一种治疗口腔粘膜病的复方双层缓释药膜的制备方法

摘要

本发明提供了一种治疗口腔粘膜病的复方双层缓释药膜的制备方法，它是以冰片、人工牛黄、替硝唑、盐酸达克罗宁、吐温－80、甘油、糖精钠、羧甲基纤维素钠(CMC－Na)、聚乙烯醇PVA

说明书

技术领域

本发明提供了一种缓释药膜的制备方法，尤其是一种治疗口腔粘膜病的复方双层缓释药膜的制备方法。

背景技术

口腔粘膜溃疡类疾病为临床多发病，尤其是复发性阿弗他溃疡是最常见的口腔粘膜病，患病率高达20％左右。该病呈周期性复发，具有明显的灼痛感，影响患者语言、饮食、心情，思想负担较重，部分病人出现“恐癌症”，严重影响患者的工作、学习及日常生活。该病病因复杂，存在明显的个体差异。对其发病因素的研究报道较多，但尚未有统一结论。由于复发性阿弗他溃疡的病因尚不明确，使得治疗方法虽多，但疗效均不理想。临床上局部治疗结合全身治疗可延长间歇期，缩短发作期，缓解病情。局部治疗以消炎、止痛、防止继发感染、促进愈合为原则。消炎类药物剂型有膜剂、软膏或凝胶、含漱剂、含片、散剂、雾化剂等。止痛类药物有：达克罗宁、普鲁卡因、利多卡因等。其他治疗方法有腐蚀性药物、局部封闭等。这些治疗方法虽具有一定的治疗效果，但目前尚无确切、疗效完善的局部治疗药物。

各种研究及临床应用均表明：膜剂制备工艺简单，应用方便，粘膜给药具有避免首过效应，血药浓度平稳，起效快，作用时间长，生物利用度高等特点。口腔药膜能粘附在粘膜表面，膜内药物的释放时间持久，可长期保持局部药物有效浓度，并使病损部位得到机械性的保护。因此，较其他给药方式如含片、散剂、含漱剂等更能减轻痛苦，提高疗效，因而得到广泛应用。

目前，临床上常用膜剂应用处方主要有：

1、以抗生素、合成抗菌药、激素为主的药膜。口腔溃疡药膜中应用的抗生素有金霉素、四环素、洁霉素、乙酰螺旋霉素、克林霉素、庆大霉素、新霉素等；合成抗菌药有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮等；激素类有可的松、强的松、氢化可的松、地塞米松等。

2、中西药复方药膜。主要有金霉素、替硝唑、醋酸洗必泰、青黛、冰片或养阴生肌散、丹参(注射液)、维生素E、硫酸锌、硫糖铝、紫草、当归、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇PVA_17-88、吐温等组方制成膜剂治疗口腔溃疡。

3、中药口腔药膜。以生石膏、青黛、儿茶、雄黄、龙骨、珍珠粉、冰片、蜂胶、九里香、乌梅、蒲黄、甘草、黄柏、硼砂、薄荷等组方制成药贴。

以上用于治疗口腔溃疡的各种中西药及复方药膜，组方存在一定的差异，对于治疗各类口腔溃疡均有较好的疗效，对复发型口疮可延长间歇期，减少复发，但不能达到根治目的，疗效仍不理想。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种治疗口腔粘膜病的复方双层缓释药膜的制备方法，以提高其治疗效果和使用的方便性。

本发明是这样实现的，一种治疗口腔粘膜病的复方双层缓释药膜的制备方法，所述的制备方法是：

a，制成中西药混和物，中西药混合物的原料配比为，

冰片                       17—20重量份

人工牛黄                   50—53重量份

替硝唑                     13—16重量份

盐酸达克罗宁               7—10重量份

吐温-80                    1—3重量份

甘油                       1—3重量份

糖精钠                     1—3重量份

蒸馏水                     230—270重量份，

将替硝唑放入乳钵中，加入蒸馏水研磨，然后依次加入冰片、人工牛黄、盐酸达克罗宁、吐温-80、甘油、糖精钠研磨混合均匀得中西药混和物；

b，制成成膜材料浆液，成膜材料浆液的原料配比为，

羧甲基纤维素钠(CMC-Na)     45—50重量份

聚乙烯醇PVA_17-88            45—50重量份

蒸馏水                     225—250重量份，

羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇PVA_17-88分别加蒸馏水浸泡23—25小时，溶解后合并得成膜材料浆液；

c，制成膜料，膜料的原料配比为，

中西药混合物  20—30重量份

成膜材料浆液  40—60重量份，

将中西药混合物加入成膜材料浆液中充分混匀得混悬液，将混悬液置于水浴，在55℃～65℃温度下保温25～30分钟，脱去气泡得膜料；

d，将上述膜料倾倒在预先消毒并涂有一层液体石蜡的玻璃板上，平铺成膜，45℃～55℃下烘干或自然干燥，制成药膜；

e，将采用上述同样方法制得的成膜材料浆液，铺于上述药膜上，成膜材料浆液与药膜的厚度大体相等，干燥后起膜；

f，起膜后分割成小块，紫外线消毒25～30分钟后，制成复方双层缓释药膜。

这种复方双层缓释药膜具有清热解毒、消肿止痛、抗菌消炎、祛腐生肌，使溃疡面及病变处得到有效保护并促进愈合之功效，缩短病程。可避免全身用药的副作用。克服了中西药单方、单层膜的缺点，耐用持久，疗效明显。双层膜与单层膜相比，由单层释药变为双层释药，使药物限于局部与病变部位接触，减少了药物外流，降低口腔药物异味。用药结合西药、中药药膜两者优点，突出了中、西药的合理搭配，用量少而作用直接，使用方便，作用迅速，副作用小，疗效确切，治疗效果好。可广泛应用于治疗各种口腔粘膜溃疡，糜烂型扁平苔癣，牙周炎、冠周炎的治疗。该膜附着时间长，能够缓释药物更能充分发挥药效，又使病损部位得到机械性的保护。具有消炎、抗过敏、改善局部微循环，止痛迅速，促进愈合，缩短病程及溃疡发作期，提高临床治疗疗效非常确切。克服了替硝唑口服后的胃肠道反应，更好地发挥药物的局部治疗作用，可避免全身用药产生的副作用。该膜剂使用后无毒，无刺激性，药源广泛易得，药物能粘附于口腔粘膜且释放快，使用安全，方便，价格适宜，具有可行的推广应用价值。

具体实施方式

下面进一步说明本发明。

在将膜料倾倒在预先消毒并涂有一层液体石蜡的玻璃板上，平铺成膜，45℃～55℃下烘干或自然干燥，以制成药膜时，可干燥至不粘手。

本发明之方法制成的复方双层缓释药膜厚度约为2-3毫米，分割成的小块的大小可以为6毫米见方，也可根据需要确定小块的大小。

在“将采用上述同样方法制得的成膜材料浆液，铺于上述药膜上，成膜材料浆液与药膜的厚度大体相同，干燥后起膜”中，“采用上述同样方法制得的成膜材料浆液”是指：

按照“制成成膜材料浆液，成膜材料浆液的原料配比为，

羧甲基纤维素钠(CMC-Na)  45—50重量份

聚乙烯醇PVA_17-88         45—50重量份

蒸馏水                  225—250重量份，

羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇PVA_17-88分别加蒸馏水浸泡23—25小时，溶解后合并得成膜材料浆液。”这一方法制成成膜材料浆液。制备方法中两次用到的成膜材料浆液可以同时或分别制得。

在中西药混和物中，各主要成分的药性特点如下。

冰片：味辛、苦，性凉。功能开窍醒神，散热止痛，利咽，明目。外用治牙龈肿腐，口舌生疮。《外科医宗》载用以治疗咽喉、口齿新久肿痛；《濒湖集简方》载用冰片、朱砂末各少许揩之，治牙齿疼痛。

人工牛黄：味苦、甘，性凉。功能清心定惊，豁痰开窍，清热解毒。用于热毒蕴结而成的口腔溃疡、口疮、牙疳等症。人工牛黄系从牛和猪等胆汁中提取的成分，人工配制而成。含有与天然牛黄相同的胆酸、胆甾醇、胆红素等成分，临床应用其有明显的解热、抑菌作用。另外，人工牛黄比天然牛黄具有显著的价格优势。

替硝唑(tinidazole，TNZ)：是继甲硝唑(metronidazole，MNZ)之后研制成的疗效高、显效快，疗程短、耐受性好的5-硝基咪唑类药物。其抗菌谱包括所有厌氧菌，作用机制是作用于厌氧菌的生长期，可透过微生物细胞膜后破坏其DNA链或抑制其合成，治疗口腔感染作为首选药物。适用于敏感厌氧菌所致的各种感染，如口腔溃疡、牙周炎、冠周炎等口腔感染。有实验证明替硝唑对牙周袋及龈盲袋内的厌氧菌有强大的抑制和杀灭作用。

盐酸达可罗宁：为局部麻醉药，局部麻醉作用较持久，对粘膜穿透力强，作用迅速，可作表面麻醉，有止痛、止痒及杀菌作用。

羧甲基纤维素钠(CMC-Na)和聚乙烯醇PVA_17-88：为高分子成膜材料，分子量大，水溶液粘性大，成膜性能好，这种双组分成膜材料结合二者的优点，能够缓释药物更充分发挥药效。适合于口腔患处粘贴，可较长时间粘贴患处不易脱落，延长药物作用时间，并使病损部位得到机械性的保护。

吐温-80、甘油：为表面活性剂，皆为成膜材料的增塑剂，可增加药膜的柔韧性。

糖精钠：按我国《食品添加剂使用卫生标准》(GB2760-1996)规定：糖精钠作为甜味剂，相同浓度时的甜度是蔗糖的500倍，等甜度下仅是蔗糖价格的1/20。用作药膜的调味剂。

本发明之方法制备的缓释药膜的性状：为黄色半透明薄膜，有一定的韧性，具有明显的冰片及人工牛黄的清香气。

用药方法：均以发病48小时内用药，首先以口泰(或洗必泰漱口水)漱口后使用。作为成膜材料浆液铺在药膜上形成的本发明之复方双层缓释药膜，其药膜层贴近患处。

本发明之方法制备的复方双层缓释药膜的主要应用范围是：

1、口腔粘膜溃疡。适于各类口腔粘膜溃疡。根据溃疡面的大小剪下药膜，用消毒棉棒擦干净溃疡面，直接或将药膜浸润后贴于溃疡面(注意将光滑面即含有药物成分的一面朝向病变处)，用棉棒或干净手指轻压即可。每日3～4次。根据需要夜间加用1次，使其保留更长时间，延长药物在溃疡面上的停留时间，有利于药效发挥，增强治疗疗效。

2、糜烂型扁平苔癣。根据病情选择使用。根据溃疡面的大小剪药膜，用消毒棉棒擦干净溃疡面，直接或将药膜浸润后贴于溃疡面(注意光滑面即含有药物成分的一面朝病变处)，用棉棒或干净手指轻压即可。每日3～4次。根据需要夜间加用1次，使其保留更长时间，延长药物在溃疡面上的停留时间，有利于药效发挥，增强治疗疗效。

3、牙周炎、冠周炎。将患牙隔湿，根据牙周袋的深度和宽度，将药膜分割成适合的小片，插入牙周袋或龈盲袋内1～2片，每日2次，连续治疗3～5天。根据需要夜间加用1次，可以增强治疗疗效。

以下是以治疗复发性口腔溃疡为例，对本发明之方法制备的复方双层缓释药膜进行临床对比试验的情况。

病例选择：所选病例均口腔内科门诊确诊为复发性口腔溃疡的病人，年龄在15～50岁，病程最长的达20年以上，将病人随机分为三组，分别为100例。各组之间病情、年龄等情况相当，有可比性。

诊断标准及病例特点：具有周期性复发又有自限性，为孤立的、圆或椭圆形浅表性溃疡，溃疡有“红、黄、凹、痛”特征，整个发作期一般持续1～2周，具有不治自愈的自限性，因人而异，间歇期不一，发作时可出现2～4个不等溃疡面为多，部分呈此起彼伏、连绵不断状。

治疗方法：均以发病48h内用药，先以口泰(或洗必泰漱口水)漱口后使用。

治疗组A组：使用复方双层缓释药膜治疗，剪取比溃疡面稍大的药膜，稍加湿润，用镊子放于溃疡表面，用棉棒稍压，每日3～4次。根据需要夜间加用1次。

对照组B组：使用养阴生肌散(滨州医学院附属医院中药制剂室制备)治疗，直接将养阴生肌散撒于溃疡面，至少15分钟不被唾液污染，每日3～4次。根据需要夜间加用1次。

对照组C组：使用1％碘甘油(滨州医学院附属医院普通制剂室制备)，直接将1％碘甘油涂于溃疡面，至少15分钟不被唾液污染，每日3～4次。根据需要夜间加用1次。

疗效评定标准：

显效：D1P1；有效：D1P0或D0P1；无效：D0P0。其中，D1—平均溃疡期缩短；D0—平均溃疡期无改变；P1—疼痛指数减少；P0—疼痛指数无改变。

治疗结果如下表。

 

组别总例数显效例数％有效例数％无效例数％总有效率(％)治疗组A组10037  3759  594   496对照组B组10029  2955  5516  1684对照组C组10013  1340  4047  4753

A组与B组：P<0.05；A组与C组：P<0.01；B组与C组：P<0.01。

从上表可以看出，复方双层缓释药膜、养阴生肌散组，总有效率分别达96％、84％，尤以复方双层缓释药膜临床效果良好，二组对比有显著性差别(P<0.05)，均显著优于1％碘甘油组(P<0.01)。复方双层缓释药膜使用2～4天后炎症、疼痛减轻或消失，溃疡逐渐愈合。该膜止痛迅速，对缩短溃疡期，促进愈合，提高临床治疗疗效非常确切，未发现局部和全身不良反应，而且配制方便。