雷沙吉兰用于治疗多动腿综合征

摘要

本发明提供施用一定剂量的R(+)－N－炔丙基－1－氨基茚满或其药学可接受的盐治疗多动腿综合征的方法。

说明书

本发明参考多种不同的出版物，已公开的专利申请书及已公开的专利。据 此本发明将这些完整公开的出版物整合综述，以便更全面的描述本发明在本 领域所处的技术状态。

发明背景

多动腿综合征(“RLS”，又名埃克包姆综合征)是一种神经系统疾病，具 体表现为有一种不可抵抗的冲动迫使患者活动腿，通常由休息时腿部出现不 舒服或令人不愉快的感觉而引起。短暂的移动腿可减轻这种不适感。(Jones et al.，Restless Legs Syndrome-A Review，Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.，Dec.1997， 14(6)：430-2)。

这种不适感发生于安静时，因此在傍晚和夜间症状更为严重。RLS常导 致静止困难或失眠，这就导致患者感觉白天疲乏或疲劳。RLS可引起患者在 睡眠时和有时在觉醒时四肢无意识的抽搐。由于这些症状的本质特征，RLS 是引起睡眠障碍如睡眠干扰和不眠症的最普遍的原因之一。(Fox，G.N.， Restless Legs Syndrome，American Family Physician，Jan.1986，33(1)：147-52)

RLS可发生在任何一个年龄，但当患者成长后更频繁发作。(Thorpy J. Michael-New Paradignms in the treatment of restless legs syndrome.Neurology 2005；64：S28-S33)全世界约有8％的人患有多动腿综合征。(见，rls.org/)

至少有80％的RLS患者经历了周期性腿部活动(PLMs)，刻板的 (stereotyped)，腿部反复弯曲活动，当患者熟睡时或躺下休息时，这些症状 大约每5-90秒发作一次。(Hening A Wayne et al.An update on the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder.Sleep 2004，27：560-583.)这种腿部的不适感觉和PLMs会极大的干扰睡眠(进入睡 眠和熟睡)。这可导致白天睡眠过多，抑郁和焦虑，并可对生活质量产生显著 的消极影响。

对RLS的治疗是困难的，且常需要尝试不同的药物和服用药物的剂量。 (The Merck Manual，17th Ed.1999，1416)RLS的最基本的药物治疗主要采用两 种药物：多巴胺能药和阿片类药物。(Restless Legs Syndrome Foundation，Inc. Medical Bulletin，April 2004，pg.15)。

几乎所有的RLS患者对多巴胺前体左旋多巴(L-dopa)表现出至少一种 初始积极的治疗有效(要么单独服用左旋多巴要么联合服用多巴脱羧酶抑制 剂如卡比多巴)，左旋多巴所用的剂量比那些用于治疗帕金森病的剂量要低的 多。(Montplaisir J.et al.，Restless Legs Syndrome and Periodic Movements in Sleep：Physiopathology and Treatment with L-dopa，Clin.Neuropharmacol.，1986， 9(5)：456-463)然而这种初始反应一般不能维持。左旋多巴治疗的缺点在于， 实际上多数患者服用左旋多巴的药效逐渐变弱，和/或RLS的问题被转换到早 晨(反弹)，或由于在白天发作而导致障碍的严重化(增强)。(Guilleminault C. et al.，Dopaminergic Treatment of Restless Legs and Rebound Phenomenon， Neurology，1993，43(2)：445；and Allen R.P.，Augmentation of the Restless Legs Syndrome with Carbidopa/Levodop′a，Sleep，1996，19(3)：205-213).

多巴胺受体激动剂如培高利特和普拉克索，商品名为Mirapex[由 Boehringer Ingelheim制药公司提供，Ridgefield，CT]，可提供已为大家接收的 有效的治疗RLS。然而它们已被报道会引起较多的副作用。(Dooley M.et al.， Pramipexole：A Review of Its Use in the Management of Early and Advanced Parkinson′s Disease，Drugs Aging，June 1998，12(6)：495-514；and Silber M.H.et al.，Pergolide in the Management of Restless Legs Syndrome：An Extended Study， Sleep，1991，20(10)：878-882)实际上，所有多巴胺激动剂可用于治疗RLS但 伴随有消极的方面是因为，通常在开始时由于给药剂量，它们导致副作用如 恶心，呕吐，头晕，低血压，便秘或失眠。(Medical Bulletin，infra at pg.17)。

阿片制剂也是有效的抗RLS的药物，尽管通常需服用相对高的剂量。 (Walters，A.S.et al.，Successful Treatment of the Idiopathic Restless Legs Syndrome in a Randomized Double-Blind Trial of Oxycodone Versus Placebo， Sleep，1993，16(4)：327-332)然而，由于其具有上瘾和渐进性耐受的风险，这 些化合物充其量适合于在有限范围内治疗应用。

苯二氮杂卓类如氯硝西泮和抗惊厥药如加巴喷丁和卡马西平也显示出能 减缓RLS症状。(Medical Bulletin，infra at pg.19)然而，它们导致的与上述治 疗相似的副作用限制了它们的使用。服用氯氮卓的副作用是上瘾和白天镇静， 氯氮卓不能阻止活动，仅能阻止唤醒。(Id.)抗惊厥药治疗需要服用高剂量。而 且，抗惊厥药被认为不能解决所有范围的RLS致病因素。(Telstad W.et al.， Treatment of the Restless Legs Syndrome with Carbamazepine；A Double Blind Study，Br.Med.J.(Clin.Res.Ed.)，1984，288(6415)：444-446)。

丙戊酸盐也显示出对RLS有效，但使体重增加的副作用限制了它的使用。 (Dinesin H.et al.，Weight Gain During Treatment With Valproate，Acta.Neurol. Scan.，1984，70(2)：65-69)。

可乐定，最初用作抗高血压药和缩瞳药，也被检测出对治疗RLS有效。 虽然人们发现它会减少催眠潜伏期，但它在睡眠期间不影响睡眠质量，醒来 的频率或周期性腿活动。考虑到许多有效的化合物适用于单一治疗，除了在 限定的情况下，可乐定目前不被推荐作为治疗的替换形式。(U.S.专利申请号 No.2001/0053777，公开日December 20，2001)。

因此，有需要给患有RLS的个体提供有效的有选择性的治疗和相关的治 疗方法选项。更显著地，需要一种不会诱发现有的RLS治疗中观察到的副作 用的治疗。

发明内容

本发明是提供一种治疗患有多动腿综合征患者的方法，包括给患者施用 一定剂量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的盐，从而有效的治疗 患者。

本发明也提供一种减缓患有多动腿综合征患者的多动腿综合征症状的方 法，包括给患者施用一定剂量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的 盐，从而有效的减缓患者多动腿综合征的症状。

本发明也提供一种药物组合物，包括单位剂型的R(+)-N-炔丙基-1-氨 基茚满或其药学可接受的盐，并包括培高利特，普拉克索，羟考酮，氯硝西 泮，卡马西平，加巴喷丁，丙戊酸盐，罗匹尼罗或可乐定中的至少一种。

本发明也提供一种用于治疗或减缓多动腿综合征症状的药物组合物，包 括治疗有效剂量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的盐及药学 可接受的载体。

本发明也提供将R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的盐制备 成药剂用于治疗或减缓多动腿综合征症状的用途。

发明详述

本发明提供一种治疗患有多动腿综合征患者的方法，包括给患者施用一 定剂量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的盐，从而有效的治疗患 者。

本发明也提供一种减缓患有多动腿综合征患者的多动腿综合征症状的方 法，包括给患者施用一定剂量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的 盐，从而有效的减缓患者多动腿综合征的症状。

在一个具体实施例，所述的症状可以是腿部麻刺感，腿部痛性痉挛，腿 部疼痛或腿部多动。

在这种方法中，对比基线，患者的IRLS等级量表分数减少。

在这种方法的一个实施例，所述减少是IRLS等级量表分数减少20％，优 选的是减少30％，更优选的是减少40％，然而更优选的是减少50％。

在一个具体实施例，R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的盐的剂 量范围可以是从每天0.01mg到每天20mg。对于0.01mg到20mg，这意味着 在这个范围内的单位剂量的所有百分之一，十分之一和整数，被作为本发明 的一部分特别地进行公开。因此，本发明的具体实施例包括0.02，0.03...0.09； 0.1，0.2...0.9；1，2...19mg单位剂量。

在一个进一步实施例，R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的盐 治疗有效剂量的范围可以是从每天0.5mg到每天5mg。

在一个特定的实施例，所述剂量可以是1.0mg。对于0.5mg到5mg，这意 味着在这个范围内的单位剂量的所有十分之一和整数，被作为本发明的一部 分特别地进行公开。因此，本发明的具体实施例包括0.6，0.7...0.9；1，2...4mg 单位剂量。

在一个实施例，施用剂量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的 盐的给药次数可以是每日1到4次。

在一个进一步的实施例，施用剂量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学 可接受的盐的次数可以是每日1次。

此外，患者服用傍晚剂量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的 盐的时间可以是患者睡前1到3小时。

然而此外，给患者服用第二次剂量的时间是在傍晚剂量前3到7小时。

在另一个实施例，给患者服用剂量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学 可接受的盐的时间是一天内每间隔3到7小时给药一次。

在一个实施例，施用的药是R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满。

在一个进一步的实施例，施用的药是R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的药学 可接受的盐。

所述方法的药学可接受的盐可以是乙磺酸盐，甲磺酸盐，硫酸盐或酒石 酸盐。

在一个特定的实施例，药学可接受的盐可以是甲磺酸盐。

在一个进一步的实施例，R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐的治疗有效 剂量可以是每天1.66mg。

1.66mg的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐含有1mg的R(+)-N-炔丙基 -1-氨基茚满游离碱化合物。

在一个实施例，给药方式可以是口服给药，胃肠道外给药，直肠给药或 经皮给药。

在本发明一个进一步的实施例，所述方法进一步包括施用卡比多巴，左 旋多巴，培高利特，普拉克索，羟考酮，氯硝西泮，卡马西平，加巴喷丁， 丙戊酸盐，罗匹尼罗或可乐定。

在一个实施例，基本上在施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克 索，羟考酮，氯硝西泮，卡马西平，加巴喷丁，丙戊酸盐，罗匹尼罗或可乐 定中的任一个之前施用R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或它的盐。

在一个进一步的实施例，施用R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或它的盐，同时 施用卡比多巴，左旋多巴，培高利特，普拉克索，羟考酮，氯硝西泮，卡马 西平，加巴喷丁，丙戊酸盐，罗匹尼罗或可乐定中的任一个。

在所述方法中使用时R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或药学可接受的盐可以 是药物组合物。

在一个实施例，所述药物组合物是片剂。

在一个实施例，所述药物组合物是适于经皮给药的剂型。

在一个实施例，所述药物组合物是适于舌下给药的剂型。

本发明也提供一种药物组合物，包括单位剂型的R(+)-N-炔丙基-1-氨 基茚满或其药学可接受的盐，并包括培高利特，普拉克索，羟考酮，氯硝西 泮，卡马西平，加巴喷丁，丙戊酸盐，罗匹尼罗或可乐定中的至少一种。

本发明也提供一种用于治疗或减缓多动腿综合征症状的药物组合物，包 括治疗有效剂量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的盐及药学 可接受的载体。

本发明也提供将R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满或其药学可接受的盐制备 成药剂的用途是，用于治疗或减缓多动腿综合征的症状。这种用途可有与所 述方法的上下文在此所揭示的相同的实施例。

因此本发明提供N-炔丙基-1-氨基茚满[“R(+)PAI”]的R(+)-对映异构体， 如结构式(1)所示：

和其药学可接受的盐，用于治疗患有多动腿综合征(“RLS”)的人类患者。本 发明也提供药物组合物，包括化合物R(+)PAI，它们的制备方法和用药物组合 物治疗RLS的方法。

本发明也提供一种使用雷沙吉兰治疗RLS的方法，其中，患者以前被诊 断并治疗RLS，并发展成增强的症状，如长期治疗的一个普遍的结果是RLS 症状变得更严重，在早于傍晚时发生，并扩展到身体的其他部分。

雷沙吉兰是化合物R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满的INN(国际非专利药品名 称)和USAN(美国采用的名称)。

R(+)PAI可以通过对N-炔丙基-1-氨基茚满(PAI)的R和S-对映异构体的外 消旋混合物进行手性拆分而获得。所述拆分可通过本领域技术人员所熟知的 任何一个传统的拆分方法完成，如在“对映异构体，外消旋混合物和拆分”，J. Jacques，A.Collet and S.Wilen，Pub.John Wiley & Sons，N.Y.，1981，所描述那 些方法，如，拆分可以是在一个手性柱上进行制备色谱法。一个适当的拆分 方法的另一个例子是与手性的酸形成非对映异构体盐，手性的酸有酒石酸， 苹果酸，扁桃酸，或氨基酸的N-乙酰基衍生物，如N-乙酰基亮氨酸，再重结 晶分离得到想要的R对映异构体的非对映异构体盐。

PAI的R和S对映异构体的外消旋混合物，可由如WO95/11016所描述 的方法制备，PAI的外消旋混合物也可通过将1-氯茚满或1-溴茚满与炔丙胺 反应制得。备选地，所述外消旋混合物可通过将炔丙胺与2，3-二氢-1-茚酮反 应形成相应的亚胺，再用一种合适的试剂，如硼氢化钠，还原亚胺的碳-氮双 键而制得。

根据本发明，R(+)PAI也可通过，在一种有机碱或无机碱并任选一种合适 的溶剂的存在下，将1-氨基茚满的具旋光的R-对映异构体直接与溴代炔丙基 或氯代炔丙基反应而制得。制备上述化合物的一种优选的方法是使用碳酸氢 钾作为碱，乙腈为溶剂，将R-1-氨基茚满与氯代炔丙基反应。

化合物R(+)PAI可制备成对RLS治疗显著有效的药物组合物。所述的组 合物包括化合物R(+)PAI或其药学可接受的酸的附加盐，同时还包括药学可 接受的载体和/或赋形剂。在本发明的试验中，药学可接受的盐包括，但不限 于，甲磺酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，乙 磺酸盐，对甲苯磺酸盐，苯甲酸盐，醋酸盐，磷酸盐和硫酸盐。

所述组合物可以被制备成药剂用于口服给药，胃肠道外给药，直肠给药 或经皮给药。

口服给药的适当的剂型包括片剂，压制或贴片的丸剂，糖衣片，囊剂， 硬胶囊或软胶囊，舌下片剂，糖浆剂和混悬剂；关于胃肠道外给药途径，本 发明提供装有水溶液或非水溶液或乳液的安瓶或管形瓶；关于直肠给药途径， 本发明提供带有亲水或疏水载体的栓剂；关于局部用药如软膏剂和透皮给药， 本发明提供适当的本领域所熟知的给药系统。

本发明已有描述可以按配方制造口服剂型的药学可接受的载体和赋形剂 的特定实施例，如美国专利号6,126,968，Peskin等，公开日为2000年10月 3日。在本发明中的制备剂型的技术和组分，已在以下参考文献中进行描述： 现代药剂7，第9章和10章(Banker & Rhodes，Editors，1979)；药物剂型：片 剂(Lieberman et al.，1981)；Ansel，药物剂型导论第二版(1976)；Remington的 制药学，第17期(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985)；高等制药学 (David Ganderton，Trevor Jones，Eds.，1992)；高等制药学，第7卷(David Ganderton，Trevor Jones，James McGinity，Eds.，1995)；药物剂型的水性聚合涂 层(药物与制药学，第36系列(James McGinity，Ed.，1989)；药物微粒载体：治 疗应用：药物与制药学，61卷(Alain Rolland，Ed-，1993)；胃肠道给药方式(Ellis Horwood手册生物学部分，制药工艺学系列；J.G.Hardy，S.S.Davis，Clive G. Wilson，Eds.)；现代药剂学和制药学，40卷(Gilbert S.Banker，Christopher T. Rhodes，Eds.)。

片剂可以包含适当的粘合剂，润滑剂，崩解剂，着色剂，调味剂，促流 剂和促溶剂。例如，对于以单位剂型的片剂或胶囊口服给药，有效药物组分 可与一种口服的、无毒的、药学可接受的惰性载体如乳糖，凝胶，琼脂，淀 粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨糖醇， 微晶纤维素等。适当的粘合剂包括淀粉、凝胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖， 玉米淀粉，天然树脂和合成树脂如阿拉伯胶、西黄芪树胶或海藻酸钠、聚乙 烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂 包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂酰醇富 马酸钠、滑石粉等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂 土、黄胞胶、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠等。

市面上已有泰华制药工业有限公司(Petach泰华，以色列)和H.Lundbeck A/S(哥本哈根，丹麦)生产的雷沙吉兰甲磺酸盐的1mg片剂销售，用于治疗帕 金森病，商品名为。又名，医师的案例参考(2006)， 第60版，Thomson医疗保健。在给患者服用Azilect时，几乎没有出现有关 认知能力和行为方面的不良事件如产生幻觉、精神混乱、抑郁、嗜睡和其它 睡眠障碍，且不超过患者服用安慰剂发生不良事件的高于3％的频率。(帕金 森研究组，采用酪胺评价以安慰剂作对照的多中心的试验的雷沙吉兰对早期 帕金森病的单一疗法(The TEMPO Study)，Neurology，2001，56：A345)。服用雷 沙吉兰的患者出现的最常报道的不良事件有疼痛、头痛和头晕。在给患者服 雷沙吉兰并联合服用多巴胺能药时罕见典型的副作用，如幻觉、嗜睡、水肿、 恶心、呕吐及腹泻。(Stern et al.，Double-Blind，Randomized，Controlled Trial of Rasagiline as Monotherapy in Early Parkinson′s Disease Patients，Mov.Disord.， 2004，19(8)：916-923)。

R(+)PAI组分可单独用于治疗RLS，或可选择地，他们可用于现有的RLS 治疗的辅助药物。R(+)PAI可在不同的时间服用，与其它RLS治疗法分开， 或卡比多巴、左旋多巴、培高利特、普拉克索、羟考酮、氯硝西泮、卡马西 平、加巴喷丁、丙戊酸盐、罗匹尼罗或可乐定中的至少一种作为R(+)PAI的 一种联合药物组分。因此，例如，口服片剂或胶囊的药物组分可以包括R(+)-N- 炔丙基-1-氨基茚满、左旋多巴和一种脱羧酶抑制剂。所述的组分可以包括 0.01—20mg R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满，50—100mg左旋多巴和12.5—50mg 苄丝肼。

在任一个公开的组分中R(+)PAI的优选剂量可以不超出以下范围：对于 口服或栓剂，0.01—20mg每剂量单位用于日间服用，更优选的可使用0.5—5mg 每剂量单位用于日间服用；对于注射剂型组分，0.05—10mg每剂量单位用于 日间服用，更优选的可使用0.5—3mg每剂量单位用于日间服用。

对于0.01—20mg，这意味着在这个范围内的单位剂量的所有百分之一， 十分之一和整数，被作为本发明的一部分特别地公开。因此，本发明的具体 实施例包括0.02，0.03...0.09；0.1，0.2...0.9；1，2...19mg单位剂量。

R(+)PAI能有效治疗RLS，单独使用和与其它RLS疗法联合使用均可。

而且，与一些已知的RLS疗法不同，使用雷沙吉兰作为有效成分治疗RLS 可以改善患者的状况，且不会引起不良的副作用。所述患者是人类患者。

具体实施方式

实施例1

R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐                          3.12mg/每片

甘露醇                                                    62.5mg/每片

糊精-麦芽糖复合剂(Maltrin 150)                            36.0mg/每片

交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)                             2.1mg/每片

滑石粉                                                    1.5mg/每片

实施例2

R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐                 1.56mg/每片

甘露醇                                           79.14mg/每片

淀粉                                             10.0mg/每片

预胶凝淀粉                                       10.0mg/每片

二氧化硅胶                                       0.6mg/每片

滑石粉                                           2.0mg/每片

硬脂酸                                           2.0mg/每片

实施例3

R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐                 3.12mg/每片

甘露醇                                           76.58mg/每片

淀粉                                             10.0mg/每片

预胶凝淀粉                                       10.0mg/每片

二氧化硅胶                                       0.6mg/每片

柠檬酸                                           1.0mg/每片

滑石粉                                           2.0mg/每片

实施例4

R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐                 3.12mg/每片

甘露醇                                           69.88mg/每片

乳糖(含水)                                       14.0mg/每片

淀粉                                             14.0mg/每片

甘油二十二烷酸酯(Compitrol 888 ATO)              2.0mg/每片

实施例5

R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐                 3.12mg/每片

甘露醇                                           77.28mg/每片

淀粉                                             10.0mg/每片

淀粉STA-RX 1500                                  10.0mg/每片

二氧化硅胶，Aerosil                              0.6mg/每片

I型氢化植物的(植物油)                            2.0mg/每片

实施例6—RLS的老鼠模型

6-羟基多巴胺是一种能选择性的中断或破坏儿茶酚胺能系统的药物。双向 的脑功能区定位的6-羟基多巴胺用于影响在RLS老鼠模型中将会表现出来的 行为协调，尽管它是非特定地会引起间脑脊椎多巴胺能神经元(AII)的神经 核机能障碍。(Ondo W.G.et al.，Clinical Correlates of 6-Hydroxydopamine Injections into All Dopaminergic Neurons in Rats：A Possible Model for Restless Leg Syndrome，Mov.Disord.，2000，15(1)：154-8)。

多个随机选取的视频、瞬时表明，与对照组老鼠比较，实验组精神损伤 的老鼠，它的持续发作和增加的总体持续时间的平均数有所增加，但与总体 睡眠时间相似。然而，用R(+)PAI甲磺酸盐治疗精神损伤的老鼠，与未处理 精神损伤的老鼠比较，前者表现出较少的持续发作和总体持续时间更短。

实施例7—睡眠期间自发的发生RLS的老鼠模型

睡眠时周期性腿部活动(PLMS)常与RLS相关。在两个12小时光照期记 录一组16-20个月成年大鼠的睡眠—觉醒行为，并用一种磁敏设备检测大鼠的 后肢活动(Baier P.C.et al.，Assessment of spontaneously occurring periodic limb movements in sleep in the rat，J.Neurol.Sci.2002；198(1-2)：71-77)。根据修改的 人类标准，在非快眼动期睡眠(NREM)期间鉴别一部分大鼠的周期性的后肢 活动(PHLM)，并选择用作雷沙吉兰研究。一半大鼠在日间施用雷沙吉兰， 而另一半施用赋形物。在治疗开始后的7天，开始3个连续夜间检测PHLM 的发生率。结果表明施用雷沙吉兰的大鼠的周期性后肢活动(PHLM)显著的 少于施用赋形物的大鼠。

实施例8

采用R(+)PAI甲磺酸盐1mg片剂对患有中等到严重不同程度的主要的多 动腿综合征的成人进行安慰剂对照、随机双盲临床试验。

根据性别，年龄和前述疾病的严重性所做的随机选择应被适当的平衡。 具有次要的其它条件(例如，妊娠，肾衰竭和贫血)的RLS患者排除在外。

在任一个上述的左旋多巴治疗的逐渐的和完成结束后，及治疗中断(中 断)后，患者接受R(+)PAI治疗。

一个治疗期期间，每天一组患者接受0.5mg剂量，另一组患者接受1mg 剂量。作为对照，安慰剂对照组患者接受安慰剂。

采用由国际多动腿综合征研究组(“IRLSSG”)(http://www.irlssg.org/) 制定的等级量表来判断症状的严重程度。这种等级量表常用于RLS的临床鉴 定、研究和治疗试验。总体上，这所有的IRLSSG等级是从下面讨论的个体 值得到。

首先，检测参加研究的每位患者的起始值。并合计个体IRLSSG参数值， 作为0天如在治疗前的起始值。在治疗期间，将IRLSSG值与起始值进行比 较，并记录与起始值不同的变化。最后，通过计算所有试验患者的平均值， 来测定IRLSSG值高于起始值的平均增加值。计算得到的数值被称为CAS-- 全分析组)所有的IRLSSG等级的起始值的随机平均变化。从他们的不同的 预设的剂量的角度考虑，术语“随机”表示患者接受更重要的双盲随机抽样。 结论

在起始值和接受治疗后得到的数值之间，记录了IRLSSG值比安慰剂组 有显著的提高。

在治疗结束时，两组患者都报告主观症状如麻刺感，腿部痛性痉挛和疼 痛，在夜间腿部不安，和难于入睡或难于继续熟睡，对允许的最小值或是消 失或是减少。

患者也报告治疗没有或仅在最小范围内引起幻觉，嗜睡，水肿，恶心， 呕吐或腹泻的任一个。

据此，R(+)PAI是可被接受的和安全的，并使得那些患有中等到严重不 同程度RLS的患者得到显著的临床改善。

治疗组IRLSSG的值比安慰剂组的数值提高2个点，这可被认为是一种 成功。提高超过3或6和更多的等级单位，这可看做是一个更显著的治疗进 步，因此是本发明的首选目标。

实施例9

这是给RLS患者服用雷沙吉兰的首次临床研究。根据用于治疗PD(帕金 森)症状的最优剂量选择雷沙吉兰的给药剂量为1mg/天。然而，比治疗PD 所需的剂量更小的剂量也被期望对治疗RLS有效。因此，当患者不能接受每 天服用1mg雷沙吉兰时，可以改为每日服用0.5mg。

以片剂形式施用雷沙吉兰。1mg和0.5mg雷沙吉兰均为斜切圆形片剂， 扁平的，白色到近似白色，在一边有刻痕，另一边平坦。泰华制药工业有限 公司按照现行药品生产管理(cGMP)规范和方针，负责药物疗法研究所需的 适用于调查研究的治疗用药的生产和主要的包装。

a)在筛选访问和基线访问的最大间隔期应为14天。但是，如果筛查操作的结果在14 天后的筛选访问仍不能决定，研究者就需要在决定患者是否有资格参加研究前，等 待直到可以得到所有结果，而筛选访问和基线访问的间隔期可延长到21天。

b)在未计划的访问期间可任意选择操作，除了检测生命征象外。

c)仅可能对分娩妇女作相关的妊娠试验

d)筛选时观察包括体重和身高，在访问8周/结束前期观察体重

IRLS(国际多动腿等级量表)

IRLS等级量表包含有10个项目，设计用于评价与RLS关联的感觉和运 动症状，睡眠障碍，日间催眠状态和对日常生活活动及情绪的影响的严重程 度。所有项目接受等级的范围是0到4(0＝没有问题，4＝有非常严重的问题)， 最大分数是40。

研究者在所有的预定的研究访问时给患者评定IRLS分数。根据从基线到 2周，4周和8周的IRLS分数的变化决定最主要的有效终点。

IRLS等级量表

在表格里，10个项目的每一个都被定等级在0到4之间，其中0表示没 有问题，4表示有非常严重的问题。表1说明结果；低分数表示没有问题，高 分数表示有非常严重的问题。

临床总体印象量表-改善量表(CGI-I)

CGI-I等级量表是一个单项表，根据此表调查者给患者的症状评定为非常 大改善，很大改善，最低程度的改善，没有改变，最低程度恶化，很严重恶 化或非常严重恶化。在2周，4周和8周根据此表给患者评分。计算每一个时 间点的平均分数，作为第二个有效终点。表2显示了CGI-I等级量表的结果。 给患者在1-7的分数之间评分，其中1表示患者症状有非常大改善，7表示患 者症状有非常严重恶化。

表2：

CGI-I等级量表统计说明

RLS QoL调查问卷

多动腿综合征生活质量调查问卷(RLS QoL)是评价RLS对日常生活、 健康情绪、社会生活和工作的影响。该调查问卷共有18项，总分范围为0到 100。表3显示此调查问卷的结果。分数越低，表示RLS对生活质量的影响越 大。

(Abetz L.et al.Validation of the restless-legs syndrome quality of life questionnaire.Value in Health，2005；8(2)：157-167)

RLS QoL调查表由调查者在基线访问到4周和8周访问完成。计算每个 基线后研究与基线不同的改变，作为另外的有效终点。

睡眠等级量表：

睡眠等级量表有12个项目，提供对几乎所有睡眠方面包括日间催眠状态、 睡眠障碍、睡眠充足和睡眠数量的综合观点。调查者在4周访问，8周访问时 根据此表给患者评分。计算从基线到每个基线后研究访问的改变，作为次要 的有效终点。(Hays，R.D.& Steward，A.L.(1992).Sleep measures.In A.L. Stewart & J.E.Ware(eds.)，Measuring functioning and well-being：The Medical Outcomes Study approach(pp.235-259)，Durham，NC：Duke University Press.)。

表4-12显示了睡眠等级量表的结果及，随着时间过去的由睡眠等级量表 评分的9个方面的每一个与基线不同的变化。N表示参加研究的参与者数目。 低分数表示没有问题，高分数表示有非常严重的问题。

结论：

迄今为止，在这个公开的对雷沙吉兰治疗多动腿综合征的有效性的初步 研究中已有两名患者登记加入。这些患者具有IRLS等级量表的平均基线分数 32。2周后平均分数下降到29。4周时，其中一个患者分数为13(表示从基 线下降了50％)。另一个患者在4周时中断了参与研究，其分数为38，与该名 患者基线分数相近，没有变化。8周时，剩下的患者的IRLS分数降到12(从 基线下降了54％)。此外，该患者表示他的RLS症状是CGI-I等级量表中“有 非常大改善”的等级。该患者在8周时其IRLS生活质量问卷的分数比基线提 高了37％。另外，在8周，该患者在作为睡眠等级量表的一部分所测量的睡 眠问题指标II统计值提高了58％。简言之，对至少一个RLS患者亚组，雷 沙吉兰已显示出对RLS综合征具有显著的临床有效性。