手性2,2,5,5－四取代四氢呋喃－3,4－二醇及其制备方法

摘要

本发明公开了一类立体位阻的手性2，2，5，5－四取代四氢呋喃－3，4－二醇及其制备方法。该类手性二醇的结构通式如上所示，式中，R为相同的芳基。所述芳基为苯基、2－氯苯基、3－氯苯基、4－氯苯基、2－溴苯基、3－溴苯基、4－溴苯基、2－甲苯基、3－甲苯基、4－甲苯基、2－甲氧苯基、3－甲氧苯基、4－甲氧苯基、3，5－二氯苯基、2，6－二氯苯基、3，5－二溴苯基、2，6－二溴苯基、3，5－二氟苯基、2，6－二氟苯基、1－萘基或2－萘基中的一种。该类醇是由(2R，3R)－或(2S，3S)－1，1，4，4－四取代丁四醇在酸催化下发生选择性1，4－环化脱水反应制得。本方法具有原料易得，操作简便，反应选择性好，易于处理，产率高等特点，且制得的手性醇具有很好的手性诱导能力。

说明书

技术领域

本发明涉及一类立体位阻的手性杂环二醇及其制备方法，具体地说涉及一类手性2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇及其制备方法，属于手性化合物制备化学领域。

背景技术

未取代的手性四氢呋喃-3，4-二醇早被制备[(3R，4R)-四氢呋喃-3，4-二醇：1.Zhao，L.S.；Han，B.；Huang，Z.L.；Miller，M.；Huang，H.J.；Malashock，D.S.；Zhu，Z.L.；Milan，A.；Robertson，D.E.；Weiner，D.P.；Burk，M.J.J.Am.Chem.Soc.2004，126(36)，11156-11157.2.Lambert，J.B.；Lu，G.；Singer，S.R.；Kolb，V.M.J.Am.Chem.Soc.2004，126(31)，9611-9625.3.Barili，P.L.；Berti，G.；Mastrorilli，E.Tetrahedron，1993，49(28)，6263-6276.4.Eremenko，L.T.；Izvestiya Akademii NaukSSSR，Seriya Khimicheskaya 1985，(4)，874-878.5.Korolev，A.M.；Eremenko，L.T.；Berezina，L.I.；Lagodzinskaya，G.V.；Manelis，G.B.Izvestiya Akademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya，1975，(11)，2516-2524.6.Hawkins，E.G.E.；J.Chem.Soc.1959，248-256.7.Bauer，E.；DE 833969(1952).(3S，4S)-四氢呋喃-3，4-二醇：1.Terfort，A.；Synthesis，1992，(10)，951-953.2.Skarzewski，Jacek；Gupta，Anil，Tetrahedron：Asymmetry，1997，8(11)，1861-1867.3.Ohta，T.；Komoriya，S.；Yoshino，T.；Uoto，K.；Nakamoto，Y.；Naito，H.；Mochizuki，A.；Nagata，T.；Kanno，H.；Haginoya，N.；Yoshikawa，K；Nagamochi，M.；Kobayashi，S.；Ono，M.U.S.2005020645(2005)]，它们的衍生物在不对称合成中已经用做底物、手性配体或辅助基[1.Recuero，V.；Brieva，R.；Gotor，V.Tetrahedron：Asymmetry 2008，19(14)，1684-1688.2.Chan，Kin Fai，Diss.Abstr.Int.，B2002，63(5)，2386(Chem.Abstr.141：71585).3.Terfort，A.Synth.1992，(10)，951-953.4.Bell，David；Miller，David；Attrill，Robin Patrick，WO 9403271(1994)]。

但立体位阻的手性2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇目前尚未报道过。

发明内容

本发明的目的是弥补现有技术的不足，为不对称合成提供一类立体位阻的手性2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一类手性2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇，其结构通式为：或式中，R为相同的芳基。

所述芳基为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、1-萘基或2-萘基中的一种。

本发明还提供了上述手性2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇的制备方法：(2R，3R)-或(2S，3S)-1，1，4，4-四取代丁四醇在酸催化下发生选择性1，4-环化脱水反应，得到(3R，4R)-或(3S，4S)-2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇的粗产物，然后对粗产物进行分离纯化，即可得到目标产物。

(2R，3R)-或(2S，3S)-1，1，4，4-四取代丁四醇在酸催化下发生选择性1，4-环化脱水反应，得到(3R，4R)-或(3S，4S)-2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇的粗产物的具体步骤是将(2R，3R)-或(2S，3S)-1，1，4，4-四取代丁四醇加入到足量酸中，于0～50℃进行1，4-环化脱水反应；对粗产物进行分离纯化的具体步骤是将粗产物过滤，然后用溶剂对其进行分离纯化。

所述(2R，3R)-或(2S，3S)-1，1，4，4-四取代丁四醇中，取代基为相同的芳基。

所述芳基为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、1-萘基或2-萘基中的一种。

所述酸为非氧化性无机酸，该非氧化性无机酸为盐酸、氢溴酸或氢碘酸中的一种。盐酸的质量百分比浓度为5～36％，氢溴酸的质量百分比浓度为5～48％，氢碘酸的质量百分比浓度为5～57％。

用于纯化粗产物的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、异丙醚、正丙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、苯或甲苯中的一种。

本发明提供的手性2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇与没有取代的手性四氢呋喃-3，4-二醇相比，其立体位阻效应明显，在不对称合成中具有更好的手性诱导能力，在手性药物、天然产物等光活性化合物的制备中具有潜在的应用前景。这种手性2，2，5，5-四取代四氢呋喃-3，4-二醇是由(2R，3R)-或(2S，3S)-1，1，4，4-四取代丁四醇在酸催化下，发生选择性1，4-环化脱水反应而制得。反应机理是酸提供H⁺进攻1位或4位C原子上的羟基，形成C-OH₂⁺，然后脱去水形成碳正离子，碳正离子再与4位或1位C原子上的羟基结合，形成C-O⁺H，然后失去H⁺从而形成环状结构，酸的量根据原料的量而定，只要能为其提供足够的H⁺即可。这种制备方法具有原料易得，操作简便，反应选择性好，易于处理，产率高等显著特点。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。本实施方案中的浓度均为质量百分比浓度。

实施例1

将(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇0.396g(0.93mmol)加到12mL36％盐酸中而后室温搅拌12小时，过滤，得到一种白色固体，在乙醇中重结晶，得到0.37g目标产物，收率为98％。采用IR，¹H NMR，¹³C NMR和ES-MS对产物进行表征，结果表明该产物为(3R，4R)-2，2，5，5-四苯基四氢呋喃-3，4-二醇。采用(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇作原料，按照上述步骤进行反应，可得到(3S，4S)-2，2，5，5-四苯基四氢呋喃-3，4-二醇。m.p.：109-111℃，IR(KBr，cm^-1)：v 3414s.br，1637s，1618s，1017ms.¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ 7.68(d，J＝6.9Hz，4H)，7.45-7.33(m，6H)，7.11(s，10H)，4.51(d，J＝6.9Hz，1H)，4.50(d，J＝7.8Hz，1H)，1.88(s，2H，加D₂O后消失).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)：δ145.8，142.0，128.6，128.1，127.7，127.4，126.6，85.24，79.48.ES-MS(MeOH，ES⁺)：431(100，[M₄₀₈+Na]⁺)。

实施例2

按照与实施例1类似的程序，不同之处在于用12mL5～48％的氢溴酸代替盐酸于0～50℃充分搅拌，得到(3R，4R)-2，2，5，5-四苯基四氢呋喃-3，4-二醇。采用(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇作原料，按照上述步骤进行反应，可得到(3S，4S)-2，2，5，5-四苯基四氢呋喃-3，4-二醇。

实施例3

按照与实施例1类似的程序，将(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇0.396g(0.93mmol)加到12mL5～57％的氢碘酸中于0～50℃搅拌12小时，在乙醇中重结晶，得到(3R，4R)-2，2，5，5-四苯基四氢呋喃-3，4-二醇0.282g，收率75％。采用(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇做原料，按照上述步骤进行反应，可得到(3S，4S)-2，2，5，5-四苯基四氢呋喃-3，4-二醇。

实施例4

按照与实施例1类似的程序，将(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇0.396g(0.93mmol)加到12mL45％的氢碘酸中室温搅拌48小时，在乙醇中重结晶，得到47％收率的产物1和42％收率的产物2。采用IR，¹H NMR，¹³C NMR和ES-MS对产物进行表征，结果表明产物1为(3R，4R)-2，2，5，5-四苯基四氢呋喃-3，4-二醇，产物2为异构化产物2-二苯甲基-4-羟基-5，5-二苯基-1，3-二氧杂环戊烷。m.p.164-166℃.IR(KBr，cm^-1)：2027w，1650br，1435，1360，1102，1026；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 7.51-7.45(m，8H)，7.38-7.19(m，12H)，5.91(d，J＝12.6Hz，1H，C-H)，5.55(d，J＝2.1Hz，1H，C-H)，4.54(s，1H，C-H)，1.11(d，J＝11.7Hz，1H，OH，加D₂O后消失).¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：δ136.9，136.8，127.6，126.4，126.0，125.8，125.1，124.8，124.0，101.1，95.3，88.2，52.8.ES-MS(MeOH，ES⁺)：431(58，[M₄₀₈+Na]⁺)，195(27，[M_{196(Ph2CHCHO)}-1]⁺])。

实施例5

按照与实施例1类似的程序，将(2R，3R)-1，1，4，4-四(2-甲苯基)丁四醇加到12mL5～36％盐酸中而后于0～50℃下充分搅拌，在乙醇中重结晶，得到(3R，4R)-2，2，5，5-四(2-甲苯基)四氢呋喃-3，4-二醇。采用(2S，3S)-1，1，4，4-四(2-甲苯基)丁四醇做原料，按照上述步骤进行反应，可得到(3S，4S)-2，2，5，5-四(2-甲苯基)四氢呋喃-3，4-二醇。

上述实施例中，原料还可采用取代基为2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、1-萘基或2-萘基的(2R，3R)-或(2S，3S)-1，1，4，4-四取代丁四醇。重结晶时还可采用其他有机溶剂，如：甲醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、异丙醚、正丙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、苯或甲苯。