R11是L7-L10-G6，其 中L7是键、(取代或未取代的C1-C6烷基)；L10是(取代或未取代的芳基)、 (取代或未取代的杂芳基)、或(取代或未取代的杂脂环基团)。在进一步的 或可替换的实施方案中，G6是四唑基、-NHS(＝O)2R8、 -C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷 基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)，或-L5-(取代或未取代的芳基)；L5是-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、 -O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)。在进一步 的或可替换的实施方案中，L10是(取代或未取代的芳基)。在进一步的或 可替换的实施方案中，其中G6是W-G7；其中W是(取代或未取代的杂 脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)；G7是四唑基、-NHS(＝O)2R8、 S(＝O)2N(R9)、OH、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R8、 N(R9)2、-C(＝NR10)N(R8)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、 -L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或 未取代的杂脂环基团)、或-L5-(取代或未取代的芳基)；L5是-OC(O)O-、 -NHC(O)NH-、-NHC(O)O、 -O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)。
[00188]在进一步的或可替换的实施方案中，L8是键、(取代或未取 代的C1-C6烷基)；L9是键、-O-、-S-、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NH-、 -C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、或-C(O)NH；R13是H、 (取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C3-C6环烷基)。
[00189]在进一步的或可替换的实施方案中，基团Y的杂脂环基团 可以选自喹嗪，二噁烯，哌啶，吗啉，噻嗪，四氢吡啶，哌嗪，噁嗪酮， 二氢吡咯，二氢咪唑，四氢呋喃，二氢噁唑，环氧乙烷，吡咯烷，吡唑 烷，二氢噻吩酮，咪唑烷酮，吡咯烷酮，二氢呋喃酮，二氧戊环酮，四 氢噻唑，哌啶酮，四氢萘啶，四氢喹啉，四氢噻吩和硫杂氮杂环庚烷。 在进一步的或可替换的实施方案中，基团Y的杂脂环基团可以选自：
和
[00190]在进一步的或可替换的实施方案中，“G”基团(例如G1、 G5、G6、G7)是L20-Q，其中L20是酶催可裂解的连接基，Q是药物或亲 合性部分。在进一步的或可替换的实施方案中，药物包括，仅仅举例 而言，白三烯受体拮抗剂和抗炎药。在进一步的或可替换的实施方案中， 白三烯受体拮抗剂包括但不局限于CysLT1/CysLT2双重拮抗剂和 CysLT1拮抗剂。在进一步的或可替换的实施方案中，亲合性部分允许 位点特异性结合，包括但不局限于抗体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA 和配体。
[00191]在进一步的或可替换的实施方案中，具有式(E)、式(E-I)或 式(E-II)的任一项的“G”基团(例如G1、G5、G6、G7)是用于设计分子的 物理和生物学性质的所有基团。这种设计/改进是使用调节分子的酸 性、碱性、亲油性、溶解度及其它物理性质的基团实现的。通过“G” 的这种改进而调节的物理和生物学性质包括，仅仅举例而言，溶解度、 体内吸收和体内代谢。此外，体内代谢可以包括，仅仅举例而言，控制 体内PK性能、脱靶活性、与cypP450相互影响有关的潜在毒性、药物- 药物相互作用等等。进一步的，对于“G”的改进可以通过调节，仅仅 举例而言，与体内血浆蛋白和类脂和组织分布结合的特异性和非特异性 蛋白进行化合物的体内效果设计。另外，对于“G”的这种设计/改进可 以允许设计对于5-脂氧化酶-活化蛋白的选择性超过对其他蛋白质选择 性的化合物。在进一步的或可替换的实施方案中，“G”是L20-Q，其中 L20是酶催可裂解的连接基，Q是药物或亲合性部分。在进一步的或可替 换的实施方案中，药物包括例如白三烯受体拮抗剂和抗炎药。在进一步 的或可替换的实施方案中，白三烯受体拮抗剂包括但不局限于CysLT1/ CysLT2双重拮抗剂和CysLT1拮抗剂。在进一步的或可替换的实施方案 中，亲合性部分允许位点特异性结合，包括但不局限于抗体、抗体片段、 DNA、RNA、siRNA和配体。
[00192]本文设想了各种变体的如上所述基团的所有组合。应当理 解，本文提供的化合物上的取代基和取代型式可以由本领域普通技术人 员进行选择，以提供化学上稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的 技术以及本文中列出的那些方法进行合成。
[00193]式(E)如下：
其中，
Z是OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]n、或[C(R2)2]nC(R1)2O，其中每 个R1独立地是H、CF3或任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两 个R1可以连接形成羰基(＝O)；每个R2独立地是H、OH、OMe、CF3或 任选取代的低级烷基，并且在相同碳上的两个R2可以连接形成羰基(＝ O)；每个n独立地是0、1、2或3；
Y是-L1-(取代或未取代的杂脂环基团)，条件是，当杂原子直接与Z 结合时，杂脂环基团是被取代的；
其中L1是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代 或未取代的炔基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代 或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基或取代或未取代的杂炔基；
其中每个取代基是(LsRs)j，其中每个Ls独立地选自键、-O-、 -C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、 -NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基、或杂脂环基团；每个Rs独立地选自H、卤素、 -N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(＝O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、 -C1-C6氟烷基、杂芳基、或杂烷基；其中j是0、1、2、3或4；
每个R4独立地选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的 低级环烷基、苯基或苄基；或两个R4基团能够一起形成5-、6-、7-或8- 元杂环；
R6是H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、 L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取 代的杂脂环基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)、或L2-(取代或未取代的 芳基)；其中L2是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、C(O)、-CH(OH)、 -(取代或未取代的C1-C6烷基)、或-(取代或未取代的C2-C6烯基)；
R7是L3-X-L4-G1；其中，
L3是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未 取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基团；
X是键、O、-C(＝O)、-CR9(OR9)、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、 -NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、 -OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、 -NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(＝NR10)NR9-、 -NR9C(＝NR10)-、-C(＝NR10)NR9-、-OC(＝NR10)-、或-C(＝NR10)O-；
L4是键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未 取代的烯基、取代或未取代的炔基；
G1是H、四唑基、-NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、-OR9、 -C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、 N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取 代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)，或-L5-(取代或未取代的芳 基)，其中L5是-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、 -O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；
或G1是W-G5；其中W是取代或未取代的芳基、取代或未取代的 杂脂环基团或取代或未取代的杂芳基；G5是H、四唑基、 -NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(＝O)CF3、 -C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8；
每个R8独立地选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低 级环烷基、苯基或苄基；
每个R9独立地选自H、取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的 低级环烷基、苯基或苄基；或两个R9基团能够一起形成5-、6-、7-或8- 元杂环；或R8和R9能够一起形成5-、6-、7-或8-元杂环，和
每个R10独立地选自：H、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NH2-C(O)R8、 -CN、-NO2、杂芳基或杂烷基；
R5是H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的O-C1-C6烷基；
R11是L7-L10-G6；其中L7是键、-O、-S、-S(＝O)、-S(＝O)2、 -NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)、 或(取代或未取代的C2-C6烯基)；
L10是键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代 或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基) 或(取代或未取代的杂脂环基团)；和
G6是H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(＝O)CF3、 -C(＝O)R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、N(R9)2、四唑基、 -NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2N(R9)2、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代 的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)，或-L5-(取代或未取代的芳 基)，其中L5是-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、 -OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、or-OC(O)；
或G6是W-G7；其中W是(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取 代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环基团)或 (取代或未取代的杂芳基)；G7是H、四唑基、-NHS(＝O)2R8、 S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、 -C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、 -C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8、-L5-(取代 或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的 杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环 基团)，或-L5-(取代或未取代的芳基)，其中L5是-NH、-NHC(O)O、 -NHC(O)NH-、-OC(O)O-、 -OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)；
R12是H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、或(取代或未取代的C2-C4烯基)；或其活性代谢物，或溶剂化物，或药学可接受的盐，或药学可接 受的前体药物。
[00194]对于任何和所有实施方案(例如，式(E)，式(E-I)和式(E-II))， 取代基可以选自所列备选方案的子集。例如，在一些实施方案中，Y 是-L1-(取代或未取代的杂脂环基团)。在进一步的或可替换的实施方案 中，杂脂环基团选自喹嗪，二噁烯，哌啶，吗啉，噻嗪，四氢吡啶，哌 嗪，噁嗪酮，二氢化吡咯，二氢咪唑，四氢呋喃，二氢噁唑，环氧乙烷， 吡咯烷，吡唑烷，二氢噻吩酮，咪唑烷酮，吡咯烷酮，二氢呋喃酮，二 氧杂戊环酮，四氢噻唑，哌啶酮，四氢萘啶，四氢喹啉，四氢噻吩，二 氢吲哚，四氢喹啉，和硫杂氮杂环庚烷。在进一步的或可替换的实施方 案中，杂脂环基团选自：
和
[00195]在进一步或可替换的实施方案中，R6是L2-(取代或未取代 的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)，或L2-(取代或未取代的芳基)， 其中L2是键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或取代或未取代的 烷基。
[00196]在进一步的或可替换的实施方案中，R7是L3-X-L4-G1；其 中，L3是取代或未取代的烷基；X是键、O、-C(＝O)、-CR9(OR9)、 S、-S(＝O)、-S(＝O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、 -S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、 -CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、 -NR9C(＝NR10)NR9-、-NR9C(＝NR10)-、-C(＝NR10)NR9-、 -OC(＝NR10)-、或-C(＝NR10)O-；L4是键或取代或未取代的烷基。
[00197]在进一步的或可替换的实施方案中，G1是四唑基、 -NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)2、-OR9、-C(＝O)CF3、 -C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(O)R9、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、或G1是W-G5，其中W是取代或未取代的杂 脂环基团或取代或未取代的杂芳基；G5是四唑基、-NHS(＝O)2R8、 S(＝O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(＝O)CF3、-C(O)NHS(＝O)2R8、 -S(＝O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、 -C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CO2R9、 -C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(＝O)R8、或-S(＝O)2R8。
[00198]在进一步的或可替换的实施方案中，X是键、-O-、 -CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N＝CH、-CH＝N-O、 -NHC(＝O)或-C(＝O)NH。
[00199]在进一步的或可替换的实施方案中，R12是H，R11是 L7-L10-G6，其中：L7是键，(取代或未取代的C1-C6烷基)；L10是(取代或 未取代的芳基)，(取代或未取代的杂芳基)，或(取代或未取代的杂脂环基 团)。在进一步的或可替换的实施方案中，L10是(取代或未取代的芳基)。
[00200]在进一步的或可替换的实施方案中，G6是W-G7，其中W 是(取代或未取代的杂脂环基团)或(取代或未取代的杂芳基)，G7是H、 四唑基、-NHS(＝O)2R8、S(＝O)2N(R9)、OH、-C(＝O)CF3、 -C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(＝NR10)N(R8)2、 -NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(＝CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、 -L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环基团)，或 -L5-(取代或未取代的芳基)；L5是-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、 -O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、或-OC(O)。
[00201]在一些实施方案中，Z是[C(R2)2]nC(R1)2O。
[00202]本文设想了各种变体的如上所述基团的所有组合。应当理 解，本文提供的化合物上的取代基和取代型式可以由本领域普通技术人 员进行选择，以提供化学上稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的 技术以及本文中列出的那些方法进行合成。
[00203]式(E)、式(E-I)和式(E-II)的进一步实施方案包括但不局限于 在图8-11和表1-3中所示的化合物。
表1.非芳香R1取代基和R2氯/溴取代基
表2.R2芳基取代基
表3.非杂芳基吲哚叔醇
[00204]在一方面，本文中提供的是选自下列的化合物：
(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚 -5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物1-1)；3-[5-((S)-1-乙酰基 -吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二 甲基-丙酸(化合物1-2)；(R)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙 基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合 物1-3)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-((S)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-4)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4- 氯-苄基)-5-((R)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基- 丙酸(化合物1-5)；3-[5-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基 -1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-6)；3-[3-叔丁基 硫基-1-(4-氯-苄基)-5-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2- 基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-7)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄 基)-5-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙 酸(化合物1-8)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-((R)-1-吡咯烷-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-9)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4- 氯-苄基)-5-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2- 基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-10)；2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基- 丙基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-4，5-二氢-咪唑-1-羧酸叔丁 基酯(化合物1-11)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(4，5-二氢-1H-咪唑 -2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-12)；(S)-2-[3-叔丁 基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲 基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(化合物1-13)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4- 氯-苄基)-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸 (化合物1-14)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[(S)-1-(2，3-二氢-1H-吲 哚-2-基)甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-15)； 3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯- 苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-16)；3-[5-((S)-1-乙酰基 -2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-(2-甲基-丙烷-2-磺酰 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-17)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4- 氯-苄基)-5-((S)-1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二 甲基-丙酸(化合物1-18)；3-[5-((S)-1-苯甲酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔 丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-19)； 3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-((S)-1-异丁酰基-吡咯烷-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-20)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4- 氯-苄基)-5-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基- 丙酸(化合物1-21)；2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄 基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁基酯(化合物 1-22)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-23)；3-[5-(1-乙酰基-2，3-二 氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物1-24)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲 氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲 基-丙酸(化合物1-25)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧 基)-3-苄基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-26)； 3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚 -2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-27)；3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲 氧基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-28)； 3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-(3，3-二甲基-丁酰 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-29)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3- 二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-(3，3-二甲基-丁酰基)-1H-吲哚 -2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-30)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲 哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-乙基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化 合物1-31)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄 基)-3-丙基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-32)；3-[5-((S)-1-乙 酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-异丁酰基-1H-吲哚 -2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-33)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲 哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-环丙烷羰基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基- 丙酸(化合物1-34)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3- 苯甲酰基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-35)； 3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-环丁 羰基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-36)；3-[3-乙酰基-5-((S)-1- 乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸(化合物1-37)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲 氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-丙酰基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物 1-38)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄 基)-3-异丁基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-39)；3-[5-((S)-1- 乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-(3，3-二甲基-丁 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-40)；3-[5-((S)-1-乙酰基-2，3- 二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-1-(4-氯-苄基)-3-环丁基甲基-1H-吲哚-2- 基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-41)；3-[5-[1-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲 氧基]-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合 物1-42)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(1-苯乙酰-吡咯烷-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-43)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4- 氯-苄基)-5-[1-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2- 二甲基-丙酸(化合物1-44)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(3-苯氧 基-苯甲酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合 物1-45)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(4-苯氧基-苯甲酰基)-吡咯 烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-46)；3-{3-叔丁 基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(吡啶-3-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚 -2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-47)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄 基)-5-[1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基- 丙酸(化合物1-48)；3-[5-[1-(联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-3-叔丁基 硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-49)； 3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(1-苯乙酰-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲 哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-50)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯- 苄基)-5-[1-(3-苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲 基-丙酸乙酯(化合物1-51)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-((S)-2- 苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸 乙酯(化合物1-52)；3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(吡啶-3-羰基)- 吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-53)； 3-{3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-[1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧 基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-54)；3-{3-叔丁基硫基 -1-(4-氯-苄基)-5-[1-((R)-2-苯基-环丙烷羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲 哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-55)；3-[3-叔丁基硫基-5-[(S)-1-(4-氯- 苯甲酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基- 丙酸(化合物1-56)；3-[5-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基甲氧 基}-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物 1-57)；3-[5-{1-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-基甲氧基}-3-叔丁基 硫基-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-58)； 2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-5-基氧 基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(化合物1-59)；2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯- 苄基)-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸 叔丁基酯(化合物1-60)；2-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫基-2-(2-乙氧羰基-2- 甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸2-溴乙基酯(化 合物1-61)；3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物1-62)；3-{1-(4-溴-苄基)-3-叔 丁基硫基-5-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2- 二甲基-丙酸(化合物1-63)；(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙 基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基 酯(化合物2-1)；3-[3-叔丁基硫基-5-((S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑 -2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-2)；3-[5-((S)-1-乙酰 基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2- 基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-3)；3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧 基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-4)； 3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6- 甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-5)； 3-{5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒 嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-6)；3-{5-((S)-1- 乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡 啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-7)；3-{5-((S)-1- 乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(2-甲氧基-噻 唑-4-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-8)；3-{5-((S)-1- 乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-吡 啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-9)；3-{3-叔丁基 硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)- 乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-10)；3-{3-叔丁基硫基 -5-[(S)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基]-1-[4-(5-三氟 甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-11)； 2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧 基]-1-吗啉-4-基-乙酮(化合物3-1)；(R)-2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄 基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁 基酯(化合物3-2)；(R)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-2- 基甲基-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物3-3)； 1-{(R)-2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚 -5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(化合物3-4)；1-{(R)-2-[3-叔丁基硫基 -2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯 烷-1-基}-乙酮(化合物3-5)；和(S)-2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-2-(3-羟 基-2，2-二甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化 合物3-6)。
化合物的合成
[00205]先前部分所描述的化合物可以使用本领域技术人员已知的 标准合成技术、或使用本领域已知方法与本文所描述方法的组合来合 成。此外，本文所提供的溶剂、温度及其它反应条件可以根据本领域技 术人员而变化。
[00206]用于本文所描述化合物的合成的起始原料可以被合成，或 可以从商业渠道获得，例如但不局限于：Aldrich Chemical Co. (Milwaukee，Wis.)，或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文所描述 的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物，可以使用本领域技术人 员已知的技术和材料来合成，例如在下列中所描述的：March，第4版，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，第4版，Vols.A and B(Plenum 2000，2001)，和 Green和Wuts，第3版， (Wiley 1999)(本文引入其全部内容作为参考)。制备本文所公开化合物的 一般方法可以得自于本领域已知的反应，并且可以利用技术人员可认识 的合适试剂和条件来改进反应，为了引入在本文所提供化学式中的各种 部分。可以使用下列合成方法供作参考。
亲电试剂与亲核试剂反应形成共价键
[00207]可以使用各种亲电试剂或亲核试剂来修饰本文所描述化合 物，形成新的官能团或取代基。名为“共价键和其前体的实例”的表4 列出了所选择的共价键和前体官能团的实例，其可以得到并可以用作各 种可得到的亲电试剂和亲核试剂组合的指导。前体官能团显示为亲电基 团和亲核基团。
表4：共价连接基和其前体的实例
保护基的使用
[00208]在所描述反应中，需要保护反应性的官能团，例如羟基、 氨基、亚氨基、硫代基或羧基，其中这些在最终产物中是所需要的，避 免其不希望地参与在反应中。保护基用于隔断一些或所有反应性的部 分，并防止这种基团参与化学反应，直到除去保护基为止。优选地， 通过不同的方法可除去每个保护基。在完全不同的反应条件下可断裂的 保护基能够满足不同去除的要求。可以利用酸、碱和氢解去除保护基。 基团例如三苯甲基、二甲氧三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基对 酸不稳定，并在用Cbz基团(可利用氢解除去)和Fmoc基团(其对碱 不稳定)保护氨基的情况下，可以用来保护羧基和羟基反应性部分。在 存在用对酸不稳定基团例如叔氨基甲酸丁酯或用氨基甲酸酯(两者对酸 和碱稳定，但可水解除去)隔断的胺的情况下，可以用碱不稳定基团例 如但不局限于甲基、乙基和乙酰基来隔断羧酸和羟基反应性部分。
[00209]也可以用水解可除去的保护基例如苄基来隔断羧酸和羟基 反应性部分，而能够与酸进行氢键合的氨基可以用碱不稳定基团例如 Fmoc来隔断。羧酸反应性部分可以通过转化为本文举例说明的简单酯 化合物而得到保护，或可以用氧化-可除去的保护基例如2，4-二甲氧基苄 基来隔断它们，而共同存在的氨基可以用对氟化物不稳定的甲硅烷基氨 基甲酸酯来隔断。
[00210]然后在酸和碱保护基团的存在下，可使用烯丙基隔断基团， 这是由于前者是稳定的，并随后可以利用金属或π-酸催化剂除去。例如， 烯丙基-隔断的羧酸可以在有对酸不稳定的氨基甲酸叔丁基酯或碱不稳 定的乙酸胺保护基的存在情况下，用Pd0-催化反应进行去保护。保护基 的另一个形式是树脂，化合物或中间体可以与其连接。只要残基与树脂 相连接，该官能团就能被隔断，并且不能反应。一旦从树脂中释放，该 官能团可以用来反应。
[00211]典型地，隔断/保护基可以选自：
[00212]其它保护基加上适合形成保护基和其除去的详细技术说明 描述在下列中：Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis， 第3版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994，本文引入其全部内容作为 参考。
[00213]含有吲哚的化合物可以使用标准文献方法制备，例如在下 列中得到的方法：Katritzky，“Handbook of Heterocyclic Chemistry” Pergamon Press，Oxford，1986；Pindur等人，J.Heterocyclic Chem.，vol 25，1，1987，and Robinson“The Fisher Indole Synthesis”，John Wiley & Sons，Chichester，New York，1982，本文引入其每个的全部内容作为参 考。
[00214]按照示于图1中的方案I，显示了关于本文所描述吲哚化合 物的合成方法的非限制性实例，其中使用标准工艺，可以将4-取代的苯 胺(I-1)转变为相应的肼(I-2)。在标准Fisher-吲哚化条件下，肼(I-2)与适 当取代的酮(I-3)反应，得到吲哚(I-4)。吲哚(I-6)是在溶剂例如四氢呋喃 (THF)或二甲基甲酰胺(DMF)中，在碱例如NaH的存在下，由(I-4)与苄 基卤(I-5)(或甲苯磺酸酯(OTs)或甲磺酸酯(OMs))的N-烷基化产生的。在 其中吲哚环上的5-取代基是甲氧基的情况下(即Z是MeO)，可以在标准 条件下除去甲基，例如使用BBr3，在溶剂例如CH2Cl2中，以得到酚(I-7)。 使用亲电试剂(YX)可以将该酚烷基化，提供烷基化产物(I-8)。另外，在 当吲哚环上的5-取代基是例如卤化物或三氟甲磺酸酯(triflate)(OTf；I-7) 时的情况下，其可以与多种试剂偶合(使用有机合成领域技术人员熟知 的标准金属介导的偶合反应)，得到具有结构(I-6)的替换化合物。这种 化学过程在以下得到描述：Comprehensive Organometallic Chemistry II， vol12，Pergamon，由Abel编辑，Stone和Wilkinson。可以使用标准化 学方法进一步修饰吲哚(I-6)的Z取代基。此外，当R7或R6是溴或碘时， 使用有机合成领域技术人员熟知的方法，标准交叉偶合反应允许引入多 种官能团。此外，当R7是H时，在一定条件下，可以使用强碱例如nBuLi 进行区域选择性的锂化，而后使该阴离子与亲电试剂缩合，在C-2处引 进取代基(参见Hasan等人，J.Org.Chem.，46，157-164，1981)。
[00215]按照图表2中的方案II，显示了关于本文所描述化合物的 合成方法的另一个非限制性实例。从肼I-2开始，使用如上所述条件， 与苄基卤(或甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；I-5)进行N-烷基化，提供肼衍生物 (II-1)。使用标准Fisher-吲哚化条件，与适当取代的酮(I-3)反应，提供吲 哚(I-6)。
[00216]按照图表2中的方案III，显示了关于本文所描述化合物的 合成方法的另一个非限制性实例，其中3-H-吲哚(III-1)可以使用如上所 述方法直接进行制备，或通过用在溶剂(例如CH2Cl2)中的湿润AlCl3处理，由3-硫基吲哚进行制备。可以使用各种反应和方法实现3-位的官 能化，以引入多种取代基。仅仅举例而言，在路易斯酸例如AlCl3的存 在下，使用酰基氯(或酸酐)进行酰化，可以引入酰基(I-6；R6＝C(O)R’) 参见Murakami等人Heterocycles，v14，1939-1941，1980和其中引用的 参考文献。从(III-1)开始，仅仅举例而言，使用次磺酰氯，在合适的溶 剂中，可以制备通用结构(III-2)的化合物，其中R6是SR”(Raban，J.Org. Chem.，v45，1688，1980)。使用吲哚(III-3)可以进行类似的化学过程， 或在碱例如NaH的存在下，在DMF中，可使用二芳基二硫化物 (diarlydisulfide)以生成(III-4)(Atkinson等人，Synthesis，480-481， 1988)。在路易斯酸(例如Yb(OTf)3.3H2O)的存在下，缺电子烯烃与3-H 吲哚(III-1)或(III-3)反应，得到通用结构(III-2)或(III-4)的3-烷基取代基 (其中R6是取代的烷基；参见Harrington和Kerr，Synlett，1047-1048， 1996)。或者，在温热的DMF中，可以使吲哚(III-3)与苄基衍生物(I-5) 反应以得到(III-4)，其中R6是取代的苄基(Jacobs等人，J.Med.Chem.， v36，394-409，1993)。
吲哚和吲哚型化合物的其它合成法
[00217]关于本文所描述化合物的吲哚或类似吲哚的骨架的合成策 略的其它非限制性实例包括对吲哚的各种合成的修饰，包括但不限于： Batcho-Leimgruber吲哚合成法，Reissert吲哚合成法，Hegedus吲哚合 成法，Fukuyama吲哚合成法，Sugasawa吲哚合成法，Bischler吲哚合 成法，Gassman吲哚合成法，Fischer吲哚合成法，Japp-Klingemann吲 哚合成法，Buchwald吲哚合成法，Larock吲哚合成法，Bartoli吲哚合 成法，Castro吲哚合成法，Hemetsberger吲哚合成法，Mori-Ban吲哚合 成法，Madelung吲哚合成法，Nenitzescu吲哚合成法，及其它未命名的 反应。这种合成方法的非限制性实例示于图表3-7中。
化合物的其它形式
[00218]通过游离碱形式的化合物与药学可接受的无机或有机酸反 应，可以将本文所描述化合物制备为药学可接受的酸加成盐形式(其是一 种类型的药学可接受的盐)，无机或有机酸包括但不限于：无机酸例如盐 酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，偏磷酸等等；和有机物酸例如醋酸， 丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸， 苹果酸，马来酸，富马酸，对甲苯磺酸，酒石酸，三氟乙酸，柠檬酸， 苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，芳基磺酸，甲磺 酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基 二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4’-亚甲基联-(3-羟基-2-烯-1- 羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸， 谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，和粘酸。
[00219]或者，通过游离酸形式的化合物与药学可接受的无机或有 机碱反应，可以将本文所描述化合物制备为药学可接受的碱加成盐形式 (其是一种类型的药学可接受的盐)，无机或有机碱包括但不限于：有机 碱例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-甲基葡萄糖胺等 等，无机碱例如氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠，氢氧化钠等 等。
[00220]当在母体化合物中存在可以被金属离子例如碱金属离子、 碱土金属离子或铝离子替代，也可以与有机碱配位的酸性质子时，可以 将本文所描述化合物制备为药学可接受的盐形式。此外，所公开化合物 的盐形式可以使用起始原料或中间体的盐进行制备。
[00221]应该理解，药学可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形 式，具体地说，溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学 计量数量的溶剂，并且可以在结晶过程期间与药学可接受的溶剂例如 水、乙醇等等形成。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形 成醇化物。本文所描述化合物的溶剂化物可以方便地在本文所描述过程 期间进行制备或形成。仅仅举例而言，使用有机溶剂(包括但不限于二 噁烷、四氢呋喃或甲醇)通过从水溶液/有机溶剂混合物中重结晶，可以 方便地制备本文所描述化合物的水合物。此外，本文提供的化合物可以 未溶剂化的以及溶剂化物形式存在。通常，对于本文所提供化合物和方 法的目的，溶剂化的形式与未溶剂化的形式被认为是等同的。
[00222]本文所描述化合物可以是各种形式，包括但不局限于无定 形态、粉碎形式和纳米颗粒形式。此外，本文所描述化合物包括结晶形 态，又名多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆 积排列方式。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、 密度、硬度、晶形、光学和电性质、稳定性和溶解度。各种因素例如重 结晶溶剂、结晶速率和贮存温度可以产生占优势的单晶形态。
[00223]未氧化形式的式(E)、式(E-I)和式(E-II)化合物，通过在合适 的惰性有机溶剂(例如但不局限于乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等等)中， 在0至80℃，用还原剂(例如但不局限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼 氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等等)处理，可以由式(E)、式 (E-I)和/或式(E-II)化合物的N-氧化物进行制备。
[00224]可以将本文提供的化合物制备为前体药物。前体药物通常 是药物前体，在将其给予主体和随后吸收之后，通过一些过程，例如通 过代谢途径转化，可以转变为活性或活性更大的物种。一些前体药物具 有在前体药物上存在的化学基团，其可以使药物活性较小和/或给药物带 来溶解度或其它性能。一旦化学基团从前体药物上断裂和/或被修饰，生 成活性药物。前体药物常常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比 母体药物容易给予。例如，它们可以通过口服而生物可利用，而母体则 不能。在药物组合物中，前体药物也可以比母体药物增加溶解度。
[00225]可以将前体药物设计为可逆性的药物衍生物，用作提高药 物转运至位点特定组织的调节剂。迄今为止，前药的设计是增加治疗化 合物的有效水溶性以靶向其中水是主要溶剂的区域。参见，例如， Fedorak等人，Am.J.Physiol.，269：G210-218(1995)；McLoed等人， Gastroenterol，106：405-413(1994)；Hochhaus等人.，Biomed.Chrom.， 6：283-286(1992)；J.Larsen and H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87 (1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等 人，J.Pharm.Sci.，64：181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella， Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷； 和Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，本文引入其全部 内容。
[00226]另外，本文所提供化合物的前体药物衍生物可以通过本领 域普通技术人员已知的方法制备(例如，有关详细资料参见Saulnier等 人，(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p. 1985)。仅仅举例而言，合适的前体药物可以通过使具有式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一种的非衍生化合物与合适的氨甲酰化剂 (carbamylateing agent)例如但不局限于1，1-酰氧基烷基羰基氯化物 (acyloxyalkylcarbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等等进行反应来 制备。本文所描述化合物的前体药物形式(其中前体药物在体内代谢以 产生本文列出的衍生物)包括在权利要求范围内。实际上，一些本文所 描述化合物可以是其它衍生物或活性化合物的前体药物。
[00227]本文所描述化合物的芳香环部分上的位点可以进行各种代 谢反应，因此，在芳香环结构上引入合适的取代基如，仅仅举例而言， 卤素，可以降低、减少或消除这种代谢途径。
[00228]可以同位素(例如用放射性同位素)标记本文所描述化合 物，或通过其它方法进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、 生物发光标记或化学发光标记。本文所描述化合物可以具有一个或多 个立构中心，每个中心可以存在R或S构型。本文提供的化合物包括所 有的非对映体、对映体和差向异构体以及其合适的混合物。通过化合物 的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应，形成非对映异构体化合物对， 分离非对映体并回收光学纯的对映体，可以将本文所描述化合物制备为 其单一立体异构体形式。尽管可以使用本文所描述化合物的共价非对映 体衍生物进行对映体的拆分，但优选可分离的复合物(例如，晶体非对映 体的盐)。非对映体具有独特的物理性质(例如，熔点，沸点，溶解度， 反应性，等等)，并且可以利用这些相异性的优点容易地进行分离。可 以利用手性色谱分离非对映体，或优选，利用基于溶解度不同的分离/ 拆分技术。然后利用不能产生消旋的任何实用方法回收光学纯的对映 体，以及拆分试剂。适用于从化合物的外消旋混合物中拆分化合物的立 体异构体技术的更详细说明，可以在下列中得到：Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981，本文引入其全部作为参考。
[00229]另外，本文提供的化合物和方法可以存在几何异构体形 式。本文所提供化合物和方法包括所有的顺式(cis)、反式(trans)、 syn、anti、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体以及其合适的混合物。 在一些情况下，化合物可以以互变异构体的形态存在。所有互变异构体 包括在本文所描述的通式之内，并通过本文的化合物和方法提供。在本 文提供的化合物和方法的其它实施方案中，源于单一制备步骤、组合或 相互转化的对映体和/或非对映异构体的混合物，也可以有效用于本文所 描述的应用中。
给药途径
[00230]合适的给药途径包括但不局限于：静脉内，口服，直肠给 药，气溶胶，肠胃外，眼用，肺部，经粘膜(transmucosal)，经皮，阴 道，耳部，鼻部和局部给药。此外，仅仅举例而言，肠胃外递送包括肌 内、皮下、静脉内、髓内注射以及阴道内、直接递送心室内、腹腔内、 淋巴管内和鼻内注射。
[00231]或者，可以局部给予化合物，而不是系统方式，例如，将 化合物直接注射入器官中，常常用长效制剂或持续释放制剂。这种长效 制剂可以通过植入法给予(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射给予。此 外，可以用靶向药物传递系统给予，例如用涂有器官特异性抗体的微脂 粒。微脂粒可以被靶向至器官，并由器官选择性的接纳。此外，可以以 快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间体释放制剂的形 式提供药物。
药物组合物/制剂
[00232]药物组合物可以用常规的方式、使用一或多种生理学可接 受的载体来配制，该载体包括那些便于将活性化合物加工成为药学可使 用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。以本 领域合适的和所理解的方式，可以使用任一项众所周知的技术、载体和 赋形剂。本文所描述药物组合物的综述可以例如在下列中得到： Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.： Mack Publishing Company，1995)；Hoover，JohnE.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975； Liberman，H.A.和Lachman，L，编辑，Pharmaceutical Dosage Forms， Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)，本文引入其全部内容作为参考。
[00233]本文此处提供的是药物组合物，其包括本文所描述化合物 和药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体。此外，如在组合治疗中，可以 以药物组合物的形式给予本文所描述的化合物，在药物组合物中，本文 所描述化合物与其它活性组分混合。
[00234]本文使用的术语“药物组合物”是指本文所描述化合物与 其它化学组分的混合物，其它化学组分例如载体，稳定剂，稀释剂，分 散剂，悬浮剂，增稠剂，和/或赋形剂。药物组合物可以便于将化合物给 予至生物体。在实施本文提供的治疗方法或用途中，以药物组合物形式 给予患有所治疗疾病或病症的哺乳动物治疗有效量的本文所提供化合 物。优选地，哺乳动物是人。根据疾病的严重程度、主体的年龄和相关 健康状态、所使用化合物的效能及其它因素，治疗有效量可以宽范围地 变化。可以单独或与作为混合物组分的一或多种治疗剂组合使用化合 物。
[00235]对于静脉内注射，可以将本文所描述化合物配制在水中， 优选用生理学相容的缓冲液，例如Hanks′s溶液，林格溶液，或生理盐 水缓冲液。对于经粘膜给药，在制剂中使用对于所渗透的屏障合适的渗 透剂。这样的渗透剂通常在本领域是已知的。对于其它肠胃外的注射， 合适的制剂可以包括含水或非水溶液，优选用生理学相容的缓冲液或赋 形剂。这样的赋形剂通常在本领域是已知的。
[00236]对于口服，可以通过将活性化合物与本领域众所周知的赋 形剂或药学可接受的载体合并来容易地配制本文所提供化合物。这样的 载体能够将本文所描述的化合物配制为片剂、粉末、丸剂、锭剂、胶囊、 液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等等，由所治疗的患者进行 口服摄取。
[00237]口服使用的药物制剂可以按照下列方式得到：使一或多种 固体赋形剂与一或多种本文所描述化合物进行混合，任选将得到的混合 物研磨，如果需要的话，加入合适的助剂之后，加工颗粒剂的混合物， 得到片剂或锭剂核。合适赋形剂是，特别是，填充剂如糖，包括乳糖、 蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；纤维素制剂例如：玉米淀粉，麦淀粉， 米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，微晶纤维素，羟丙 基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠；或其它的，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP 或聚维酮)或磷酸钙。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联的交联 羧甲纤维素钠，聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸 钠。
[00238]对锭剂核提供合适的涂层。为了这个目的，可以使用浓缩 糖液，其可以任选地含有阿拉伯树胶，滑石粉，聚乙烯基吡咯烷酮，卡 波姆(carbopol)胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液，和合适的有机 溶剂或溶剂混合物。为了鉴别或表征不同的活性化合物剂量的组合，可 以将染料或颜料加入到片剂或锭剂涂层中。
[00239]可用于口服的药物制剂包括由明胶制成的推入装配胶囊 (push-fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的 软的密封胶囊。推入装配胶囊可以含有活性组分与填充剂例如乳糖、胶 粘剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁、和任选的稳定剂 的混合物。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体例 如脂肪族油类、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。 所有用于口服的制剂应该为适合于这种给药的剂量。
[00240]对于口腔或舌下给药，组合物可以采取以常规方式配制的 片剂、糖锭或凝胶剂的形式。母体注射可以包括弹丸浓注(bolus injection)或连续输液。用于注射的制剂，可以以单位剂型存在，例如 在加入防腐剂的安瓿或在多剂量容器中。式(E)、式(E-I)或式(E-II)的 任一项的药物组合物，可以是适合于肠胃外注射的形式如在油性或含水 赋形剂中的消毒悬浮液、溶液或乳剂，并且可以含有调配试剂，例如悬 浮、稳定和/或分散剂。用于肠胃外给药的药学制剂包括水溶性形式的活 性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的悬浮液制备成合适的油 状注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或赋形剂(vehicles)包括脂肪族油类例 如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。含 水注射悬浮液中可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素 钠，山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增 加化合物的溶解度以可以制备高浓度溶液的试剂。或者，使用之前，活 性组分可以是粉末形式，用于与合适的赋形物例如无菌的无热原的水构 造。
[00241]可以局部给予本文所描述化合物，并且可以配制为许多局 部给予的组合物，例如溶液，悬浮液，洗剂，凝胶剂，糊剂，含药条， 香油，霜剂或膏剂。这种药学化合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增 强剂、缓冲液和防腐剂。
[00242]适合于经皮给予本文所描述化合物的制剂，可以使用经皮 递送装置和经皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘结剂 中的亲脂性乳剂或缓冲水溶液。可以将这种贴片构造成用于连续、脉动、 或根据需要递送的药用试剂。更进一步，经皮递送本文所描述化合物可 以通过离子电渗贴片等等的方法实现。另外，经皮贴片可以提供本文所 描述化合物的可控制递送。通过速率控制膜或通过在聚合物基质中或凝 胶中捕集化合物，可以减缓吸收速率。反之，可使用吸收增强剂来提高 吸收。吸收增强剂或载体可以包括易吸收的药学可接受的溶剂以帮助通 过皮肤。例如，经皮装置是以绑带的形式，绑带包括衬垫组件、含有任 选地具有载体的化合物的容器，任选地一种速度控制隔板(以将化合物 以受控和预定速度在一段延长时间内递送给宿主的皮肤)，和将该装置 固定到皮肤的手段。
[00243]对于吸入给药，本文所描述化合物可以是气溶胶、雾剂或 粉末的形式。式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的药物组合物，可以方 便地以下列形式递送：借助于合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯 氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，从加压包装或喷 雾器中提供气溶胶喷雾剂。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供用 于递送测定量的阀门来确定剂量单位。可以配制如，仅仅举例而言，用 于吸入或吹入的明胶的胶囊和柱体，其含有化合物和合适粉末基料例如 乳糖或淀粉的粉末混合物。
[00244]还可以将本文所描述化合物以直肠组合物例如灌肠剂、直 肠凝胶剂、直肠泡沫体、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂或滞留灌肠剂的 形式配制，含有常规栓剂基料，例如可可脂或其它甘油脂，以及合成聚 合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等等。在组合物的栓剂形式中，低熔点 的石蜡例如但不局限于，任选与可可脂组合的脂肪酸甘油脂的混合物首 先溶化。
[00245]药物组合物可以用常规的方式，使用一或多种生理学可接 受的载体来配制，该载体包括那些便于将活性化合物加工成为药学可使 用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。以本 领域合适和所理解的方式，可以使用任一项众所周知的技术、载体和赋 形剂。包括本文所描述化合物的药物组合物可以以常规方式来制备，如， 仅仅举例而言，利用常规的混合、溶解、造粒、生产锭剂、粉碎、乳化、 封装、收集或挤压方法。
[00246]药物组合物包括至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋 形剂和作为活性组分的本文所描述化合物(游离酸或游离碱形式，或药 学可接受的盐形式)。此外，本文所描述的方法和药物组合物包括使用 具有相同类型活性的N-氧化物、结晶形态(又名多晶型物)以及这些化合 物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以以互变异构体的形态存在。 所有互变异构体包括在本文提供的化合物范围内。另外，本文描述的化 合物可以以未溶剂化以及与药学可接受的溶剂例如水、乙醇等等的溶剂 化物形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式同样认为是本文的公开 内容。此外，药物组合物可以包括其它药物或药学试剂、载体、助剂， 例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压力的 盐和/或缓冲液。此外，药物组合物还可以含有其它有治疗价值的物质。
[00247]制备包含本文所描述化合物的组合物的方法，包括将化合 物与一或多种惰性、药学可接受的赋形剂或载体进行配制以形成固体、 半固体或液体。固体组合物包括但不局限于粉末、片剂、可分散的颗粒 剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解于其中的溶液、 包含化合物的乳剂、或含有脂质体、胶粒的溶液、或包含本文所公开化 合物的纳米微粒。半固体组合物包括但不局限于凝胶剂、悬浮液和霜剂。 组合物可以是液体溶液或悬浮液，使用之前适合于在液体中形成溶液或 悬浮液的固体形式，或乳剂形式。这些组合物还可以含有较小数量的无 毒性、辅助物质，例如润湿或乳化剂、pH值缓冲剂等等。
[00248]包含本文所描述化合物的组合物可以示例性地采取液体的 形式，其中药剂以溶液、悬浮液或两者的形式存在。典型地，当以溶液 或悬浮液形式给予组合物时，药剂的第一部分存在于溶液中，药剂的第 二部分以悬浮在液体基质中的颗粒形式存在。在一些实施方案中，液体 组合物可以包括凝胶制剂。在其它实施方案中，液体组合物是含水的。
[00249]有用的水性悬浮液还可以含有一或多种聚合物作为悬浮 剂。有用的聚合物包括水溶性聚合物，例如纤维素聚合物，例如，羟丙 基甲基纤维素；和不溶于水的聚合物，例如，交联的含有羧基的聚合物。 有用的组合物还可以包括粘膜粘附聚合物，例如选自羧甲基纤维素、卡 波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波菲 (polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
[00250]有用的组合物也可以包括增溶剂，以帮助本文所描述化合 物的溶解。术语“增溶剂”通常包括可以导致形成药剂的胶束溶液或真 溶液的试剂。某些可接受的非离子型表面活性剂，例如聚山梨酸酯80， 可以用作增溶剂，眼睛可接受的甘醇、聚乙二醇例如聚乙二醇400、和 乙二醇醚也可以用作增溶剂。
[00251]有用的组合物也可以包括一或多种pH值调节剂或缓冲剂， 包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧 化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三-羟甲基氨基甲 烷；和缓冲液，例如柠檬酸盐/葡萄糖，碳酸氢钠和氯化铵。以保持组合 物pH值在可接受范围所要求的数量包含上述酸、碱和缓冲液。
[00252]有用的组合物也可以包含一定数量的一种或多种盐，要求 该数量可以使得组合物的渗透压在可接受的范围。这种盐包括那些具有 钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、 碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适盐包括 氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[00253]其它有用的组合物也可以包括一或多种防腐剂，以抑制微 生物活性。合适防腐剂包括含有汞的物质，例如硝酸苯汞(merfen)和 硫柳汞；稳定化的二氧化氯；和季铵化合物，例如苯扎氯铵、鲸蜡基三 甲基溴化铵和溴化十六烷基吡啶鎓。
[00254]其它有用的组合物也可以包括一种或多种表面活性剂，以 增强物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子型表面活性剂包括聚氧 乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)，氢化蓖麻油；和聚氧 乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚糖10，辛苯聚糖40。
[00255]其它有用的组合物也可以包括一或多种抗氧化剂，以增强 所需要的化学稳定性。合适的抗氧化剂包括，仅仅举例而言，抗坏血酸 和焦亚硫酸钠。
[00256]水性悬浮液组合物可以包装在单一剂量非可再封 (single-dose non-reclosable)容器中。或者，可以使用多剂量可再封容器， 在这样的情况下，在组合物中典型的包括防腐剂。
[00257]或者，可以使用其它用于疏水性药学化合物的递送系统。 脂质体和乳剂是为大家所熟知的递送疏水性药物的赋形剂或载体的例 子。还可以使用某些有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮，尽管通常以更大的 毒性为代价。另外，可以使用缓释系统递送化合物，例如含有治疗剂的 固体疏水性聚合物的半透性基质。已经确定了各种缓释物质，并且为本 领域技术人员所公知。根据缓释胶囊的化学性质，缓释胶囊可以释放化 合物几周、最多100天以上。根据治疗试剂的化学性质和生物学稳定性， 可以使用其他使蛋白质稳定化的策略。
[00258]本文所描述的所有制剂可以受益于抗氧化剂、金属螯合剂、 含有硫醇的化合物及其它一般稳定剂。这种稳定剂的例子包括但不局限 于：(a)大约0.5％至大约2％w/v的甘油，(b)大约0.1％至大约1％w /v的甲硫氨酸，(c)大约0.1％至大约2％w/v的单硫代甘油，(d)大约 1mM至大约10mM的EDTA，(e)大约0.01％至大约2％w/v的抗坏 血酸，(f)0.003％至大约0.02％w/v的聚山梨酸酯80，(g)0.001％至大 约0.05％w/v的聚山梨酸酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k) 环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯及其它类肝素，(m)二价阳离子例如镁和 锌；或(n)其组合。
给药方法和治疗方案
[00259]本文所描述化合物可以用于制备用于治疗白三烯-依赖性 或白三烯所介导疾病或病症的药物。此外，在需要这种治疗的主体中治 疗本文所描述任一项疾病或病症的方法，包括给予所述主体治疗有效量 的药物组合物，药物组合物含有至少一种本文所描述化合物、或其药学 可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学可接受的 前体药物或药学可接受的溶剂化物。
[00260]可以给予含有本文所描述化合物的组合物，用于预防和/ 或治疗。在治疗应用中，以足以治愈或至少部分抑制疾病或病症的症状 的量，对已经患有疾病或病症的患者给药组合物。这种使用的有效数量 将取决于疾病或病症的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状态、 体重、对于药物的响应、和治疗医师的判断。本领域技术人员认为由常 规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)确定这种治疗有效量是合适 的。
[00261]在预防应用中，给予易于感染或具有感染特定疾病、病症 或症状的危险的患者含有本文所描述化合物的组合物。将这种数量定义 为“预防有效量或剂量”。在这种使用中，精确数量也取决于患者的健 康状态、重量等等。本领域技术人员认为由常规实验(包括但不限于剂量 递增临床试验)确定这种治疗有效量是合适的。
。当用于患者时，这种使用的有效量将取决于疾病、病症或症状 的严重程度和病程，先前的治疗，患者的健康状态和对于药物的响应， 和治疗医师的判断。
[00262]在患者的症状没有改善的情况下，依据医生的判断，可以 长期给予化合物，也就是说延长期限，包括贯穿患者生命的时间，以便 改善或控制或限制患者的疾病或病症的症状。
[00263]在患者状态得到改善的情况下，依据医生的判断，可以连 续地给予化合物；或者，可以暂时降低所给予的药物剂量，或暂时中止 一段时间(即“药物假期”)。药物假期的长度可以在下列之间变化， 为2天-1年：包括，仅仅举例而言，2天，3天，4天，5天，6天，7 天，10天，12天，15天，20天，28天，35天，50天，70天，100天， 120天，150天，180天，200天，250天，280天，300天，320天，350 天，和365天。在药物假期期间的剂量降低量可以为10％-100％，包括， 仅仅举例而言，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％， 55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，和100％。
[00264]一旦出现病情改善，如果需要的话，给予维持剂量。随后， 可以降低给药的剂量或频率或两者都被降低至可保持疾病、病症或病症 改善的水平，这与症状有关。然而，在症状出现任何反复的情况下，病 人可能需要长期的间歇治疗。
[00265]与这种数量对应的所给予试剂的量将根据许多因素变化， 例如具体的化合物、疾病症状和它的严重程度、需要治疗的主体或宿主 的特性(例如重量)，尽管如此，但根据围绕病例的具体情况(包括例如， 所给予的具体药剂，给药途径，治疗的病症，和治疗的主体或宿主)， 通常可以用本领域已知的方式常规确定。然而，通常成年人治疗所使 用的剂量典型地在每天0.02-5000毫克范围之内，优选每天1-1500毫克。 所需要的剂量可以方便地以单一剂量或同时(或在短时期内)或在合适的 间隔(例如每天二、三、四或更多个子剂量)给予的等分剂量形式被提供。
[00266]本文所描述药物组合物可以是适合于精确剂量的单次给药 的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成包含合适数量的一或多种化合 物的单位剂量。单位剂量可以是含有分散数量制剂的包装形式。非限制 性例子是包装的片剂或胶囊、和在管形瓶或安瓿中的粉末。水悬浮液组 合物可以包装在单一剂量的非可再封容器中。或者，可以使用多剂量可 再封容器，在这样的情况下，在组合物中典型地包括防腐剂。仅仅举例 而言，肠胃外注射制剂可以以单位剂型提供，其包括但不局限于安瓿、 或在添加了防腐剂的多剂量容器中。
[00267]适合于本文所描述化合物的日剂量是从大约0.01至2.5毫 克/千克体重。在较大型哺乳动物，包括但不限于人中，所指明的日剂量， 是在大约0.5毫克至大约100毫克的范围，以等分剂量方便地给予，包 括但不限于一天至多四次，或以延长释放形式。口服给药的合适单位剂 型包括从大约1至50毫克活性组分。前述范围仅仅是建议性的，因为 对于个体治疗方案的数量变化很大，并且与这些推荐值具有相当大的偏 离不是罕有的。这种剂量可以根据许多变量来改变，这些变量不限于所 使用化合物的活性、所治疗的疾病或病症、给药模式、个体主体的需要、 所治疗疾病或病症的严重程度和医师的判断。
[00268]这种治疗方案的毒性和治疗效果可以通过细胞培养或实验 动物中的标准药学方法确定，包括但不限于：LD50(对于50％人群的致 命剂量)和ED50(在50％人群中的有效治疗剂量)的测定。毒性效果和治 疗效果之间的剂量比例是治疗指数，并且可以将其表示为LD50和ED50之间的比例。显示出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养试验和 动物研究中获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。这种化合物的剂 量优选位于循环浓度(包括具有最小毒性的ED50)范围之内。根据所使 用的剂型和所使用的给药途径，剂量可以在该范围内变化。
使用FLAP调节剂来预防和/或治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的疾病或病症
[00269]将白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症的治疗设计 成调节FLAP的活性。这种调节可以包括，仅仅举例而言，抑制或拮抗 FLAP活性。例如，可以给予FLAP抑制剂，以便降低白三烯在个体内的 合成，或可能下调或降低FLAP mRNA或FLAP mRNA的特异剪接变体 的表达或有效性。下调或降低固有FLAP mRNA或具体剪接变体的表达 或有效性，可以使有缺陷的核苷酸或具体剪接变体的表达或活性最小 化，并由此使有缺陷的核苷酸或具体剪接变体的影响最小化。
[00270]按照一个方面，本文所描述组合物和方法包括用于治疗、 预防、逆转、中止或减缓临床上明显的白三烯-依赖性或白三烯所介导疾 病或病症的进展，或治疗与白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症有 关或与其相关的症状的组合物和方法，通过给予主体本文所描述化合 物、或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物。在给予的时候，主 体可能已经患有白三烯-依赖性或白三烯介导的疾病或病症，或处于形成 白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症的危险之中。在主体中的白三 烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症的症状可以由本领域技术人员确 定，并且在标准教科书中有描述。
[00271]在哺乳动物中，5-脂氧化酶活化蛋白的活性可以直接或间 接地通过给予哺乳动物(至少一次)有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式 (E-II)化合物、或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组 合物或药物来调节。这种调节包括但不局限于：降低和/或抑制5-脂氧化 酶活化蛋白的活性。此外，在哺乳动物中，通过给予(至少一次)哺乳动 物有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式 (E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物，可以直接 或间接地调节，包括降低和/或抑制，白三烯的活性。这种调节包括但不 局限于：降低和/或抑制5-脂氧化酶活化蛋白的活性。
[00272]预防和/或治疗白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症， 可以包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式 (E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的 药物组合物或药物。例如，预防和/或治疗炎症疾病或病症可以包括给予 哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项 化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或 药物。可以通过包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式 (E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项 化合物的药物组合物或药物的方法治疗的白三烯-依赖性或白三烯所介 导疾病或病症包括但不局限于：骨骼疾病和病症、心血管疾病和病症、 炎性疾病和病症、皮肤疾病和病症、眼睛疾病和病症，癌症及其它增殖 疾病和病症，呼吸性疾病和病症，和非癌性的病症。
[00273]例如，在本文所描述的预防/治疗方法中包括的是治疗呼 吸性疾病的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式 (E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II) 的任一项化合物的药物组合物或药物。例如，呼吸性疾病可以是哮喘； 参见Riccioni等人，Ann.Clin.Lab.Sci.、v34、379-387(2004)。此 外，呼吸性疾病可以包括但不局限于：成人呼吸窘迫综合症和过敏性(外 部的)哮喘，非过敏性(内部的)哮喘，急性严重的哮喘，慢性哮喘，临床 哮喘，夜间哮喘，过敏-诱导的哮喘，阿司匹林-敏感性哮喘，运动诱发 的哮喘，等二氧化碳过度通气，儿童发作哮喘，成年人发作哮喘，咳嗽 变异性哮喘，职业性哮喘，激素抵抗性哮喘，季节性哮喘，过敏性鼻炎， 血管反应，内毒素休克，纤维发生，肺纤维化，变态反应性疾病，慢性 炎症和成人呼吸窘迫综合症。
[00274]例如，包括在这种治疗方法中的是预防慢性阻塞性肺病的 方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或 式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物 的药物组合物或药物。此外，慢性阻塞性肺病包括但不局限于慢性支气 管炎或肺气肿，肺动脉高压，间质性肺部纤维化和/或气道炎症和囊性纤 维化。
[00275]例如，包括在这种治疗方法中的是预防疾病或病症中的粘 膜分泌和/或水肿增加的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至 少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或 式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。
[00276]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防或 治疗血管收缩、动脉粥样硬化和其后遗症心肌缺血、心肌梗塞、主动 脉瘤、血管炎和中风的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至 少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或 式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物；参见Jala等人，Trends in Immunol.、第25卷、315-322(2004)和Mehrabian等人，Curr. Opin.Lipidol.、第14卷、447-457(2003)。
[00277]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是降低心肌 缺血和/或内毒素性休克之后的心脏再灌注损伤的方法，包括给予哺乳动 物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物 或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。
[00278]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是降低哺 乳动物血管收缩的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一 种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式 (E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。
[00279]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是降低或 防止哺乳动物血压提高的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的 至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。
[00280]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防嗜酸 性粒细胞和/或嗜碱细胞和/或树状细胞和/或嗜中性白细胞和/或单核白 细胞增加的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、 式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一 项化合物的药物组合物或药物。
[00281]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防或治 疗异常骨重建、丧失或增加的方法，包括疾病或病症例如骨质减少、骨 质疏松症、Paget′s疾病、癌症及其它疾病。所述方法包括给予哺乳动物 至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或 包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。
[00282]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防眼 睛炎症和变应性结膜炎、春天角膜结膜炎和乳头性结膜炎的方法，包 括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的 任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组 合物或药物；参见Lambiase等人，Arch.Opthalmol.、第121卷、 615-620(2003)。
[00283]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防 CNS病症的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式 (E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II) 的任一项化合物的药物组合物或药物。CNS病症包括但不局限于：多发 性硬化、帕金森氏症、阿尔茨海默氏病、中风、脑缺血、视网膜缺血、 手术后认知功能障碍、偏头痛、周围神经病/神经性疼痛、脊髓损伤、脑 水肿和颅脑损伤。
[00284]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是治疗癌 症的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式 (E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项 化合物的药物组合物或药物。癌症类型可以包括但不局限于胰腺癌及 其它实体或血液学肿瘤，参见Poff and Balazy，Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy，第3卷，19-33(2004)和Steele等人，Cancer Epidemiology & Prevention，第8卷，467-483(1999)。
[00285]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防内毒 素性休克和脓毒性休克的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至 少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或 式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。
[00286]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防类风 湿性关节炎和骨关节炎的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至 少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或 式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。
[00287]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防GI 疾病增加的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式 (E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II) 的任一项化合物的药物组合物或药物。这种GI疾病包括例如炎症性肠 病(IBD)、结肠炎和克罗恩病(Crohn’s disease)。
[00288]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是降低炎症 同时也预防移植排斥或预防或治疗肿瘤或促进伤口愈合的方法，包括给 予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一 项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物 或药物。
[00289]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是预防或治 疗移植器官或组织的排斥或功能障碍的方法，包括给予哺乳动物至少一 次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式 (E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。
[00290]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是治疗II 型糖尿病的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式 (E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II) 的任一项化合物的药物组合物或药物。
[00291]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是治疗皮肤 的炎性反应的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式 (E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的 任一项化合物的药物组合物或药物。这种皮肤的炎性反应包括例如牛皮 癣、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、创伤愈合和伤疤。 在另一个方面，是降低皮肤、关节或其它组织或器官中的牛皮癣病变的 方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种式(E)、式(E-I)或式 (E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的 药物组合物或药物。
[00292]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是治疗膀胱 炎包括例如间质性膀胱炎的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效量的 至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。
[00293]例如，包括在本文所描述的预防/治疗方法中的是治疗代谢 性综合症例如家族性地中海热的方法，包括给予哺乳动物至少一次有效 量的至少一种式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式 (E-I)或式(E-II)的任一项化合物的药物组合物或药物。
组合治疗
[00294]在某些情况下，适合与其它治疗剂组合给予至少一种式 (E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物。例如，如果接受本文一种化合 物的患者感受的一种副作用是炎症，那么可以与初始治疗剂组合给予抗 炎药。或者例如，通过给予助剂，可以增强本文所描述的一种化合物的 疗效(即助剂本身可能具有最小治疗益处，但与其它治疗剂相结合，对于 患者的总体治疗益处得到增强)。或者例如，通过给予本文所描述化合 物与也具有治疗益处的其它治疗剂(其也包括治疗方案)，患者感受的益 处可以增加。例如，在包括给予本文所描述一种化合物的哮喘治疗中， 通过给患者也提供其它治疗剂或者哮喘疗法，可以增加治疗益处。在任 何情况下，与所治疗的疾病、病症或症状无关，患者感受的总体益处可 以简单地是两个治疗剂的累加，或者患者可以感受协同增效的益处。
[00295]本领域技术人员已知，当在组合治疗中使用药物时，治疗 有效剂量可以变化。试验性确定用于组合治疗方案中的药物及其它药剂 的治疗有效剂量的方法，在文献中进行了描述。例如，使用节律性给药， 即提供更频繁、更低的剂量，以便毒性副作用最小化，已经广泛地在文 献中进行了描述。组合治疗方案可以包括：在用如上所述第二种药剂 之前、期间或治疗之后，开始给予本文所描述的FLAP或5-LO抑制剂 的治疗方案，并且继续至第二种药剂治疗期间的所有时间或终止第二种 药剂治疗之后的所有的时间。也包括本文所描述的FLAP或5-LO抑制 剂和所使用的第二种药剂组合给予的治疗，组合给予可以在治疗期间同 时或在不同的时间和/或减少或增加时间间隔进行给予。组合治疗进一步 包括周期性治疗，其可以在不同时间起始和停止，以帮助临床管理患者。 例如，在组合治疗中，本文所描述的FLAP或5-LO抑制剂可以在治疗 起始时每周给予、减少至每两周给予、和进一步减少，视情况而定。
[00296]本文提供了用于组合治疗的组合物和方法。按照一个方面， 本文公开的药物组合物用于治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病症。按 照另一个方面，本文公开的药物组合物用于治疗患者的呼吸性疾病，其 中指明用FLAP抑制剂治疗，特别是哮喘，并用于诱导支气管扩张。在 一个实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗患有血管炎症所导致 病症的主体。在一个实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗患有 心肌梗塞(MI)的主体。
[00297]本文所描述的组合疗法可以用作特异治疗方案的部分，意 在由本文所描述的FLAP抑制剂和并行治疗的共同作用来提供有益的效 果。应理解，寻求缓解的治疗、预防或改善病症的给药方案，可以按照 许多因素进行修饰。这些因素包括主体患有的呼吸性病症的类型和支气 管扩张的类型、以及主体的年龄、体重、性别、饮食和医学病症。由此， 实际上使用的给药方案可以广泛地变化，并因此可以与本文列出的给药 方案不同。
[00298]对于本文所描述的组合疗法，根据使用共同药物的类型、 使用的具体药物、治疗的疾病或病症等等，共同给予化合物的剂量当然 可以变化。此外，当共同给予一或多种生物活性剂时，可以与生物活性 剂同时或顺序给予本文提供的化合物。如果顺序给予，主治医师将会决 定与生物活性剂组合给予蛋白的合适顺序。
[00299]在任何情况下，多个治疗剂(其中一种是本文所描述的化合 物)可以以任何顺序或甚至同时给予。如果同时给予，可以以单一、合并 形式或多重形式(例如，单一丸剂或两个分离丸剂形式)提供多个治疗剂。 可以多剂量给予其中一种治疗剂，或可以以多剂量形式给予两者。如果 不同时给予，在多剂量之间的时间可以从零周以上至小于四周之间变 化。此外，组合方法、组合物和制剂不限于使用仅仅两种药剂；也可以 使用多重治疗组合。
[00300]此外，本文所描述化合物也可以与可以给患者提供累加或 协同益处的方法组合使用。例如，在本文所描述方法中，患者预期可得 到治疗和/或预防益处，其中式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的药物组 合物和/或与其它疗法的组合，与遗传测试结合，以确定个体是否是突变 基因(已知其与某些疾病或病症有关)的载体。
[00301]可以在疾病或病症发生之前、期间或之后给予本文所描述 化合物和组合疗法，给予含有化合物的组合物的时间可以变化。由此， 例如，化合物可以用作预防，并可以连续给予具有形成病症或疾病倾向 的主体，以免出现疾病或病症。可以在症状发作期间或症状发作之后立 即将化合物和组合物给予患者。化合物的给予可以在症状发作的第一个 48小时内开始，优选在症状发作的第一个48小时内，更优选在症状发 作的第一个6小时内，最优选在症状发作的3小时内。初始给予可以通 过任何实际途径，例如静脉内注射、弹丸浓注、输液5分钟至大约5小 时、丸剂、胶囊、透皮贴片、口腔递送等等，或其组合。优选，发觉或 怀疑疾病或病症发作之后，给予化合物是可行的，并且给予疾病治疗所 必需的时间长度，例如从大约1个月至大约3个月。对于每个主体，治 疗时间可以变化，并且可以使用已知的标准确定时间。例如，可以给予 至少2周化合物或含有化合物的制剂，优选大约1个月至大约5年，且 更优选从大约1个月至大约3年。
[00302]例如，可以证明，结合了式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项 化合物与白三烯合成抑制剂或白三烯受体拮抗剂(在白三烯合成路径的 相同或其它位点起作用)的疗法，可用于治疗白三烯-依赖性或白三烯介 导的疾病或病症。此外，例如，可以证明结合了式(E)、式(E-I)或式(E-II) 的任一项化合物与炎症抑制剂的疗法，可特别用于治疗白三烯-依赖性或 白三烯介导的疾病或病症。
抗炎药
[00303]在另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或 白三烯介导的病症或疾病的方法包括：给予患者本文所描述的化合物、 药物组合物或药物与抗炎药的组合，抗炎药包括但不限于：奥斯克 (arthrotec)、亚沙可(asacol)、auralglan、柳氮磺吡啶，daypro、依 托度酸、甲灭酸、莎尔福(Salofalk)、和琥钠甲强龙(solumedrol)； 非甾体抗炎药，例如，阿司匹林(BayerTM、BufferinTM)、吲哚美辛 (IndocinTM)、罗非考昔(VioxxTM)、塞来考昔(CelebrexTM)、伐地考昔 (BextraTM)、双氯芬酸、依托度酸、酮洛芬、依托度酸(Lodine)、莫比 可(Mobic)、萘丁美酮、萘普生、吡罗昔康；和皮质甾类，例如，倍 他米松(celestone)、泼尼松、和强的松(Deltasone)。皮质甾类不直 接抑制白三烯产生，因此与甾体共同给药可以提供额外的抗炎益处。
[00304]例如，哮喘是慢性炎性疾病，以肺部的嗜酸性粒细胞增多 和气道高响应性为特征。Zhao等人，Proteomics，2005年7月4日。 在患有哮喘的患者中，白三烯可以释放肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱 性白细胞。白三烯与呼吸道平滑肌的收缩、血管通透性增加和粘液分泌 有关，并且据报道，其在哮喘的呼吸道中影响并活化炎症性细胞(Siegel 等人，编辑，Basic Neurochemistry，Molecular，Cellular and Medical Aspects，第6版，Lippincott Williams & Wilkins，1999)。由此， 在本文所描述的另一个实施方案中，治疗呼吸性疾病的方法包括给予患 者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与抗炎药的组合。
白三烯受体拮抗剂
[00305]在另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或 白三烯介导的病症或疾病的方法包括：给予患者本文所描述的化合物、 药物组合物或药物与白三烯受体拮抗剂的组合，白三烯受体拮抗剂包括 但不限于：CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂和CysLT1受体拮抗剂。在 另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病 症或疾病的方法包括：给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药 物与CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂的组合。CysLT1/CysLT2双重受体 拮抗剂包括但不局限于：BAY u9773、Cuthbert等人EP 00791576(1997 年8月27日公开)、DUO-LT(Galczenski等人，D38、Poster F4，在 American Thoracic Society提出、2002年5月)和Tsuji等人，Org. Biomol.Chem.，1，3139-3141，2003。对于具体患者，这种组合 治疗使用的最合适的制剂或方法，可以取决于白三烯-依赖性或白三烯介 导病症的类型、FLAP抑制剂用于治疗病症的时间周期和CysLT1/ CysLT2双重受体拮抗剂用于抑制CysLT受体活性的时间周期。例如，这 种组合治疗可以用于治疗患有呼吸障碍的患者。
[00306]在另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或 白三烯介导的病症或疾病的方法包括：给予患者本文所描述的化合物、 药物组合物或药物与CysLT1受体拮抗剂的组合。CysLT1受体拮抗剂包 括但不局限于：扎鲁司特(“AccolateTM”)、孟鲁司特(“SingulairTM”)、 Prankulast(“OnonTM”)、和其衍生物或类似物。这种组合可以用来治疗 白三烯-依赖性或白三烯介导的病症，包括呼吸障碍。
[00307]本文所描述的FLAP或5-LO抑制剂与CysLT1受体拮抗剂 或双重CysLT1/CysLT2受体拮抗剂的共同给予，可以具有高于由单独给 予FLAP或5-LO抑制剂、或CysLT1R拮抗剂所获得益处的治疗益处。 在实质抑制白三烯产生具有不希望有的效果的情况下，通过改善与 CysLT1受体嵌段和/或双重CysLT1/CysLT2受体嵌段结合的促炎性LTB4和半胱氨酰白三烯的效果来部分抑制这种路径，可以得到实质性的治疗 学益处，特别对于呼吸性疾病。
其它组合治疗
[00308]在另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或 白三烯介导的病症或疾病例如增殖病症(包括癌症)的方法包括：给予 患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的组 合，其它药剂选自：阿仑单抗(Alemtuzumab)，三氧化二砷，门冬酰 胺酶(PEG化的或非PEG化的)，贝伐单抗，西妥昔单抗，铂-基化合物 例如顺铂，克拉屈滨，柔红霉素/多柔比星/伊达比星，伊立替康，氟达 拉滨，5-氟尿嘧啶，吉姆单抗(gemtuzumab)，氨甲喋呤，PaclitaxelTM、 泰素、替莫唑胺、硫鸟嘌呤，或包括激素类的药物(抗雌激素，抗雄激素， 或促性腺素释放激素类似物)，干扰素例如干扰素α，氮芥例如白消安或 美法仑或二氯甲二乙胺，类视黄醇例如维甲酸，局部异构酶抑制剂例如 伊立替康或托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼或伊马替尼，或 治疗这种疗法所诱导的病症或症状的药剂，包括别嘌醇，非格司亭，格 拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼(Palonosetron)，屈大麻酚。
[00309]在本文所描述的另一个实施方案中，治疗白三烯-依赖性或 白三烯所介导病症或疾病的方法，例如移植器官或组织或细胞的治疗， 包括给予患者本文所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它 药剂的组合，其它药剂选自硫唑嘌呤，皮质甾类，环磷酰胺，环孢子菌 素，dacluzimab，麦考酚酸莫酯，OKT3，雷帕霉素，他克莫司，即复宁。
[00310]在另一个本文所描述的实施方案中，治疗白三烯-依赖性或 白三烯介导的病症或疾病例如动脉粥样硬化的方法包括：给予患者本文 所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的组合，其它 药剂选自：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，内酯化或二羟基开口酸形式 的他汀类(statins)和其药学可接受的盐和酯，包括但不局限于洛伐他 汀；辛伐他汀；二羟基开放酸辛伐他汀，特别是其铵或钙盐；普伐他汀， 特别是其钠盐；氟伐他汀，特别是其钠盐；阿托伐他汀，特别是其钙盐； 尼伐他汀，也称为NK-104；罗苏伐他汀)；兼备脂质-改变效果及其它药 学活性的药剂；HMG-CoA合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替 米贝；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如JTT-705和CP529，414； 角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(又名鲨烯合成酶抑制剂)； 酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或 ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体的甘 油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考；烟酸；胆汁酸多价螯合剂； LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制物，例如糖蛋白IIb/IIIa 纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人类的过氧物酶体增生激活受体γ (PPARγ)激动剂，包括通常称为格列酮类的化合物，例如曲格列酮、吡 格列酮和罗格列酮，并包括在被称为噻唑啉二酮结构等级内的那些化合 物，以及噻唑啉二酮结构等级外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂， 例如氯贝丁酯，非诺贝特，包括微粉化非诺贝特，和吉非贝齐 (gemfibrozil)；PPAR双重α/γ激动剂例如5-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基) 甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺，被称为KRP-297； 维生素B6(又名吡哆醇)和其药学可接受的盐，例如HCl盐；维生素B12 (又名氰钴维生素)；叶酸或其药学可接受的盐或酯，例如钠盐和葡甲胺 盐；抗氧化维生素例如维生素C和E和β胡萝卜素；β-阻断剂；血管 紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂，例如依那普 利和卡托普利；钙通道阻断剂，例如硝苯地平和地尔硫卓；内皮素拮抗 剂；增强ABC1基因表达的药剂；FXR和LXR配体，包括抑制剂和激 动剂两者；双磷酸盐类化合物，例如阿仑膦酸钠；和环加氧酶-2抑制剂， 例如罗非考昔和塞来考昔。
[00311]在本文所描述的另一个实施方案中，治疗白三烯-依赖性或 白三烯所介导病症或疾病例如治疗中风的方法，包括给予患者本文所描 述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的组合，其它药剂 选自：COX-2抑制剂；一氧化氮合酶抑制剂，例如N-(3-(氨甲基)苄基) 乙脒；Rho激酶抑制剂，例如法舒地尔；血管紧张素II型-1受体拮抗剂， 包括坎地沙坦，氯沙坦，厄贝沙坦，依普罗沙坦，替米沙坦和缬沙坦； 糖原合酶激酶3抑制剂；钠或钙通道阻断剂，包括克罗奈汀；p38MAP 激酶抑制剂，包括SKB239063；血栓烷AX-合成酶抑制剂，包括伊波格 雷(Isbogrel)，奥扎格雷钠，利多格雷(ridogrel)和达唑氧苯；他汀类 (statins)(HMG CoA还原酶抑制剂)，包括洛伐他汀，辛伐他汀，二羟 基开放-酸辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，尼伐他汀，和 罗苏伐他汀；神经保护剂，包括自由基清除剂，钙通道阻断剂，兴奋性 氨基酸拮抗剂，生长因子，抗氧化剂，例如依达拉奉，维生素C， TROLOXTM，胞磷胆碱和minicycline，和反应性的星形细胞抑制剂，例 如(2R)-2-丙基辛酸；β-肾上腺素能阻断剂，例如普奈洛尔，纳多洛尔， 噻吗洛尔，吲哚洛尔，拉贝洛尔，美托洛尔，阿替洛尔，艾司洛尔和醋 丁洛尔；NMDA受体拮抗剂，包括美金胺(Memantine)；NR2B拮抗剂， 例如曲索罗地(traxoprodil)；5-HT1A激动剂；受体血小板纤维蛋白原 受体拮抗剂，包括替罗非班(tirofiban)和拉米非班(lamifiban)；凝 血抑制剂；抗血栓形成剂，例如阿加曲班；抗高血压药，例如依那普利； 血管扩张剂，例如环扁桃酯；伤害感受蛋白拮抗剂；DPIV拮抗剂；GABA 5反向激动剂；和选择性的雄激素受体调节剂。
[00312]在本文所描述的另一个实施方案中，治疗白三烯-依赖性或 白三烯所介导病症或疾病例如治疗肺纤维化的方法，包括给予患者本文 所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的组合，其它 药剂选自：抗炎药，例如皮质甾类，硫唑嘌呤或环磷酰胺。
[00313]在本文所描述的另一个实施方案中，治疗白三烯-依赖性或 白三烯所介导病症或疾病例如治疗间质性膀胱炎的方法，包括给予患者 本文所描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的组合， 其它药剂选自：二甲亚砜，奥马珠单抗和戊聚糖多硫酸酯。
[00314]在本文所描述的另一个实施方案中，治疗白三烯-依赖性或 白三烯所介导病症或疾病例如治疗骨病症的方法，包括给予患者本文所 描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种其它药剂的组合，其它药 剂选自：矿物质，维生素，双磷酸盐类，促蛋白合成类固醇，甲状旁腺 激素或类似物，和组织蛋白酶K抑制剂。
使用CysLT1/CysLT2受体拮抗剂治疗基于白三烯的病症或疾病
[00315]按照另一个方面，将本文所描述的组合物和方法设计成能 够递送CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂，以阻滞CysLT受体活性。术 语“CysLT拮抗剂”或“CysLT受体拮抗剂”或“白三烯受体拮抗剂” 是指可以降低CysLTs通过CysLT受体传递信号的治疗剂。CysLT典 型地是指LTC4、LTD4或LTE4。半胱氨酰白三烯是有效的平滑肌收缩药 剂，特别是在呼吸和循环系统中。这些是通过至少两种细胞受体CysLT1和CysLT2介导的。CysLT1受体和CysLT2受体是具有与G-蛋白相互作用 的7个公认的横跨膜区域和一个胞内区域的G蛋白-偶合受体，Evans 等人，Prostaglandins and Other Lipid Mediators、68-69，p587-597、 (2002)。CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂的实例是BAY u9773， Cuthbert等人，EP 00791576(1997年8月27日公开)，DUO-LT (Galczenski等人，D38、在American Thoracic Society的F4海报上展 出，2002年5月)和Tsuji等人，Org.Biomol.Chem.，1，3139-3141， 2003。
[00316]在某些实施方案中，治疗白三烯-依赖性或白三烯介导的病 症或疾病的方法包括：给予患者包含CysLT1/CysLT2受体拮抗剂的化合 物、药物组合物或药物。例如，这种化合物、药物组合物或药物可以用 作治疗和/或预防呼吸性疾病，包括但不限于慢性稳定性哮喘。
患者身份的诊断方法
[00317]“白三烯-响应性患者”(可以选择用式(E)、式(E-I)或式 (E-II)的任一项化合物或包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的 本文所描述的药物组合物或药物对其进行治疗)的筛选，可以使用本文 所描述的技术和方法实现。这种技术和方法包括例如：评价基因单元型 (基因型分析)，生物标记的检测/测定(表型分析)，功能性标记的检测/测 定(表型分析)，其可以表明患者对于白三烯路径的已知调节剂或其任何 组合进行响应。
基因型分析：FLAP多态性
[00318]已经纯化和克隆了人类FLAP，并且是18千道尔顿膜-结合 蛋白，其在人类嗜中性白细胞中得到了非常高度的表达。FLAP基因位 于13q12，并且在一些人群中，该基因与心肌梗塞和中风的危险增加有 关系。在编码FLAP的基因中，已经在个体中鉴定了许多多态性和单元 型(U.S.专利申请2005113408；Sayers，Clin.Exp.Allergy， 33(8)：1103-10，2003；Kedda等人，Clin.Exp.Allergy，35(3)：332-8、 2005)。在一些人群中，具体的FLAP单元型与心肌梗塞和中风有关系 (Helgadottir A等人Nature Genet.36：233-239(2004)；Helgadottir A等人 Am J Hum Genet 76：505-509(2004)；Lohmussaar E等人Stroke 36： 731-736(2005)；Kajimoto K等人Circ J 69：1029-1034(2005)。先前， 已经表明，某些基因中的多态性与对于所给予治疗的响应性有关，例 如，癌症对于具体化学治疗剂的响应性(Erichsen等人，Br.J.Cancer， 90(4)：747-51，2004；Sullivan等人，Oncogene，23(19)：3328-37， 2004)。因此，对于考虑用本文所描述的新FLAP抑制剂或包含这种新 FLAP抑制剂的药物组合来治疗的患者，可以基于其FLAP多态性或单元 型来筛选对于治疗的潜在响应性。
[00319]另外，致力于白三烯路径的任何合成或信号基因中的多态 性，可以导致患者对于白三烯调节剂治疗(FLAP或5-LO抑制剂或白三 烯受体拮抗剂)更具响应性或响应性更小。致力于白三烯路径的基因是 5-脂氧化酶、5-脂氧化酶-活化蛋白、LTA4水解酶、LTC4合酶、LTB4受 体1(BLT1)、LTB4受体2(BLT2)、半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)、半 胱氨酰白三烯受体2(CysLT2R)。例如，5-LO基因与阿司匹林不耐受 性哮喘和气道高响应性有关系(Choi JH等人Hum Genet 114：337-344 (2004)；Kim、SH等人Allergy 60：760-765(2005)。已经显示，在 5-LO的启动子区中的遗传变体，在哮喘中预示对于5LO抑制剂的临床 反应(Drazen等人，Nature Genetics，22，p168-170，(1999)。LTC4合酶基因与遗传性过敏症和哮喘有关系(Moissidis I等人Genet Med 7：406-410(2005)。CysLT2受体与哮喘和遗传性过敏症有关(Thompson MD等人Pharmacogenetics 13：641-649(2003)；Pillai SG等人 Pharmacogenetics 14：627-633(2004)；Park JS等人Pharmacogenet Genomics 15：483-492(2005)；Fukai H等人Pharmacogenetics 14：683-690 (2004)。任何白三烯路径基因的任何多态性或多态性组合或单元型， 可以导致患者对于针对降低白三烯的病理作用的治疗的改变的敏感度。 对可以对本文所描述的白三烯调节剂治疗作出最佳反应的患者的选择， 可以包括白三烯路径基因中的多态性知识以及白三烯-受激介质 (leukotriene-driven mediators)的表达的知识。可以基于单独白三烯路 径基因型、单独表型(生物标记或功能性标记)或基因型和表型的任何组 合来选择患者。
[00320]本文所描述的“单元型”是指遗传标志(“等位基因”)的 组合。单元型可以包括一或多种等位基因(例如含有单一SNP的单元型)、 两种或多种等位基因、三种或更多等位基因、四种或更多等位基因、或 五种或更多等位基因。遗传标志是在与FLAP有关的“多态性位点” 处的具体的“等位基因”。人群中的核苷酸位置(在此处，一种以上的 序列是允许的)本文指的是“多态性位点”。如果多态性位点在长度方 面是单核苷酸，将位点称为单核苷酸多态性(“SNP”)。例如，如果在 具体的染色体位置，人的一个成员具有腺嘌呤，人的另一个成员在相同 位置具有胸腺嘧啶，那么该位置是多态性位点，更具体地说，多态性位 点是SNP。基于置换、嵌入或消除，多态性位点可以允许序列的不同。 对于多态性位点序列的每个形式，本文指的是多态性位点的“等位基 因”。由此，在先前的例子中，SNP允许腺嘌呤等位基因和胸腺嘧啶等 位基因两者。
[00321]典型地，参比序列参照具体的序列。不同于参比的等位基 因称为“变体”等位基因。本文使用的术语“变体FLAP”是指不同于 参比FLAP序列的序列，但基本上是类似的。组成本文所描述的单元型 的遗传标志是FLAP变体。在某些实施方案中，FLAP变体与参比序列至 少有大约90％的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体与参比序 列至少有大约91％的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体与参 比序列至少有大约92％的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP变体 与参比序列至少有大约93％的类似度。在可替换的实施方案中，FLAP 变体与参比序列至少有大约94％的类似度。在可替换的实施方案中， FLAP变体与参比序列至少有大约95％的类似度。在可替换的实施方案 中，FLAP变体与参比序列至少有大约96％的类似度。在可替换的实施 方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约97％的类似度。在可替换的 实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约98％的类似度。在可替 换的实施方案中，FLAP变体与参比序列至少有大约99％的类似度。
[00322]另外，在某些实施方案中，FLAP变体有至少一个碱基与参 比序列不同，而在可替换的实施方案中，FLAP变体有至少两个碱基与 参比序列不同。在可替换的实施方案中，FLAP变体有至少三个碱基与 参比序列不同，还在可替换的实施方案中，FLAP变体有至少四个碱基 与参比序列不同。
[00323]其它变体可以包括影响多肽例如FLAP多肽的变化。通 过参比核苷酸序列编码的多肽是具有具体参比氨基酸序列的“参比”多 肽，变体等位基因编码的多肽称为具有变体氨基酸序列的“变体”多肽。 当与参比核苷酸序列相比时，FLAP核苷酸序列差异可以包括：嵌入或 消除单个核苷酸、或一个以上核苷酸，导致结构改变；改变至少一个核 苷酸，导致编码氨基酸的改变；改变至少一个核苷酸，导致早期终止密 码子的产生；消除一些核苷酸，导致一或多种核苷酸编码的氨基酸的消 失；嵌入一个或一些核苷酸，例如通过不规则的重组或基因转换，导致 编码序列的中断；复制所有或一部分序列；调换；或核苷酸序列的重排， 如上面所详述。这种序列变化改变了FLAP核苷酸编码的多肽。例如， 如果核苷酸序列变化引起结构改变，结构改变可以导致编码氨基酸的变 化，和/或可以导致早期终止密码子的产生，引起截断多肽的产生。
[00324]例如，与对心肌梗塞(MI)、急性冠状动脉综合症(ACS)、中 风或周围动脉闭塞性疾病(PAOD)的敏感性有关的多态性，可以在核苷酸 方面产生相同意义的变化(即，不导致氨基酸序列改变的变化)。这种 多态性可以例如改变mRNA的剪接位点、降低或增加mRNA的表达水 平、影响mRNA的稳定性或输送，或影响多肽的转录或转译。如下所述 的单元型在患有MI、ACS、中风或PAOD的个体中比在不患有MI、ACS、 中风或PAOD的个体中更经常地发现。因此，对于检测个体对MI、ACS、 中风或PAOD的敏感性，单元型可以具有预示价值。
[00325]据报道，FLAP基因的一些变体与患者的心肌梗塞发病有 关(Hakonarson，JAMA，293(18)：2245-56，2005)，据报道，与形成哮 喘危险有关的plus FLAP基因标志物已经在U.S.专利No.6、531、279 中进行了描述。鉴定FLAP序列变体的方法描述在例如U.S.出版物No. 2005/0113408和U.S.专利No.6、531、279中，本文引入其全部内容 作为参考。
[00326]例如，与对心肌梗塞或中风的敏感性有关的单元型包括在 13q12-13位点的标志物SG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、 SG13S32和SG13S35。或者，在SG13S99、SG13S25、SG13S377、 SG13S106、SG13S32和SG13S35分别存在等位基因T、G、G、G、A 和G(B6单元型)，是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断法。或者， 与对心肌梗塞或中风的敏感性有关的单元型包括在13q12-13位点的标 志物SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S42。或者，在 SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S42分别存在等位基 因T、G、G、G和A(B5单元型)，是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断 法。或者，与对心肌梗塞或中风的敏感性有关的单元型包括在 13q12-13位点的标志物SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S42。 或者，在SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S42分别存在等位基 因G、G、G和A(B4单元型)，是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断 法。或者，与对心肌梗塞或中风的敏感性有关的单元型包括在 13q12-13位点的标志物SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S32。 或者，在SG13S25、SG13S106、SG13S30和SG13S32分别存在等位基 因G、G、G和A(Bs4单元型)，是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断 法。在这种实施方案中，考虑用式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合 物或者包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的本文所描述药物 组合来治疗的患者，可以基于这种单元型，筛选其对于用式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项化合物治疗的潜在响应性。
[00327]例如，与对心肌梗塞或中风的敏感性有关的单元型包括在 13q12-13位点的标志物SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89和 SG13S32。或者，在SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89和 SG13S32分别存在等位基因T、G、T、G和A(A5单元型)，是对心肌梗 塞或中风的敏感性的诊断法。或者，与对心肌梗塞或中风的敏感性有 关的单元型包括在13q12-13位点的标志物SG13S25、SG13S114、 SG13S89和SG13S32。或者，在SG13S25、SG13S114、SG13S89和 SG13S32分别存在等位基因G、T、G和A(A4单元型)，是对心肌梗塞 或中风的敏感性的诊断法。在这种实施方案中，考虑用式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项化合物或者包含式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化 合物的本文所描述药物组合来治疗的患者，可以基于这种单元型，筛选 其对于用式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物治疗的潜在响应性。
[00328]检测单元型可以利用本领域在多态性位点检测序列的已知 方法实现，并因此可以使用FLAP、5-LO或其它白三烯路径基因多态性 的基因型选择来选择患者。存在或不存在白三烯路径基因多态性或单元 型可以通过不同的方法确定，包括例如，使用酶扩增、限制性片段长度 多态性分析、核苷酸序列、源于个体的核苷酸的电泳分析、或其任何组 合。在某些实施方案中，测定SNP或单元型可以鉴定患者，该患者将对 用式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物治疗作出反应，或得到益处。 例如，在个体中，确诊对心肌梗塞或中风的敏感性的方法包括：确定存 在或不存在某些单一核苷酸多态性(SNPs)、或存在或不存在某些单元型， 其中SNP或单元型的存在是对心肌梗塞或中风的敏感性的诊断法。
表型分析：生物标记
[00329]考虑用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的本文 所描述药物组合治疗的患者，可以基于白三烯-导致的炎症性生物标记表 型来筛选其对于治疗的潜在响应性。
[00330]基于白三烯-受激炎症性生物标记表型所筛选的患者，可以 替代通过白三烯路径基因单元型检测所筛选的患者，或可以与其互补。 本文使用的术语“生物标记”是指一种特征，其可以作为正常生物过程、 病理过程或对于治疗干预的药理学反应的指标来进行测定和评价。由 此，生物标记可以是体内可测定的任何物质、结构或方法，或其产物， 其可以影响或预示结果或疾病的发生率。生物标记可以分类为暴露、效 果和敏感性的标志物。生物标记可以是生理性的端点，例如血压，或它 们可以是分析端点，例如血糖或胆固醇浓度。用于检测和/或测定生物标 记的技术包括不局限于：NMR，LC-MS，LC-MS/MS，GC-MS，GC-MS /MS，HPLC-MS，HPLC-MS/MS，FT-MS，FT-MS/MS，ICP-MS，ICP-MS /MS，肽/蛋白序列，核酸序列，电泳技术，免疫试验，免疫印迹，原位 杂交，荧光原位杂交，PCR，放射免疫试验和酶免疫试验。单一核苷酸 多态性(SNPs)也可用于对某些疾病的倾向以及对于药物例如化学治疗剂 和抗病毒药的敏感性或响应性的生物标记的身份识别。这些技术或其任 何组合可以用来筛选白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病症的患者， 其中可以有利地用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的本文 所描述药物组合来治疗这种患者。
[00331]例如，可以通过筛选炎性血液生物标记的增加来选择患者， 用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的本文所描述药物组合 来治疗，生物标记例如但不局限于激发的LTB4、LTC4、LTE4，髓过氧 化物酶(MPO)，嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)，C反应蛋白(CRP)，可 溶性的胞内粘附分子(sICAM)，单核细胞趋化蛋白(MCP-1)，单核细胞炎 性蛋白(MIP-1)，白介素-6(IL-6)，TH2T细胞活性剂白介素4(IL-4)和 13(IL-13)及其它炎症性的细胞因子。在某些实施方案中，通过使用白三 烯受激炎症性生物标记，可以选择患有炎性呼吸性疾病包括但不局限于 哮喘和COPD、或患有心血管疾病的患者，作为那些可能对使用式(E)、 式(E-I)或式(E-II)的任一项化合物的白三烯合成抑制敏感的患者。
表型分析：功能性标记
[00332]考虑用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的本文 所描述药物组合治疗的患者，可以筛选其对于白三烯路径的已知调节剂 的响应。通过评价功能性标记作为患者对于白三烯路径的已知调节剂的 响应指标来筛选的患者，可以用作通过白三烯路径基因单元型检测(基因 型分析)和/或检测/测定白三烯所导致炎症的生物标记表型所筛选患者 的替代患者，或可以与所筛选的患者互补。功能性标记可以包括但不局 限于：与白三烯依赖性病症或疾病有关的任何物理性质，或现行或过去 药物治疗方案的知识。
[00333]例如，肺容量和/或功能的评价可以用作白三烯-依赖性或白 三烯所介导疾病或病症例如呼吸性疾病的功能性标记。对于使用本文所 描述化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物的治疗，肺功 能试验可以用来筛选患有这种白三烯-依赖性或白三烯所介导疾病或病 症的患者。这种测试包括但不局限于：评价肺容量和容积，例如潮气量、 吸气储备容量、呼气储备容量、余气量、吸气量、有效余气量、肺活量、 肺总量、每分钟呼吸量、肺泡通气量、定时肺活量和通气量。肺容量和 容积的测量方法包括但不局限于：最大呼气流量曲线、1秒的最大呼气 量(FEV1)、最大呼气流速。此外，用作本文所描述患者评价的功能性 标记的其它肺功能试验包括但不局限于：呼吸肌能量、最大吸气压、最 大呼气压、跨膈压、通气的分布、一次呼吸氮测试、肺部氮气廓清和气 体输送。
[00334]另外，对于使用本文所描述化合物或包含本文所描述化合 物的药物组合物或药物治疗的白三烯依赖性病症或疾病，患者过去或现 行治疗方案的知识可以用作帮助筛选患者的功能性标记。例如，这种治 疗方案可以包括过去或现行治疗，使用齐留通(ZyfloTM)、孟鲁司特 (SingulairTM)、普仑司特(OnonTM)、扎鲁司特(AccolateTM)。
[00335]此外，考虑用本文所描述化合物或包含本文所描述化合物 的本文所描述药物组合来治疗的患者，可以筛选其功能性标记，包括但 不局限于：降低的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱细胞和/或嗜中性白细胞和/或 单核细胞和/或树状细胞和/或淋巴细胞的增加量，降低的粘膜分泌，降 低的粘膜水肿，和/或增加的支气管扩张。
[00336]对于需要治疗白三烯-依赖性或白三烯所介导病症或疾病 的患者的身份识别方法，示范性的、非限制性治疗方法示于图12、图 13和图14中，其中分析患者样本，所获得的信息用于确定允许的治疗 方法。人们期望，本领域技术人员与其它患者信息结合使用这种信息， 以选择治疗方法，其它患者信息包括但不限于：年龄、体重、性别、饮 食和医学病症。此外，在判定过程中，希望每个信息单元可以给出具体 的权重。在某些实施方案中，在判定过程中，从如上所述诊法处获得的 信息和任何其它患者信息(包括但不限于年龄、体重、性别、饮食和医 学病症)可以结合进用于解释治疗方法的运算法则中，其中每个信息单 元可以给出具体的权重。
[00337]在某些实施方案中，分析患者样本的白三烯基因单元型， 例如FLAP单元型，所获得信息可以确定需要使用不同治疗方法来治疗 的患者。这种治疗方法包括但不局限于：给予治疗学有效量的本文所描 述化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物，与治疗学有效 量的白三烯受体拮抗剂(例如CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂) 组合给予治疗学有效量的本文所描述化合物或包含本文所描述化合物 的药物组合物或药物，或与治疗学有效量的其它抗炎药组合给予治疗学 有效量的本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或 药物。在可替换的实施方案中，分析患者样本的白三烯基因单元型，例 如FLAP单元型，和/或表型生物标记，和/或对于白三烯调节剂的表型功 能性标记反应。然后可以使用不同的治疗方法来治疗患者。这种治疗方 法包括但不局限于：给予治疗学有效量的本文所描述化合物或包含本文 所描述化合物的药物组合物或药物，与治疗学有效量的白三烯受体拮抗 剂(例如CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂)组合给予治疗学有效 量的本文所描述化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物， 或与治疗学有效量的其它抗炎药组合给予治疗学有效量的本文所描述 化合物或包含本文所描述化合物的药物组合物或药物。在可替换的实施 方案中，分析患者样本的白三烯基因单元型，例如FLAP单元型，和表 型生物标记，和对于白三烯调节剂的表型功能性标记反应。然后可以使 用不同的治疗方法来治疗患者。这种治疗方法包括但不局限于：给予治 疗学有效量的FLAP抑制剂或包含FLAP抑制剂的药物组合物或药物， 与治疗学有效量的白三烯受体拮抗剂(例如CysLT1/CysLT2拮抗剂或 CysLT1拮抗剂)组合给予治疗学有效量的FLAP抑制剂或包含FLAP抑 制剂的药物组合物或药物，或与治疗学有效量的其它抗炎药组合给予治 疗学有效量的FLAP抑制剂或包含FLAP抑制剂的药物组合物或药物。
试剂盒/制品
[00338]在本文所描述的治疗学应用中，本文也描述了试剂盒和制 品。这种试剂盒可以包括：载体、包装或可容纳一个或多个容器例如管 瓶、管等等的隔开的贮槽，每个容器包括一个独立单元，用于本文所描 述的方法。合适容器包括例如瓶、管瓶、注射器和试管。容器可以由许 多物质形成，例如玻璃或塑料。
[00339]例如，容器可以包括一或多种本文所描述的化合物，任选 在组合物中或与本文公开的其它药剂组合。容器任选具有无菌的入孔(例 如容器可以是静脉内溶液袋、或具有皮下注射针头可刺入塞子的管瓶)。 这种试剂盒任选包括带有识别说明书或标签或说明书的化合物(与其在 本文所描述方法中的使用有关)。
[00340]为使用本文所描述化合物，试剂盒典型地可以包括一个或 多个额外的容器，其中每个具有一或多种从商业和用户观点可取的不同 材料(例如试剂，任选地以浓缩形式，和/或装置)。这种材料的非限制性 实例包括但不限于：缓冲液，稀释剂，过滤器，针头，注射器；载体， 包装，容器，管瓶和/或管标签(列出容量和/或使用说明书)，和带有 使用说明书的包装说明书。还典型地包括一套说明书。
[00341]标签可以在容器上或与容器关联。当形成标签的文字、数 字或其它性质贴在容器本身上、成型或刻蚀到容器本身中时，标签可以 是在容器上的；当在容器内或容纳容器的载体内提供标签时，例如以包 装说明书形式，标签可以是与容器相关联的。标签可以用于表明具体 治疗应用所使用的成分。标签还可以表明成分的使用说明，例如在本文 所描述的方法中。
实施例
[00342]这些实施例仅仅用于说明性的目的，不是限制本文提供的 权利要求的范围。
用于式(E)、式(E-I)和式(E-II)化合物合成中的中间体的制备：
[00343]用于式(E)，式(E-I)和式(E-II)化合物合成中的起始原料和中 间体是可商业购买的，或可以利用本领域已知的或本文所描述的合成方 法来合成。如，例如示于表5中的那些中间体(其是本文使用的，并且 是不可商业购买的)的制备描述如下。本文没有特别提及用于式(E)，式 (E-I)和式(E-II)化合物合成的其它中间体，可以使用本文所描述方法或本 领域已知的方法来制备。
表5.用于式(E)、式(E-I)和式(E-II)化合物合成中的中间体
路线1：
步骤1：BOC保护(中间体-10)
[00344]将3-氮杂环丁烷羧酸(Sigma Aldrich，0.25克，2.5毫摩尔) 溶于tBuOH(5毫升)和1N NaOH(2.7毫升，2.7毫摩尔)中。加入二碳酸 二叔丁基酯(0.59克，2.7毫摩尔)，在室温下搅拌反应过夜。用水稀释反 应，用1N HCl慢慢地酸化至pH值4，用EtOAc提取混合物，通过茚三 酮染色，直到所有的产物从水层除去为止。将合并的有机物层干燥，过 滤，浓缩，得到所需要的产物。
步骤2：硼烷还原(中间体-10)
[00345]将得自于步骤1的酸(0.7克，3.5毫摩尔)溶于THF中， 并在N2氛围中冷却至0℃。将硼烷-THF复合物加入到溶液中，在室温 下搅拌反应过夜。将反应冷却至0℃，并用水淬灭。用EtOAc提取混合 物3次，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅 胶塞过滤，用EtOAc洗脱，得到所需要的化合物。
步骤3a：Br2溴化物形成(中间体-10)
[00346]将三苯基膦(1.7克，6.5毫摩尔)溶于DMF中，并冷却至0 ℃。慢慢地加入溴(0.31毫升，5.9毫摩尔)，搅拌溶液30分钟。加入得 自于步骤2的醇(0.32克，2.0毫摩尔)/DMF，在室温下搅拌反应过夜。 用水稀释混合物，用EtOAc提取3次，用MgSO4干燥合并的有机层， 过滤并浓缩。将粗品通过硅胶塞过滤，用EtOAc洗脱，得到所需要的化 合物。
步骤3b：I2碘化物形成(中间体-73)
[00347]将(6-溴-吡啶-3-基)-甲醇(0.5克，2.7毫摩尔)溶于甲苯(20 毫升)中。加入三苯基膦(0.9克，3.5毫摩尔)和咪唑(0.4克，6.0毫摩尔)， 而后逐滴加入碘(0.88克，3.5毫摩尔)的甲苯溶液。在室温下搅拌反应 15分钟，而后倒入饱和Na2CO3水溶液中。将有机层用硫代硫酸钠水 溶液、水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗 品(EtOAc∶己烷梯度)，得到所需要的产物。
步骤3c：甲苯磺酰化(中间体-21)
[00348]将(S)-(-)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷甲醇(1.0克，5.0毫摩尔) 溶于吡啶(3毫升)中，加入甲苯磺酰氯(1.0克，5.5毫摩尔)。将反应在室 温下搅拌过夜，用水稀释，用EtOAc提取。用水洗涤合并的有机层，用 MgSO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化残余物(0至10％EtOAc/己烷)， 得到所需要的产物。
步骤3d：甲磺硫化(中间体-55)
[00349]将(R)-α-甲基-2-吡啶甲醇(1.0克，8.1毫摩尔)溶于CH2Cl2(20毫升)中，并冷却至0℃。加入三乙胺(1.7毫升，12.2毫摩尔)，而后 逐滴加入甲磺酰氯(0.66毫升，8.4毫摩尔)。搅拌反应30分钟，而后用 CH2Cl2稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，获得所需要的 产物。
路线2：
步骤1：酰胺形成(中间体-19)
[00350]将环丙胺(0.35毫升，5.0毫摩尔)和三乙胺(0.7毫升，5.1毫 摩尔)溶于CH2Cl2(10毫升)中。将反应冷却至-10℃，逐滴加入氯乙酰氯 (0.4毫升，5.0毫摩尔)。将反应在-10℃下搅拌1小时，然后在室温下搅 拌2小时，然后用水淬灭。将水层用CH2Cl2提取，并将有机层干燥，过 滤并浓缩，得到所需要的产物。
路线3：
步骤1：亚胺形成(中间体-20)
[00351]将氯乙腈(0.5克，6.6毫摩尔)溶于Et2O(10毫升)中，并冷 却至0℃。加入EtOH(0.43毫升，7.3毫摩尔)，而后加入4N HCl/1，4- 二噁烷(15毫升，59.6毫摩尔)。在0℃搅拌反应4天，而后浓缩，得到 所需要的产物白色固体。
步骤2：环化(中间体-20)
[00352]将得自于步骤1的亚胺(0.3克，2.0毫摩尔)溶于EtOH(4 毫升)中，并冷却至0℃。加入1，3-二氨基丙烷(0.17毫升，2.0毫摩尔)， 而后加入iPr2NEt(0.35毫升，2.0毫摩尔)。在0℃搅拌反应2小时，而 后加入4N HCl/1，4-二噁烷(0.5毫升，2毫摩尔)。过滤混合物，浓缩滤 液，得到所需要的产物。
路线4：
步骤1：mCPBA氧化(中间体-46)
[00353]将2，5-二甲基吡啶(5.0克，46.7毫摩尔)溶于CHCl3(125毫 升)中，并冷却至0℃。加入间氯过氧苯甲酸(70％；13.9克，55.2毫摩 尔)，并在室温下搅拌反应过夜。用饱和Na2CO3水溶液洗涤混合物，用 Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到所需要的产物。
步骤2：乙酰化(中间体-46)
[00354]将得自于步骤1的N-氧化物(46.7毫摩尔)溶于乙酸酐(25 毫升)中，并在100℃回流加热一小时。将混合物冷却到室温，并慢慢地 加入乙醇(46.7毫摩尔)以猝灭反应。蒸干溶液，用硅胶纯化，得到所 需要的产物。
步骤3：水解(中间体-46)
[00355]将得自于步骤2的乙酸酯(46.7毫摩尔)溶于浓HCl(20毫 升)中，并回流1小时。冷却反应，蒸干，得到橙色固体，其可以在下一 个反应中直接使用。
步骤4：SOCl2氯化物形成(中间体-46)
[00356]将得自于步骤3的醇(1.0克，8.1毫摩尔)溶于亚硫酰氯(3 毫升)中，在N2氛围中、在室温下搅拌30分钟。蒸干混合物，得到所需 要的产物的盐酸盐，其可以在随后的反应中直接使用。
路线5：
步骤1：缩合(中间体-60)
[00357]在室温下，将对甲苯胺(10克，60.0毫摩尔)和三乙胺(8.4 毫升，60.3毫摩尔)溶于CH2Cl2(200毫升)中。加入肉桂酰氯(6.5克，60.7 毫摩尔)，搅拌反应1小时。用水洗涤反应，干燥，过滤，和浓缩。向残 余物中加入氯化铝(5克，37.5毫摩尔)，将其净加热。45分钟之后，加 入冰以形成沉淀。在室温下搅拌混合物过夜。然后过滤沉淀，溶于CH2Cl2中，用1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用 乙醇重结晶，得到所需要的喹啉酮产物。
步骤2：POCl3氯化物形成(中间体-60)
[00358]将得自于步骤1的喹啉酮(3.12克，19.6毫摩尔)在POCl3(10毫升)中加热至90℃。一旦没有保持起始原料，冷却反应，浓缩。将 残余物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc提取水层。将 合并的有机物干燥，过滤，浓缩，得到氯喹啉产物。
步骤3a：NBS溴化物形成(烷基)(中间体-60)
[00359]将得自于步骤2的喹啉(19.6毫摩尔)在苯(200毫升)与NBS (3.6克，20.2毫摩尔)和催化的过氧苯甲酰中加热至80℃，保持1小时。 浓缩反应混合物，用硅胶纯化，得到所需要的产物。
步骤3b：NBS溴化物形成(芳基)(中间体-118)
[00360]在0℃，将2-氨基吡嗪(4克，42毫摩尔)溶于水(2毫升)和 DMSO(70毫升)中，在1小时期间加入NBS(7.5克，42毫摩尔)。将反 应温热至室温，并搅拌过夜。将混合物倒在冰上，用EtOAc提取4次。 将合并的有机层用5％Na2CO3、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤， 浓缩。用硅胶纯化残余物，得到所需要的产物。
步骤3c：NCS氯化物形成(中间体-50)
[00361]将2-氟-6-甲基吡啶(1.11克，10毫摩尔)、NCS(2.0克，15 毫摩尔)和催化的过氧苯甲酰溶于苯中，加热回流过夜。浓缩反应，用水 和EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，过滤并浓 缩。用硅胶纯化残余物，得到所需要的产物。
路线6：
步骤1：Suzuki偶合(中间体-71)
[00362]向(4-羟甲基苯基)硼酸(Combi-Blocks；1.0克，6.6毫摩尔) 的DME/水(16毫升，2:1)溶液中加入2-溴噻唑(1.2克，7.2毫摩尔)和 K2CO3(2.7克，19.7毫摩尔)。将反应用N2脱气20分钟。加入Pd (PPh3)4(0.76克，0.7毫摩尔)，进一步将反应脱气10分钟。然后在N2氛围下，将反应加热到90℃过夜。LCMS证实形成了产物。将反应在水 和EtOAc之间分配，用EtOAc提取水层两次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，用硅胶纯化(EtOAc∶己烷梯度)，得到所需要的产 物。
步骤2a：F-烷基化(中间体-71)
[00363]在N2氛围中，将得自于步骤1的噻唑(0.35克，1.8毫摩尔) 溶于THF(15毫升)中，冷却至-78℃。逐滴加入正丁基锂(1.6M；4.6毫 升，7.3毫摩尔)，而后加入NFSi(1.2克，3.7毫摩尔)。在-78℃用饱和 NH4Cl水溶液猝灭反应，用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc提取 两次，并将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶纯化残余 物，得到所需要的化合物。
步骤2b：Me-烷基化(中间体-72)
[00364]在N2氛围中，将得自于步骤1的噻唑(0.33克，1.7毫摩尔) 溶于THF(15毫升)中，冷却至-78℃。逐滴加入正丁基锂(1.6M；4.3毫 升，6.7毫摩尔)，而后加入碘甲烷(0.16，2.6毫摩尔)。在-78℃用饱和 NH4Cl水溶液猝灭反应，用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc提取 两次，并将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶纯化残余 物，得到所需要的化合物。
路线7：
步骤1：酰基氯形成(中间体135)
[00365]将3-苯氧基-苯甲酸(0.50克，0.23毫摩尔)溶于CH2Cl2中。 加入草酰氯(0.32克，0.25毫摩尔)，而后加入1-2滴DMF。在室温下搅 拌反应，而后浓缩，得到所需要的酰基氯。
路线8：
步骤1：烷基化(中间体-5)
[00366]向咪唑(0.41克，6.0毫摩尔)的CH2Cl2溶液中加入溴乙腈 (0.21克，2.0毫摩尔)，回流反应30分钟。将混合物冷却至室温，过滤， 浓缩滤液，得到所需要的产物。
路线9：
步骤1：甲基化作用(中间体-74)
[00367]在室温下，向4-间甲苯基-四氢-吡喃-4-醇(2.5克，13.0毫 摩尔)的THF(50毫升)溶液中加入氢化钠(60％；0.8克，20.0毫摩尔)。 加入碘甲烷(1.25毫升，20毫摩尔)，并搅拌反应1小时。将混合物用水 淬灭，并将水层用EtOAc提取。用水洗涤合并的有机层，用MgSO4干 燥，过滤，浓缩。硅胶纯化残余物，得到所需要的化合物。
路线10：
步骤1：溴化
[00368]在0℃，以单一液流(single stream)的形式向4，4-二甲基-戊 -2-酮(3.7毫升，26.3毫摩尔)的MeOH(2.8毫升)溶液中加入溴(1.34毫升， 26.3毫摩尔)。将反应慢慢地升温至10℃，保持30分钟，以起始反应， 而后在室温下再搅拌15分钟。将反应用水和乙醚稀释，用乙醚提取水 层三次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到无色液体的所 需要的产物。
步骤2：硫醇加成
[00369]将得自于步骤1的溴化物(26.3毫摩尔)溶于THF(50毫升) 中，并将混合物冷却至0℃。加入2-甲基-2-丙硫醇(2.45毫升，21.6毫 摩尔)，而后加入三乙胺(7.9毫升，56.8毫摩尔)。在室温下搅拌反应18 小时，然后用水稀释。将水层用乙醚提取，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需要的产物。
方案A：
实施例1：3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡 啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸。
步骤1：N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺
[00370]在70℃，将4-乙酰胺基酚(Sigma-Aldrich；73.6克)、2-氯 甲基盐酸吡啶(80克)和碳酸铯(320克)的混合物在DMF(1升)中搅拌2 天。将混合物冷却，倒入水(2升)中，用EtOAC提取(x6)。用盐水洗涤 有机层，干燥(MgSO4)，过滤，得到褐色固体(A-1，114克)，其可以原 样用于下一步。
步骤2：4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺盐酸盐
[00371]将A-1(114克)溶于EtOH(1升)中，并向其中加入KOH(50 克)/水(200毫升)。将溶液加热至110℃，保持2天，加入KOH(20克， 在100毫升水中)，再继续加热2天。冷却溶液，真空除去EtOH，并将 残余物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc提取水(x3)之后，用盐水洗涤 有机层，干燥(MgSO4)，过滤。向此溶液中加入饱和HCl/EtOAc，立即 形成沉淀。过滤收集固体，而后真空干燥，提供粉红色固体的标题化合 物(A-2，95克)。
步骤3：[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-肼二盐酸盐
[00372]在0℃，将A-2(95克)溶于水(1L)中，并向其中加入 NaNO2(26克)/水(100毫升)。在0℃，在45分钟期间使形成重氮盐， 而后在15分钟期间将其慢慢地倾倒入快速搅拌的Na2S2O4(350克)/水 (1升)和醚(1升)的混合物中。继续搅拌40分钟，然后使用浓KOH使混 合物呈碱性。用EtOAc提取(x2)之后，用水、然后盐水洗涤有机层， 干燥(MgSO4)，过滤。向此溶液中加入饱和HCl/EtOAc，立即形成沉淀。 过滤收集固体，而后真空干燥，提供褐色固体的标题化合物(A-3，75克)。
步骤4：3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二 甲基-丙酸乙酯
[00373]在室温下，将A-3(75克)、5-(叔丁硫基)-2，2-二甲基-4-氧代 -戊酸乙酯(按照1994年2月22日授权的US专利5,288,743所描述方法 制备；64克)、NaOAc(40克)在甲苯(800毫升)和HOAc(400毫升)中搅 拌3天。将混合物倒入水中，用固体Na2CO3使其呈碱性。用EtOAc提 取混合物(x3)，然后用水(x2)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩， 得到暗红黑色油。对母液利用柱色层分离(在己烷中填充的硅胶；用己烷、 然后己烷-EtOAc 9:1升高至4:1进行洗脱)，得到68克黄色固体的标题 化合物(A-4)。
步骤5：3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶 -2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00374]在N2氛围中，将3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(A-4；20.0克，45.4毫摩尔)溶于 DMF(150毫升)中，并冷却至-10℃。分批加入氢化钠(在矿物油中60％ 分散体；2.0克，50.0毫摩尔)，在-10℃搅拌反应45分钟，直到泡沫消 失为止。向该暗红褐色溶液中逐滴加入甲磺酸4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)- 苄基酯(中间体-72；16.0克，54.5毫摩尔)/DMF。然后在-10℃搅拌反 应1小时，慢慢地升温至室温。16小时之后，LCMS证实形成了产物。 将反应用饱和NH4Cl淬灭，用甲基叔丁基醚(MTBE)和水稀释。将水相 用MTBE提取两次。用MgSO4干燥合并的有机层物，过滤，浓缩，用 柱色层分离纯化粗产物，得到所需要的产物(A-5)。
步骤6：3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶 -2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸
[00375]将A-5(21.5克，33.7毫摩尔)溶于THF(100毫升)和MeOH (100毫升)中，搅拌，直到变成澄清溶液为止。加入3N LiOH水溶液(56 毫升，168.5毫摩尔)，在80℃回流反应2小时。LCMS证实形成了产 物，将反应冷却至室温，在EtOAc和水之间分配。用10％HCl将水溶 液的pH值调节至1，用EtOAc提取水相三次。将合并的有机层用水洗 涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到所需要的游离酸(A-6)。
方案B：
实施例2：化合物3-1、化合物3-2和化合物3-3的制备
[00376]按照方案B所列出的来制备化合物3-1、化合物3-2和化合 物3-3。示于方案B中的反应条件的详细说明性例子描述了1-[3-叔丁基 硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇的 合成。
步骤1：4-叔丁基硫基-3-氧代-丁酸乙酯
[00377]将4-氯乙酰醋酸乙酯(7.5毫升，51.9毫摩尔)、2-甲基-2- 丙硫醇(5.6毫升，49.7毫摩尔)、三乙胺(10.8毫升，77.4毫摩尔)和催 化的四丁基溴化铵溶于THF(250毫升)中，并在室温下搅拌过夜。加入 硅胶，浓缩混合物，用硅胶栓过滤，获得所需要的产物(B-1)，其不用进 一步纯化就可以使用。
步骤2：(3-叔丁基硫基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-醋酸乙酯
[00378]将4-甲氧基苯基盐酸肼(7.7克，44.1毫摩尔)和B-1(7.4克， 33.9毫摩尔)溶于2-丙醇(150毫升)中，并加热回流24小时。将反应混 合物浓缩，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用EtOAc 提取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。 用硅胶纯化残余物(0至30％EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(B-2)。
步骤3：(3-叔丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基)-醋酸乙酯
[00379]在0℃，将氯化铝(7.5克56.0毫摩尔)悬浮在叔丁基硫醇(21 毫升，186.7毫摩尔)中。加入B-2(6.0克，18.7毫摩尔)/CH2Cl2(21 毫升)，并将反应升温至室温。2小时之后，通过TLC分析确定反应完 成，将溶液倒入冰中，用10％HCl水溶液酸化。将水层用EtOAc提取 三次，并将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需要的产 物(B-3)。
步骤4：3-叔丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-醇
[00380]将B-3(2.2克，7.0毫摩尔)溶于THF(70毫升)中，并冷却 至0℃。逐滴加入氯化甲基镁(3M；14毫升，42.0毫摩尔)，并在室温下 搅拌反应1小时。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc提取。用 MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，用硅胶纯化，得到所需要的产 物(B-4)。
步骤5：1-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲 基-丙-2-醇
[00381]向B-4(0.18克，0.61毫摩尔)的DMF(6毫升)溶液中加入 碳酸铯(1.0克，3.1毫摩尔)。在室温下搅拌反应30分钟，而后加入2- 氯甲基盐酸吡啶(0.11克，0.67毫摩尔)和碘化四丁基铵(0.05克，0.13毫 摩尔)，在室温下额外搅拌反应16小时。将反应物在水和乙醚之间分配， 用乙醚提取水层。用水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。 用硅胶纯化残余物，得到所需要的产物(B-5)。
步骤6：1-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲 哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇
[00382]向B-5(0.05克，0.13毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中加入 碳酸铯(0.21克，0.65毫摩尔)。在室温下搅拌反应30分钟，而后加入 1-氯-4-氯甲基苯(0.03克，0.20毫摩尔)和碘化四丁基铵(0.05克，0.13毫 摩尔)，在室温下搅拌反应过夜。将反应物在水和EtOAc之间分配，用 EtOAc提取水层。合并的有机物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩， 用硅胶纯化(EtOAc∶己烷梯度)，得到所需要的化合物(B-6)。
[00383]化合物3-1、化合物3-2和化合物3-3的质谱数据示于表1-3 中。
方案C：
实施例3：制备下列化合物：化合物1-1，化合物1-3，化合物1-4， 化合物1-5，化合物1-11，化合物1-12，化合物1-13，化合物1-14，化 合物1-22，化合物1-59，化合物1-60，化合物1-63和化合物3-6。
按照方案C所列出的形式来制备化合物1-1、化合物1-3、化合物 1-4、化合物1-5、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、 化合物1-22、化合物1-59、化合物1-60、化合物1-63和化合物3-6。示 于方案C中的反应条件的详细说明性例子描述了(S)-2-[3-叔丁基硫基 -2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1- 羧酸叔丁基酯(化合物1-1)的合成。
步骤1：N-(4-氯-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-盐酸肼
[00384]将4-甲氧基苯基盐酸肼(10.0克，57.3毫摩尔)、4-氯苄基氯 (9.2克，57.2毫摩尔)、四丁基溴化铵(3.7克，11.5毫摩尔)和二异丙基乙 胺(20毫升，115毫摩尔)的CH2Cl2(250毫升)溶液在室温下搅拌几天。 用水稀释反应混合物，有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。在0℃，将 残余物接纳在甲苯(200毫升)和乙醚(100毫升)中，并加入1当量的4N HCl/二噁烷。在室温下搅拌混合物2小时，而后蒸干，得到紫色固体 的所需要的产物(C-1；X＝Cl)。
步骤2：3-[1-(4-氯-苄基)-3-叔丁基硫基-5-甲氧基-1H-吲哚-2- 基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00385]在室温下，在暗处，将C-1(～16克，57.3毫摩尔)、5-(叔 丁硫基)-2，2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯(按照1994年2月22日出版授权的 US专利5,288,743所描述方法制备；14.8克，57.3毫摩尔)、NaOAc(5.2 克)在甲苯(120毫升)和HOAc(66毫升)中搅拌5天。将混合物在EtOAc 和水之间分配，有机层与固体NaHCO3一起搅拌，过滤，蒸发。用硅胶 纯化残余物(0至55％CH2Cl2/己烷)，用己烷将分离的产物重结晶，得 到所需要的产物(C-2；X＝Cl)。
步骤3：3-[1-(4-氯-苄基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸乙酯
[00386]将氯化铝(0.820克，6.15毫摩尔)悬浮在叔丁基硫醇(1.8毫 升，16毫摩尔)中，并冷却到0℃。加入C-2(1.0克，2.0毫摩尔)/CH2Cl2(2.4毫升)，并将反应升温至室温。3小时之后，通过TLC分析确定反应 完成，将溶液用CH2Cl2稀释，用10％冰冷却的HCl水溶液洗涤。将水 层用CH2Cl2提取三次，并将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩， 得到无色泡沫体的所需要的产物(C-3；X＝Cl)。
[00387]步骤4：(S)-2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-2-(2-乙氧羰基 -2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
[00388]向3-[1-(4-氯-苄基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2- 基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(C-3；0.5克，1.05毫摩尔)的DMF(2.5毫升)溶 液中加入N-BOC-(S)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)吡咯烷(0.39克，1.10毫 摩尔)和Cs2CO3(0.69克，2.1毫摩尔)。将反应在45℃搅拌2小时，而后 加入催化的碘化钾，并将反应加热至60℃过夜。反应混合物用EtOAc 稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶纯化残余物(0 至15％EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(C-4；X＝Cl)。
步骤5：(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄 基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
[00389]将得自于步骤4的酯(0.16克，0.26毫摩尔)溶于MeOH(1 毫升)、THF(1毫升)和水(1毫升)中。加入氢氧化锂(0.6克，1.43毫摩尔)， 并将反应加热12小时，直到通过TLC分析确定没有起始原料为止。将 反应用水稀释，用柠檬酸酸化至pH5，用EtOAc提取。合并的有机层用 水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶纯化残余物(0至40％EtOAc /己烷)，得到所需要的产物(C-5；X＝Cl)。
[00390]化合物1-1、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物 1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-22、化合物1-59、 化合物1-60、化合物1-63和化合物3-6的质谱数据示于表1-3中。
[00391]注释：
对于化合物1-11，步骤4之后，使前体中的二氢咪唑基与二碳酸二 -叔丁基酯反应，在最终产物中得到BOC-二氢咪唑基。
对于化合物3-6，i)步骤4之后，用二异丁基氢化铝将前体中的酮还 原，在最终产物中得到醇，ii)不进行步骤5。
方案D：
实施例4：3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧 基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸
步骤1：3-{3-叔丁基硫基-5-羟基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00392]将得自于实施例3步骤3的酚(C-3，X＝Br；35.0克，67.5 毫摩尔)、二(戊酰(pinacolato))二硼(Combi-Blocks；25.0克，98.4毫摩尔) 和KOAc(19.9克，209.1毫摩尔)溶于1，4-二噁烷(350毫升)中，并用N2脱气30分钟。加入PdCl2dppf(2.5克，3.1毫摩尔)，并用N2将反应混合 物再脱气30分钟。将反应在85℃加热过夜。将反应混合物在水和EtOAc 之间分配，用EtOAc提取水层三次，用水、盐水洗涤合并的有机层，用 MgSO4干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗产品(15％EtOAc/己烷)，得 到所需要的产物(D-1，33.5克)。
步骤2：3-{3-叔丁基硫基-5-羟基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄 基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00393]将D-1(25.34克，44.8毫摩尔)、5-溴-2-甲氧基吡啶 (Combi-blocks；10.9克，70.3毫摩尔)和K2CO3(15.5克，112.1毫摩尔) 溶于DME(300毫升)和水(150毫升)中，并用N2脱气30分钟。加入Pd (PPh3)4(1.6克，1.4毫摩尔)，用N2将反应混合物再脱气15分钟。将溶 液加热至80℃过夜，而后冷却至室温，用EtOAc和水稀释。用EtOAc 提取水层3次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤， 浓缩。在硅胶上纯化粗产品(0至8％EtOAc/己烷)，得到所需要的产物 (D-2，23.7克)。
步骤3：3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基- 吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00394]向3-{3-叔丁基硫基-5-羟基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄 基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(D-2；6.5克，11.9毫摩尔)的 MeCN(75毫升)溶液中加入2-溴甲基-6-氟-喹啉(3.14克，13.1毫摩尔) 和Cs2CO3(9.7克，29.8毫摩尔)。将反应在室温下搅拌过夜，而后，LCMS 显示反应完成。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，用EtOAc提取 水层，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化残余物 (0至25％EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(D-3，7.6克)。
步骤4：3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基- 吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸
[00395]将D-3(6.58克，9.3毫摩尔)溶于MeOH(36毫升)、THF(75 毫升)和水(36毫升)中。加入氢氧化锂(2.42克，57.7毫摩尔)，并将反应 在60℃加热6小时，直到通过TLC分析确定没有起始原料为止。将反 应用水稀释，用柠檬酸酸化至pH5，用EtOAc提取。合并的有机层用水 洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用己烷∶EtOAc(9:1)研磨残余物过 夜，过滤，得到所需要的产物(D-4，5.9克)。
方案E：
实施例5：化合物2-10的制备
[00396]如方案E所示，制备化合物2-10。示于方案E中的反应条 件的详细说明性例子描述了3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)- 苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸的合 成。
步骤1：3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00397]向3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2- 基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(C-3；0.25克，0.48毫摩尔)的DMF(2毫升)溶 液中加入2-氯甲基-5-甲基-盐酸吡啶(0.13克，0.72毫摩尔)、 Cs2CO3(0.39克，1.21毫摩尔)和催化的碘化四丁基铵。将反应在室温下 搅拌过夜，而后，LCMS显示反应完成。将反应混合物在EtOAc和水之 间分配，用EtOAc提取水层，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓 缩。在硅胶上纯化粗品(0至15％EtOAc/己烷)，得到额外的所需要的 产物(E-1，0.30克)。
步骤2：3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基- 吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00398]将E-1(0.06克，0.10毫摩尔)、2-甲氧基-吡啶-5-硼酸(0.02 克，0.14毫摩尔)和K2CO3(0.03克，0.24毫摩尔)溶于DME(1毫升)和水 (0.5毫升)中，并用N2脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(0.01克，0.01毫摩 尔)，用N2将反应混合物再脱气10分钟。将溶液加热至80℃，保持4 小时，而后冷却至室温，并用EtOAc和水稀释。用EtOAc提取水层3 次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。在硅 胶上纯化粗品(0至50％EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(E-2)。
步骤3：3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基- 吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸
[00399]将E-2(0.22克，0.31毫摩尔)溶于MeOH(0.1毫升)、THF(0.1 毫升)和水(0.1毫升)中。加入氢氧化锂的1N水溶液(0.1毫升)，在60℃ 加热反应4小时，直到通过LCMS观察不到起始原料为止。将反应用水 和EtOAc稀释，用柠檬酸酸化至pH5，用EtOAc提取。合并的有机层 用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到所需要的产物(F-4)。
[00400]化合物2-10的质谱数据示于表1-3中。
方案F：
实施例6：化合物2-1的制备
[00401]如方案F所示制备化合物2-1。示于方案F中的反应条件的 详细说明性例子描述了3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧 基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸的 合成。
步骤1：3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00402]向3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2- 基]-2，2-二甲基-丙酸乙酯(C-3；2.0克，3.9毫摩尔)的MeCN(25毫升)溶 液中加入2-溴甲基-6-氟-喹啉(1.0克，4.2毫摩尔)和Cs2CO3(2.5克，7.7 毫摩尔)。将反应在室温下搅拌过夜，而后，LCMS显示反应完成。将反 应混合物在EtOAc和水之间分配，用EtOAc提取水层，用MgSO4干燥 合并的有机层，过滤，浓缩。在EtOAc∶己烷中将残余物重结晶，得到 所需要的产物(F-1，1.9克)。浓缩滤液，在硅胶上纯化(0至15％EtOAc /己烷)，得到额外的1克F-1。
步骤2：3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(4，4，5，5-四 甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基(dioxaborolan-2-yl))-苄基]-1H-吲哚 -2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00403]在密封的容器中，将F-1(1.0克，1.5毫摩尔)、二(戊酰 (pinacolato))二硼(Combi-Blocks；1.1克，4.3毫摩尔)和KOAc(0.44克， 4.5毫摩尔)溶于1，4-二恶噁烷(15毫升)中，并用N2脱气10分钟。加入 PdCl2dppf(0.13克，0.16毫摩尔)，并用N2将反应混合物再脱气10分钟。 密封容器，并在95℃加热反应过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间 分配，用EtOAc提取水层三次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。在硅胶上纯化粗品(0至20％EtOAc/己烷)，得到 所需要的产物(F-2)。
步骤3：3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基- 吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00404]将F-2(0.25克，0.35毫摩尔)、2-溴-6-甲氧基吡啶(0.09 克，0.48毫摩尔)和K2CO3(0.15克，1.05毫摩尔)溶于DME(3.5毫升) 和水(1.8毫升)中，并用N2脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(0.06克，0.05 毫摩尔)，用N2将反应混合物再脱气10分钟。将溶液加热至85℃，保 持4小时，而后冷却至室温，用EtOAc和水稀释。用EtOAc提取水层3 次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。在硅 胶上纯化粗品(0至25％EtOAc/己烷)，得到所需要的产物(F-3)。
步骤4：3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基- 吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸
[00405]将F-3(0.22克，0.31毫摩尔)溶于MeOH(1.5毫升)、THF(3 毫升)和水(1.5毫升)中。加入氢氧化锂(0.08克，1.9毫摩尔)，并将反应 在60℃加热3.5小时，直到通过TLC分析确定没有起始原料为止。将反 应用水稀释，用柠檬酸酸化至pH5，用EtOAc提取。合并的有机层用水 洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到所需要的产物(F-4)。
[00406]化合物2-1的质谱数据示于表1-3中。
方案G：
实施例6：制备下列化合物：化合物1-2、化合物1-6、化合物1-7、 化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-15、化合物1-16、化合 物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物 1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-42、化合物1-43、化合物1-44、 化合物1-45、化合物1-46、化合物1-47、化合物1-48、化合物1-49、化 合物1-50、化合物1-51、化合物1-52、化合物1-53、化合物1-54、化合 物1-55、化合物1-56、化合物1-57、化合物1-58、化合物1-61、化合物 1-62、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、 化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、化合物2-11、化合物3-4和化合 物3-5。
[00407]如方案G所示，制备下列化合物：化合物1-2、化合物1-6、 化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-15、化合 物1-16、化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物 1-21、化合物1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-42、化合物1-43、 化合物1-44、化合物1-45、化合物1-46、化合物1-47、化合物1-48、化 合物1-49、化合物1-50、化合物1-51、化合物1-52、化合物1-53、化合 物1-54、化合物1-55、化合物1-56、化合物1-57、化合物1-58、化合物 1-61、化合物1-62、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、 化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、化合物2-11、化合物 3-4和化合物3-5。示于方案G中的反应条件的详细说明性例子描述了 3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6- 甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸(化合物2-5)的 合成。
步骤1：3-{3-叔丁基硫基-5-[(S)-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲氧 基]-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙 酯
[00408]将(S)-2-{3-叔丁基硫基-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙 基)-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-5-基氧基甲基}-2，3-二氢- 吲哚-1-羧酸叔丁基酯(0.23克，0.30毫摩尔)溶于CH2Cl2(1.5毫升)中。 加入TFA(1.5毫升)，并将反应在室温下搅拌10分钟，直到通过TLC分 析确定没有起始原料为止。真空浓缩溶液，粗品(G-1)不用更进一步纯化 就可以使用。
步骤2：3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基 硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙 酯
[00409]将G-1(0.30毫摩尔)溶于CH2Cl2(1毫升)中。加入二异丙基 乙胺(0.5毫升)，而后加入乙酸酐(33uL，0.35毫摩尔)，在室温下搅拌反 应，直到通过LCMS观察不到起始原料为止。用CH2Cl2和MeOH稀释 反应，浓缩，再溶解在CH2Cl2中，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤， 浓缩。用硅胶纯化残余物，得到所需要的产物(G-2)。
步骤3：3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基 硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸
[00410]将G-2(0.05克，0.07毫摩尔)溶于MeOH(0.5毫升)、THF(0.5 毫升)和水(0.5毫升)中。加入氢氧化锂(0.03克，0.7毫摩尔)，并将反应 在60℃加热6小时，直到通过TLC分析确定没有起始原料为止。将反 应用水稀释，用柠檬酸酸化至pH5，用EtOAc提取。合并的有机层用水 洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。硅胶纯化残余物，得到所需要的产 物(G-3)。
[00411]下列化合物的质谱数据示于表1-3中：化合物1-2、化合物 1-6、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-10、化合物1-15、化合物1-16、 化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化 合物1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-42、化合物1-43、化合 物1-44、化合物1-45、化合物1-46、化合物1-47、化合物1-48、化合物 1-49、化合物1-50、化合物1-51、化合物1-52、化合物1-53、化合物1-54、 化合物1-55、化合物1-56、化合物1-57、化合物1-58、化合物1-61、化 合物1-62、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物 2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、化合物2-11、化合物3-4和 化合物3-5。化合物1-9的NMR数据如下所示。
[00412]注释：
对于化合物1-9，i)仅仅进行步骤1和3，ii)1H NMR(CD3OD，400 MHz)，d 7.13(d，1H)，7.09(m，3H)，6.81(m，3H)，5.49(s，2H)，4.35(m， 1H)，4.05(dd，1H)，4.01(dd，1H)，3.36(m，1H)，2.76(app q，1H)，2.23(m， 1H)，2.19-1.85(m’s，3H)，1.12(s，9H)，1.07(s，6H)。
对于化合物1-15，仅仅进行步骤1和3。
对于化合物1-17，步骤2之后，用间氯过氧苯甲酸氧化前体中的3- 叔丁基硫基，在最终产物中得到2-甲基丙烷-2-磺酰基。
对于化合物1-23，仅仅进行步骤1和3。
对于化合物1-25，步骤3之后，用间氯过氧苯甲酸氧化前体中的3- 叔丁基硫基，在最终产物中得到2-甲基丙烷-2-亚硫酰基。
对于化合物1-62，仅仅进行步骤1和3。
对于化合物2-2，仅仅进行步骤1和3。
对于化合物2-11，按反顺序进行步骤2和3。
对于化合物3-4，仅仅进行步骤1和2。
对于化合物3-5，仅仅进行步骤1和2。
方案H：
实施例8：制备下列化合物：化合物1-26、化合物1-27、化合物1-28、 化合物1-29、化合物1-30、化合物1-31、化合物1-32、化合物1-33、化 合物1-34、化合物1-35、化合物1-36、化合物1-37、化合物1-38、化合 物1-39、化合物1-40和化合物1-41。
[00413]如方案H所示，制备下列化合物：化合物1-26、化合物1-27、 化合物1-28、化合物1-29、化合物1-30、化合物1-31、化合物1-32、化 合物1-33、化合物1-34、化合物1-35、化合物1-36、化合物1-37、化合 物1-38、化合物1-39、化合物1-40和化合物1-41。示于方案H中的反 应条件的详细说明性例子描述了3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基 甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸的 合成。
步骤1：3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄 基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00414]将氯化铝(0.18克，1.37毫摩尔)悬浮在CH2Cl2(1毫升)中， 并在室温下慢慢地加入水(19uL，1.0毫摩尔)。搅拌混合物5分钟，而 后冷却至0℃。加入3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6- 甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯(0.12克， 0.17毫摩尔)的CH2Cl2(1毫升)溶液，并在室温下搅拌反应2小时。一旦 通过TLC观察不到起始原料，加入水，并用CH2Cl2提取混合物。合并 的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。纯化残余物，得到所 需要的产物(H-1)。
步骤2：3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁羰基-1-[4-(6-甲氧基-吡 啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00415]向H-1(0.10克，0.17毫摩尔)的二氯乙烷(5毫升)溶液中加 入环丁羰基氯(57uL，0.50毫摩尔)和氯化铝(0.09克，0.66毫摩尔)。将 反应加热在N2氛围中加热1.5小时，而后冷却到室温，用饱和酒石酸钾 钠水溶液淬灭。用EtOAc提取混合物，合并的有机层用MgSO4干燥 合并的有机层，、过滤，、浓缩，用硅胶纯化，得到所需要的产物(H-2)。
步骤3：3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基- 吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸乙酯
[00416]将H-2(0.05克，0.08毫摩尔)悬浮在CH2Cl2中，逐滴加入 硼氢化钠(0.03克，0.8moml)的TFA(1毫升)和CH2Cl2(1毫升)溶液。将 混合物在室温下搅拌4小时，而后用水淬灭，用固体NaOH颗粒碱化。 将混合物用CH2Cl2提取，并将合并的有机物用MgSO4干燥，、过滤并 浓缩。用硅胶纯化残余物，得到所需要的产物(H-3)。
步骤4：3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基- 吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸
[00417]将H-3(0.03克，0.04毫摩尔)溶于MeOH(0.5毫升)和THF (0.5毫升)中。加入氢氧化锂水溶液(1N，0.5毫升)，并将反应在60℃加 热4小时，直到通过LCMS确定没有起始原料为止。将反应用水稀释， 用柠檬酸酸化至pH值5，用EtOAc提取。合并的有机层用水洗涤合并 的有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到所需要的产物(H-4)。
[00418]下列化合物的质谱数据示于表1-3中：化合物1-26，、化 合物1-27，、化合物1-29，、化合物1-30，、化合物1-31，、化合物 1-32，、化合物1-33，、化合物1-34，、化合物1-35，、化合物1-36，、 化合物1-37，、化合物1-38，、化合物1-39，、化合物1-40和化合物 1-41。化合物1-28的NMR数据如下所示。
[00419]注释：
对于化合物1-27，仅仅进行步骤1和4。
对于化合物1-28，i)仅仅进行步骤1和4，ii)1H NMR(CDCl3，300 MHz，旋转异构体)d 7.18(m，2H)，7.07(s，1H)，7.07-6.94(m，2H)， 6.79-6.69(m，3H)，6.34(m，1H)5.29(m，2H)，4.46-3.41(m’s，7H)，2.93(m， 2H)，2.29-1.92(7H)，1.26(m，6H)。
对于化合物1-29，仅仅进行步骤1、2和4。
对于化合物1-30，仅仅进行步骤1、2和4。
对于化合物1-33，仅仅进行步骤1、2和4。
对于化合物1-34，仅仅进行步骤1、2和4。
对于化合物1-35，仅仅进行步骤1、2和4。
对于化合物1-36，仅仅进行步骤1、2和4。
对于化合物1-37，仅仅进行步骤1、2和4。
对于化合物1-38，仅仅进行步骤1、2和4。
方案I：
实施例9：3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-1H-吲哚-2- 基]-N-(2-羟基-乙基)-2，2-二甲基-丙酰胺
步骤1：3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-1H-吲哚-2- 基]-2，2-二甲基-丙酰氯
[00420]向悬浮在CH2Cl2(5毫升)中的3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄 基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(按照US专利5,081,138所 描述的方法制备，1992年1月14日出版；0.25克，0.53毫摩尔)中加入 草酰氯(48uL，0.56毫摩尔)和催化量的DMF。在室温下搅拌反应3小时， 而后浓缩，得到I-1，其不用进一步纯化就可以使用。
步骤2：3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-1H-吲哚-2- 基]-N-(2-羟基-乙基)-2，2-二甲基-丙酰胺
[00421]向I-1(0.18毫摩尔)的CH2Cl2溶液中加入三乙胺(0.1毫升， 0.70毫摩尔)和氨基乙醇胺(10uL，0.19毫摩尔)。在室温下搅拌反应2 天，而后浓缩，用硅胶纯化(EtOAc∶己烷梯度)，得到所需要的产物(I-2)。
步骤3：5-{4-[3-叔丁基硫基-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧 基)-吲哚-1-基甲基]-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基胺
[00422]向4-[3-叔丁基硫基-2-(2，2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧 基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸酰肼(0.05克，0.10毫摩尔)的DMF(1毫升) 溶液中加入C-(二-咪唑-1-基)-亚甲基胺(0.08克，0.50毫摩尔)，并在85 ℃加热反应3小时。将混合物冷却至室温，并在水和EtOAc之间分配。 将水层用EtOAc提取，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。 硅胶纯化残余物(EtOAc∶己烷梯度)，得到所需要的产物。
实施例10：FLAP结合试验
[00423]这种FLAP结合试验的非限制性实例如下：将压积的 (packed)人类多形核细胞颗粒(1.8 x 109个细胞)(Biological Speciality Corporation)再悬浮、溶解，并如下所述地制备100,000g膜，如下所述 (Charleson等人Mol.Pharmacol，41，873-879，1992)。将100,000xg 颗粒膜再悬浮在Tris-Tween试验缓冲液(100mM Tris HCl，pH值7.4， 140mM NaCl，2mM EDTA，0.5mM DTT，5％丙三醇，0.05％Tween 20)中，得到50-100ug/mL的蛋白浓度。将10uL膜悬浮液加入到96 孔Millipore平皿中，78L Tris-Tween缓冲液、10L3H MK886或3H 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-叔丁硫基-1-苄基-吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸 (或125I MK591衍生物，Eggler等人，J.Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，1994，vXXXIV，1147))加至～30,000cpm、2 L抑制剂，并在室温下培养30分钟。将100L冰冷的洗涤缓冲液 加入到培养混合物中。然后过滤平皿，并用200L冰冷的Tris-Tween 缓冲液洗涤3x，密封闪烁底部(scintillation bottoms)，加入100L闪烁 体，摇动15分钟，然后在TopCount上计数。将特异性结合定义为：在 10M MK886的存在下，总计放射性结合减去非特异性结合。使用药 物滴定曲线的Graphpad棱柱分析(Graphpad prism ananlysis)来确定 IC50。
实施例11：人类血液LTB4抑制试验
[00424]这种人类血液LTB4抑制试验的非限制性实例如下：
从人类志愿者中将血液提取到肝素化的试管中，并将125L等份 加入到孔中，孔中含有2.5L50％DMSO(赋形剂赋形物)或2.5L药 物/50％DMSO。在37℃培养样品15分钟。加入2L钙离子孔载体 A23817(得自于50mM DMSO存料，刚好在试验之前即在Hanks平衡盐 溶液(Invitrogen)中稀释至1.25mM)，将溶液混合，并在37℃培养30分 钟。在4℃，将样品在1,000rpm(～200xg)下离心10分钟，除去血 浆，1:100稀释，使用ELISA(Assay Designs)测试分析LTB4浓度。通过 ％抑制对log药物浓度的对数(log)非线性回归(Graphpad Prism)，确定实 现50％抑制赋形剂LTB4的药物浓度(IC50’s)。
实施例12：大鼠腹膜炎症和水肿试验
[00425]这种大鼠腹膜炎症和水肿试验的非限制性实例如下：
使用腹膜炎症的大鼠模型来评价白三烯生物合成抑制剂的体内效 果效力。将雄性Sprague-Dawley大鼠(重量200-300克)单独腹腔腹膜内 (i.p)注射3毫升含有酵母多糖(5毫克/毫升)的生理盐水，而后立即静脉 内(i.v)注射伊文思蓝染料(Evans bleu dye)(2毫升，1.5％溶液)。在注射 酵母多糖之前2至4小时，口服给予化合物(3毫升/千克，在0.5％甲基 纤维素赋形剂赋形物中)。注射酵母多糖之后一至两个小时，使大鼠安乐 死，用10毫升磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)冲洗腹膜腔。将得到的液体在 1,200rpm下离心10分钟。使用分光光度计(吸光度610nm)，通过确定 上清液中的伊文思蓝染料的量来评价血管水肿。通过ELISA来测定上清 液中的LTB4和半胱氨酰白三烯的浓度。通过％抑制对log药物浓度的对 数(log)的非线性回归(Graphpad Prism)，可以计算实现50％抑制血浆渗漏 (伊文思蓝染料)和抑制腹膜LTB4和半胱氨酰白三烯的药物浓度。
实施例13：人类白细胞抑制试验
[00426]人类白细胞抑制试验的非限制性实例如下：
从人类志愿者中将人类志愿者的血液提取到肝素化的试管中，加入 等体积的3％右旋糖酐葡聚糖、0.9％生理盐水。在1000rpm，红细胞沉 降之后，将剩余红细胞进行低渗性溶解(hypotonic lysis)，白细胞沉降。 将颗粒以1.25 x 105个细胞/毫升进行再悬浮，并等分入孔中，孔中含有 2.5μL 20％DMSO(赋形剂赋形物)或2.5μL药物/20％DMSO。在37℃ 培养样品5分钟。在37℃，加入2μL钙离子孔载体A23817(得自于50mM DMSO存原料，刚好在试验之前在Hanks平衡盐溶液(Invitrogen)中稀释 至1.25mM)，将溶液混合并培养30分钟。在4℃，将样品在1,000rpm(～ 200xg)下离心10分钟，除去血浆，1:4稀释，使用ELISA(Assay Designs) 测定LTB4浓度。通过％抑制对log药物浓度的对数(log)的非线性回归 (Graphpad Prism)，确定实现50％抑制赋形剂LTB4的药物浓度(IC50’s)。 提供在表1-4中的化合物用此试验方法具有1nM至5μM的测定值。
实施例14：大鼠支气管肺泡的灌洗方法
[00427]大鼠支气管肺泡的灌洗试验法的非限制性实例如下：
使用大鼠离子载体孔洗肺模型，在呼吸治疗的靶组织中，测定白三 烯生物合成抑制剂在呼吸治疗的靶组织中的效果效力。在洗肺之前2至 24小时，将雄性Sprague-Dawley大鼠(重量200-300克)口服给予化合物 (3毫升/千克，在0.5％甲基纤维素赋形剂中)。在给予化合物之后的合适 时间，将大鼠放入密封的有机玻璃舱中，并将其暴露于CO2中1-2分钟， 或直到呼吸停止为止。然后将它们移开，通过心脏穿刺获取血液。进行 颈脱位，以确保大鼠不能从CO2中复原。接下来，将受试者以仰卧姿势 放置，通过钝器解剖法使气管露出，使用配备有20定径钝针尖(20gauge blunt needle tip)的10毫升注射器，滴入慢慢推入7毫升冰冷磷酸盐缓冲 盐水溶液(含有7％DMSO的PBS)(含有20μg/ml A23187)中的7毫升 浓注剂(bolus)。3分钟之后，取出液体，与相等部分的冰冷甲醇混合， 在10,000Xg下、在4℃离心10分钟。通过EIA来测定上清液中的LTB4和半胱氨酰白三烯的浓度。通过％抑制对log药物浓度的对数(log)的非 线性回归(Graphpad Prism)，可以计算实现50％抑制肺LTB4和半胱氨酰 白三烯的药物浓度。
实施例15：药物组合物
实施例15a：肠胃外的组合物
[00428]为了制备适合于注射给予的肠胃外的药物组合物，将100 毫克式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的化合物的可水溶盐溶于在 DMSO中，而后与10毫升0.9％无菌生理盐水混合。将混合物并入适合 于注射给予给药的剂量单位形式。
实施例15b：口服组合物
[00429]为了制备口服递送的药物组合物，将100毫克式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项的化合物与750毫克淀粉混合。将混合物并入口服剂 量单位，例如适合于口服的硬明胶胶囊。
实施例15c：舌下(硬糖锭)组合物
[00430]为了制备口腔递送的药物组合物，例如硬糖锭，将100毫 克式(E)、式(E-I)或式(E-II)的任一项的化合物与420毫克糖粉、1.6毫升 轻玉米糖浆、2.4毫升蒸馏水和0.42毫升薄荷提取物混合。将混合物平 缓地混合，并倒入模型中，形成适合于口腔含化给药的糖锭。
实施例15d：吸入组合物
[00431]为了制备吸入递送的药物组合物，将20毫克式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项的化合物与50毫克无水柠檬酸和100毫升0.9％氯化 钠水溶液混合。将混合物并入吸入递送单元，例如适合于吸入给药的喷 雾化器。
实施例15e：直肠凝胶组合物
[00432]为了制备直肠递送的药物组合物，将100毫克式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项的化合物与2.5克甲基纤维素(1500mPa)、100毫克 对羟基苯甲酸甲酯(methylparapen)、5克甘油和100毫升纯净水混合。 然后将得到的凝胶混合物并入直肠递送单元，例如适合于直肠给药的注 射器。
实施例15f：局部凝胶组合物
[00433]为了制备药学局部凝胶组合物，将100毫克式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项的化合物与1.75克羟基丙基纤维素、10毫升丙二醇、 10毫升肉豆蔻酸异丙酯和100毫升纯化醇USP混合。然后将得到的凝 胶混合物并入容器，例如适合于局部给药的管。
实施例15g：眼用溶液组合物
[00434]为了制备药学眼用溶液组合物，将100毫克式(E)、式(E-I) 或式(E-II)的任一项的化合物与0.9克NaCl在100毫升纯净水中混合， 使用0.2微米过滤器进行过滤。然后将得到的等渗溶液并入眼用递送单 元，例如适合于眼用给药的滴眼容器。
[00435]本文所描述的实施例和实施方案仅仅属于说明性目的，向 本领域技术人员提出的不同改进或改变将包括在本申请的精神和范围、 以及附加权利要求的保护范围之内。本文中所引用的全部出版物、专利 和专利申请在此引入其整体作为参考，用于所有目的。
机译： 5-脂氧合酶活性蛋白抑制剂（FLAP）[5-脂氧合酶活性蛋白抑制剂（FLAP）
机译： 吡唑衍生物可作为5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）抑制剂使用
机译： 吡唑衍生物可作为5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）抑制剂使用
