非明胶肠溶硬胶囊壳材料及其生产方法

摘要

本发明提供了一种用于制备非明胶肠溶硬胶囊壳材料的组合物，所述的组合物含有非明胶亲水性凝胶剂、肠溶型材料、pH调节剂、和水，以及任选的助凝剂、增塑剂和粘合剂，组合物中基本不含有机溶剂。本发明还公开了肠溶硬胶囊壳材料的生产方法。本发明的组合物基本不含有机溶剂，肠溶硬胶囊壳口感好、澄明度高、胶囊破裂速度快、胶囊贮存条件的要求降低。

说明书

技术领域

本发明涉及材料领域，更具体地涉及非明胶肠溶硬胶囊壳的组分及生产方法。

背景技术

目前，在肠溶硬胶囊剂的胶囊壳的制备中需要采用肠溶型材料。肠溶型材料的例子如虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类、纤维素衍生物(所述纤维素衍生物的例子如：邻苯二甲酸乙酸纤维素、1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素及琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素)等。

上述采用肠溶性材料的肠溶硬胶囊剂均需要大量有机溶媒，因此易引发火灾和爆炸事件。此外，其破裂及完全溶解的速度也不够令人满意。该肠溶硬胶囊壳的不足之处还在于，在低水份或高低温环境下，其易变形或发脆，不利药品生产。而且，普通的肠溶硬胶囊是二次蘸胶，因此生产肠溶硬胶囊的工艺比较繁琐。

除了上述制备方面和性能方面的缺点以外，现有技术的肠溶硬胶囊剂在组分上也需要进行改进。通常，现有的肠溶硬胶囊剂的膜是以牛、猪等动物骨或皮等材料提炼出的明胶为原料，制得胃溶型硬胶囊剂毛坯，再用肠溶型材料如虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类、纤维素衍生物等的有机溶媒的胶液，在制得的胃溶型硬胶囊剂毛坯外蘸胶或喷雾包衣，从而制得肠溶型硬胶囊剂。

尽管明胶在制备硬胶囊时有很好的特性，然而明胶作为异源蛋白质可能有抗原性。例如，进口的牛源性明胶材料可能含有朊病毒，使用其为原料制得的软胶囊将可能会引起疯牛病的扩散。而且明胶肠溶硬胶囊具有其它方面的缺陷，例如其对温湿度的耐受性比较严格，因此其应用受限制；而且明胶肠溶硬胶囊只能在冷水中溶涨，不能溶解；明胶肠溶硬胶囊壳遇高湿、热易变型，低温、低含水量条件下易发脆以及不能装填醛性药物；此外其透明度也不令人满意。

随着市场对非明胶源材料需求的增大，开发明胶以外的非明胶肠溶硬胶囊材料及生产工艺已迫在眉睫。

为克服明胶肠溶硬胶囊的上述缺陷，本领域迫切需要开发新的非明胶的肠溶硬胶囊壳材料及其生产工艺，它替代了明胶肠溶硬胶囊壳材料，并具有较好物理性能，而且在生产过程中避免采用有机溶媒，简化生产工艺。

发明内容

本发明的目的在于获得一种用于制备非明胶肠溶硬胶囊壳材料的组合物，它替代了明胶肠溶硬胶囊壳材料，并具有较好物理性能，而且其基本不含有机溶剂。

本发明的另一目的在于获得非明胶肠溶硬胶囊壳材料，它替代了明胶肠溶硬胶囊壳材料，并具有较好物理性能。

本发明的还有一个目的在于获得一种非明胶肠溶硬胶囊，它替代了明胶肠溶硬胶囊壳材料，并具有较好物理性能。

本发明另一目的在于获得非明胶肠溶硬胶囊壳材料的生产方法，在生产过程中避免采用有机溶媒，简化生产工艺。

在本发明的第一方面，提供了一种用于制备非明胶肠溶硬胶囊壳材料的组合物，所述组合物含有以下重量组分：

(A)0.01～18重量份 非明胶亲水性凝胶剂；

(B)20～97重量份 肠溶型材料；

(C)0.01～25重量份 pH调节剂；

(D)40～600重量份 水；

(E)0～5重量份 助凝剂；

(F)0～5重量份 增塑剂；

(G)0～80重量份 粘合剂；

所述组合物中基本不含有机溶剂。

优选地，所述组合物中含有机溶剂的量不高于5重量％，更优选不高于1重量％，最优选不含有机溶剂。

在本发明的一个具体实施方式中，所述组合物含有以下重量组分：

(A)0.01～18重量份非明胶亲水性凝胶剂；

(B)30重量份肠溶型材料；

(C)0.01～25重量份pH调节剂；

(D)40～600重量份水；

(E)0～5重量份助凝剂；

(F)0～5重量份增塑剂；

(G)0～80重量份粘合剂；

所述组合物中基本不含有机溶剂。

在本发明的一个具体实施方式中，所述组分(B)的肠溶型材料选自下组的肠溶型材料：聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类、乙酰普鲁兰、邻苯二甲酸乙酸纤维素、1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素及琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素或其组合。

在本发明的一个具体实施方式中，所述组分(C)的pH调节剂选自下组的pH调节剂：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化氨、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氨、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、三乙醇胺或其组合。

本发明另一方面提供一种非明胶肠溶硬胶囊壳材料，其特征在于：所述的材料含有以下重量组分：

(A)0.01～18重量份 非明胶亲水性凝胶剂；

(B)20～97重量份 肠溶型材料；

(C)0.01～25重量份 pH调节剂；

(E)0～5重量份 助凝剂；

(F)0～5重量份 增塑剂；

(G)0～80重量份 粘合剂；

上述组分(A)+(B)+(C)的重量总和占所述硬胶囊壳材料总重量的85～100重量％；

所述材料还含有占所述硬胶囊壳材料总重量的3～12重量％的水。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的材料含有以下重量组分：

(A)0.01～18重量份 非明胶亲水性凝胶剂；

(B)30重量份 肠溶型材料；

(C)0.01～25重量份 pH调节剂；

(E)0～5重量份 助凝剂；

(F)0～5重量份 增塑剂；

(G)0～80重量份 粘合剂；

上述组分(A)+(B)+(C)的重量总和占所述硬胶囊壳材料总重量的85～100重量％；

所述材料还含有占所述硬胶囊壳材料总重量的3～12重量％的水。

在本发明的一个具体实施方式中，所述组分(A)的凝胶剂选自下组的亲水性凝胶剂：乙酰化结冷胶、去乙酰化结冷胶、κ型卡拉胶、ι型卡拉胶、β型卡拉胶、琼脂、果胶、海藻酸钠、黄原胶、西黄芪胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、红藻胶、罗望子胶、他拉胶、菌核葡聚糖、微生物藻酸盐、卡波姆或其组合。

在本发明的一个具体实施方式中，所述组分(B)的肠溶型材料选自下组的肠溶型材料：聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类、乙酰普鲁兰、邻苯二甲酸乙酸纤维素、1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素及琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素或其组合。

在本发明的一个具体实施方式中，所述组分(C)的pH调节剂选自下组的pH调节剂：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化氨、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氨、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、三乙醇胺或其组合。

优选地，所述组分(E)的助凝剂选自下组的助凝剂：氯化钾、氯化钙、磷酸钾、柠檬酸钾或其组合。

优选地，所述组分(F)的增塑剂选自下组的增塑剂：甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、乙二醇、乙酸乙酯、1，3—丁二醇、1，4—丁二醇、木糖醇、甘油二乙酸酯、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、甘露醇、肌醇、麦芽糖醇、葡萄糖、聚丙二醇或其组合。

优选地，所述组分(G)的粘合剂选自淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基甲壳素、聚乙烯醇、田箐胶、阿拉伯胶、肉桂胶、普鲁兰、爱生兰、印度胶、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物、羟烷基纤维素、羧烷基纤维素或其组合。

在本发明的一个具体实施方式中，所述的组分(G)的粘合剂选自以下的粘合剂或其组合：

高直链淀粉、醚化淀粉、醚化高直链淀粉、醚化高支链淀粉、氧化淀粉、氧化高直链淀粉、氧化高支链淀粉、酯化淀粉、酯化高直链淀粉、酯化高支链淀粉或其组合。

本发明再一方面提供一种非明胶肠溶硬胶囊，它由本发明的非明胶肠溶硬胶囊壳材料制成。

本发明还提供一种非明胶肠溶硬胶囊壳材料的生产方法，包括以下步骤：

(a)提供非明胶亲水性凝胶剂0.01～18重量份；肠溶型材料20～97重量份；pH调节剂0.01～25重量份；助凝剂0～5重量份；增塑剂0～5重量份；粘合剂0～80重量份；40～600重量份的水，所述组分混合加热得到溶解的胶液；

(b)步骤(a)得到的胶液在50～60℃的温度下用一次蘸胶法或压制法制得非明胶肠溶硬胶囊壳材料；

(c)将步骤(b)得到的非明胶肠溶硬胶囊壳材料经30～45℃烘干，得到含水3～12％的非明胶肠溶硬胶囊壳材料。

具体实施方式

本发明人经过长期深入而广泛的研究，从解决现有肠溶硬胶囊缺陷出发，根据非明胶胶体材料的特性，发现将粘合剂与亲水性凝胶剂及肠溶材料按一定比例复配后，通过加入pH调节剂来调节胶体pH，使得本发明不需要任何有机溶媒而形成口感好、澄明度高的硬胶囊壳材料，并制得理想的非明胶肠溶硬胶囊壳。在此基础上完成了本发明。

如本文所用，所述的“烷基”，除非另有说明，指的是含有2～20个碳原子的直链或支链烷烃。优选的为含有1～10个碳原子的烷烃，例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。

以下对本发明的各个方面进行详述：

本发明提供一种用于制备非明胶肠溶硬胶囊壳材料的组合物，所述组合物含有以下重量组分：

(A)0.01～18重量份 非明胶亲水性凝胶剂；

(B)20～97重量份 肠溶型材料；

(C)0.01～25重量份 pH调节剂；

(D)40～600重量份 水；

(E)0～5重量份 助凝剂；

(F)0～5重量份 增塑剂；

(G)0～80重量份 粘合剂；

所述组合物中基本不含有机溶剂。

优选地，所述组合物中含有机溶剂的量不高于组合物总重量的5重量％，更优选不高于1重量％，最优选不含有机溶剂。

本发明的“有机溶剂”包括醇类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂或其组合。

以下对组合物的各个组分进行详述：

(A)非明胶亲水性凝胶剂

本发明的非明胶亲水性凝胶剂的组成、分子量或分子量没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。

本发明的非明胶亲水性凝胶剂的代表性例子包括(但并不限于)：乙酰化结冷胶、去乙酰化结冷胶、κ型卡拉胶、ι型卡拉胶、β型卡拉胶、琼脂、果胶、海藻酸钠、黄原胶、西黄芪胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、红藻胶、罗望子胶(Tamarind Gum)、他拉胶、菌核葡聚糖、微生物藻酸盐、卡波姆(Carbomer)或其组合。

上述的“乙酰化结冷胶”包括高乙酰化结冷胶和低乙酰化结冷胶。

本发明的“高乙酰化结冷胶”属于市售可得的化合物，其乙酰化程度为本领域常规程度。例如，所述高乙酰化结冷胶是指一种结冷胶多糖分子的重复单元中的D-葡萄糖残基的C6有约50±10％被乙酰基取代，具有阻碍分子间架网形成凝胶的作用，因而具有很好的粘弹性，称之为高酰基结冷胶。

本发明的“低乙酰化结冷胶”属于市售可得的化合物，其乙酰化程度为本领域常规程度。例如，所述低乙酰化结冷胶是通过高温下碱处理的方法脱去大部分乙酰基后的低酰基结冷胶。这种类型的结冷胶具有良好的凝胶性。

本发明的微生物藻酸盐中的微生物为本领域常用的微生物品种，没有具体限制，只要所形成的微生物藻酸盐可作为亲水性凝胶剂即可。

在本发明的非明胶肠溶硬胶囊壳组合物、制得的非明胶肠溶硬胶囊壳材料或非明胶肠溶硬胶囊壳中，亲水性凝胶剂的含量通常为0.01～18重量份，优选0.1～18重量份，更优选0.1～8.5重量份，此时肠溶型材料的含量为20～97重量份。

(B)肠溶型材料

本发明中的肠溶型材料优选地为聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类、乙酰普鲁兰、邻苯二甲酸乙酸纤维素、1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素及琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素或其组合。

肠溶型材料的含量通常为20～97份，较佳的为30～80份，更佳地40～60份，此时亲水性凝胶剂的含量通常为0.01～18重量份，优选0.1～18重量份，更优选0.1～8.5重量份。

(C)pH调节剂

本发明中的pH调节剂为：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化氨、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氨、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、三乙醇胺或其组合。

pH调节剂的含量通常为0.01～25重量份，优选0.1～8重量份；此时亲水性凝胶剂的含量通常为0.01～18重量份，优选0.1～18重量份，更优选0.1～8.5重量份；肠溶型材料的含量通常为20～97份，较佳的为30～80份，更佳地40～60份。

发明人发现，在肠溶型材料中加入定量的pH调节剂后，不需要大量的有机溶媒也可以制备非明胶肠溶硬胶囊壳材料。在一个优选实施方式中，在特定肠溶型材料加入定量的pH调节剂后，基本不需要有机溶媒，且可以采用一次蘸胶法制备非明胶肠溶硬胶囊壳材料，而且得到的材料破裂速度快，透明性好；所述特定肠溶型材料是指：聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类、乙酰普鲁兰、邻苯二甲酸乙酸纤维素、1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素及琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素或其组合。

(D)水

本发明的水没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。例如为纯净水、去离子水、蒸馏水、矿泉水或其组合。

本发明非明胶植物性硬胶囊壳中的水的含量通常为40～600份，优选80～400份，此时亲水性凝胶剂的含量通常为0.01～18重量份，优选0.1～18重量份，更优选0.1～8.5重量份，肠溶型材料的含量通常为20～97份，较佳的为30～80份，更佳地40～60份。

(E)助凝剂

本发明的硬胶囊壳可视需要添加助凝剂。

代表性的助凝剂包括(但并不限于)：氯化钾、氯化钙、磷酸钾、柠檬酸钾及其混合物。

助凝剂的添加量通常为0.01～5重量份，优选0.1～4重量份；此时亲水性凝胶剂的含量通常为0.01～18重量份，优选0.1～18重量份，更优选0.1～8.5重量份。

大体上，助凝剂的用量与亲水性凝胶剂用量成反比。

(F)增塑剂

本发明的硬胶囊壳材料可视需要加入增塑剂。

代表性的增塑剂包括(但并不限于)：甘油、山梨糖醇、聚乙二醇及其混合物、乙二醇、乙酸乙酯、1，3—丁二醇、1，4—丁二醇、木糖醇、甘油二乙酸酯、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、甘露醇、肌醇、麦芽糖醇、葡萄糖、聚丙二醇或其组合。

增塑剂的用量通常为0.01～5重量份，优选0.1～4重量份，此时亲水性凝胶剂的含量通常为0.01～18重量份，优选0.1～18重量份，更优选0.1～8.5重量份。

通常，增塑剂的用量与胶囊成品软硬程度有关，并一般随亲水性凝胶剂的用量增加而增加。

(G)粘合剂

本发明的硬胶囊壳材料可视需要加入粘合剂。

本发明中的粘合剂为淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮(也即聚维酮)、羧甲基甲壳素、聚乙烯醇、田箐胶、阿拉伯胶、肉桂胶、普鲁兰、爱生兰、印度胶、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物、羟烷基纤维素、羧烷基纤维素或其组合。

所述粘合剂的分子量或分子量没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。

所述共聚物的聚合方式和聚合配比没有限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。

本文中所述的“纤维素”还包括其金属盐的形式，例如为碱金属盐，具体地如钠盐，如羧甲基纤维素钠。

优选地，所述粘合剂为羟烷基纤维素、羧烷基纤维素、淀粉或其组合。具体的例如，羟烷基纤维素与淀粉组合物。

更优选地，所述粘合剂为淀粉。

最优选地，所述淀粉选自高直链淀粉、醚化淀粉、醚化高直链淀粉、醚化高支链淀粉、氧化淀粉、氧化高直链淀粉、氧化高支链淀粉、酯化淀粉、酯化高直链淀粉、酯化高支链淀粉。

粘合剂的含量通常为0～80份，较佳的为0～60份，更佳地0～50份，此时亲水性凝胶剂的含量通常为0.01～18重量份，优选0.1～18重量份，更优选0.1～8.5重量份，肠溶型材料为20～97重量份。

发明人发现，将特定种类的淀粉作为粘合剂添加到组合物制得的硬胶囊壳材料在透明性上有显著的提高，所述特定种类的淀粉选自高直链淀粉、醚化淀粉、醚化高直链淀粉、醚化高支链淀粉、氧化淀粉、氧化高直链淀粉、氧化高支链淀粉、酯化淀粉、酯化高直链淀粉、酯化高支链淀粉。

除了上述组分，本发明的硬胶囊壳材料组合物还可以视需要添加其他添加剂。例如防腐剂、抗氧化剂、颜料、调味剂、香味剂等。所述其它添加剂的组分没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。

代表性的防腐剂包括(但并不限于)：苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其混合物。防腐剂的重量含量通常为0.001～0.2％，较佳地为约0.01～0.19％，以最后制得的硬胶囊壳材料总重量计。防腐剂用量与粘合剂用量大体成正比。

代表性的抗氧剂包括(但并不限于)：没食子酸丙酯、茶多酚、植酸、磷脂、L～抗坏血酸及其混合物。抗氧剂的重量含量通常为0.001～0.2％，较佳地为约0.01～0.19％，以最后制得的硬胶囊壳材料总重量计。

本发明还提供一种非明胶肠溶硬胶囊壳材料，所述的材料含有以下重量组分：

(A)0.01～18重量份 非明胶亲水性凝胶剂；

(B)20～97重量份 肠溶型材料；

(C)0.01～25重量份 pH调节剂；

(E)0～5重量份 助凝剂；

(F)0～5重量份 增塑剂；

(G)0～80重量份 粘合剂；

上述组分(A)+(B)+(C)的重量总和占所述硬胶囊壳材料总重量的85～100重量％；

所述材料还含有占所述硬胶囊壳材料总重量的3～12重量％的水。

本发明的硬胶囊壳材料的组分中，(A)非明胶亲水性凝胶剂、(B)肠溶型材料；(C)pH调节剂；(E)助凝剂；(F)增塑剂；(G)粘合剂等各个组分如上所述，与组合物中的关于各个组分的描述相同。

本发明的硬胶囊壳材料的组分中，水的种类没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。例如为纯净水、去离子水、蒸馏水、矿泉水或其组合。

本发明非明胶植物性硬胶囊壳材料中水的含量通常为占所述硬胶囊壳材料总重量的3～12重量％。

本发明的硬胶囊壳材料还可以视需要添加其他添加剂，所述其它添加剂的含量通常不大于硬胶囊壳材料总重量的15重量％。例如防腐剂、抗氧化剂、颜料、调味剂、香味剂等。所述其它添加剂的组分没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。

代表性的防腐剂包括(但并不限于)：苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其混合物。防腐剂的重量含量通常为0.001～0.2％，较佳地为约0.01～0.19％，以硬胶囊壳材料总重量计。防腐剂用量与粘合剂用量大体成正比。

代表性的抗氧剂包括(但并不限于)：没食子酸丙酯、茶多酚、植酸、磷脂、L～抗坏血酸及其混合物。抗氧剂的重量含量通常为0.001～0.2％，较佳地为约0.01～0.19％，以硬胶囊壳材料总重量计。

本发明的非明胶肠溶硬胶囊壳的生产方法，包括步骤：

(a)提供非明胶亲水性凝胶剂0.01～18；重量份所述的pH调节剂0.01～20重量份；肠溶型材料为20～97重量份，任选的助凝剂0～5重量份；任选的增塑剂0～5重量份；粘合剂0～80重量份；所述组分与水加热混合得到溶解的胶液；

(b)步骤(a)得到的胶液，在50～60℃的温度下用蘸胶法或压制法制得非明胶肠溶硬胶囊壳材料；

(c)将步骤(b)得到的非明胶肠溶硬胶囊壳经30～45℃烘干，得到含水为3～12重量％的非明胶肠溶硬胶囊壳材料。

步骤(a)中加热温度没有具体限制，只要得到溶解的胶液即可。

在本发明的一个具体实施方式中，本发明采用先将亲水性凝胶剂、粘合剂和肠溶型材料混合，再加水并加pH调节剂、助凝剂、增塑剂，加热融化后制成非明胶肠溶硬胶囊壳材料。

在另一优选例中，可以先混合1～6重量份数的亲水性凝胶剂，5～10重量份数的粘合剂，10～70重量份的肠溶型材料，1～15重量份的pH调节剂，3～15重量份数的增塑剂形成混合物；再将28.8～94重量份数的水加热至75～95℃，然后将混和物溶入使胶体均匀溶解，获得液料；经保温后将料液采用蘸胶法制得肠溶硬胶囊壳。经干燥后，囊壳尚含有一定量的水，一般成品含水量约3～12％。

本发明的非明胶肠溶硬胶囊壳的制备方法可在现有制备明胶硬胶囊壳的设备上进行。在无须另配设备的条件下，只要根据配方相应调整干燥温度、湿度、涂膜厚度、运转速度、模具尺寸等参数即可制得所需的非明胶肠溶硬胶囊壳。

与现有技术相比，本发明的主要优点在于：

(1)制备肠溶胶囊壳所用胶体材料以亲水性非明胶胶体为主，不含动物性蛋白和脂肪，从而避免了由动物蛋白朊可能引起的污染。

(2)可视情况添加本发明中列举的增塑剂。

(3)亲水性非明胶凝胶剂易于溶解，可以省去制造明胶肠溶胶囊时必须的吸水膨胀阶段，节省生产时间。

(4)对温湿度的宽容性使其在使用、储存和运输过程中极为方便。而明胶肠溶硬胶囊壳对温湿度的耐受性比较严格，因此其应用受限制。

(5)在保留明胶肠溶硬胶囊壳的优点的同时克服了明胶肠溶硬胶囊壳遇高湿、热易变型，低温、低含水量条件下易发脆以及不能装填醛性药物的等缺点。

(6)非明胶肠溶硬胶囊在冷水中也能溶解，而明胶肠溶硬胶囊只能在冷水中溶涨，不能溶解

(7)本发明一次蘸胶成型制备非明胶肠溶硬胶囊，克服了明胶肠溶硬胶囊二次蘸胶成型制备。

(8)本发明克服了制备明胶肠溶硬胶囊的肠溶型材料还需使用大量有机溶媒而易引发火灾和爆炸事件。

本发明所提供的化合物可以通过市售原料和传统化学转化方式合成。

本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如是《贝尔斯坦有机化学手册》(化学工业出版社，1996年)中的条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。

除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

实施例1

非明胶肠溶硬胶囊壳材料1

 

配方用量乙酰化结冷胶1.25克羟丙甲纤维素25克邻苯二甲酸羟丙甲纤维素30克氯化钙1克氨水25ml(25克)去离子水192.8克

制作方法为：取乙酰化结冷胶1.25克，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素30克，氨水25ml，氯化钙1克，倒入192.8克去离子水中，加热至100℃。溶解均匀，再将羟丙甲纤维素25克加入搅拌均匀，经保温、消泡后，采用一次蘸胶得到硬胶囊壳，在40℃烘干，胶囊壳含水量在2克(3％)，制得的非明胶肠溶硬胶囊壳透亮、有弹性、口感好。

根据中国药典2005版的肠溶硬胶囊崩解标准进行测定，胶囊破裂时间45分钟。

实施例2

非明胶肠溶硬胶囊壳材料2

 

配方用量ι型卡拉胶4克羟丙基淀粉16克1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素              30克氯化钙2克去离子水138克碳酸钠10克

制作方法为：取ι型卡拉胶4克，羟丙基淀粉16克，氯化钙2克，1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素30克，碳酸钠10克倒入138克去离子水中，加热至100℃。溶解均匀，经保温、消泡后，采用一次蘸胶得到肠溶硬胶囊壳，在40℃烘干，胶囊壳含水量在4.8克(8％)，制得的非明胶肠溶硬胶囊壳透亮、有弹性、口感好。

根据中国药典2005版的肠溶硬胶囊崩解标准进行测定，胶囊破裂时间35分钟。

实施例3

非明胶肠溶硬胶囊壳材料3

 

原料配方用量羟丙甲纤维素18克κ型卡拉胶1.6克肠溶丙烯酸树脂30克氢氧化钠0.6克氯化钾0.24克L～抗坏血酸0.12克去离子水67.5克甘油2.4克

制作方法为：称取κ型卡拉胶1.6克、肠溶丙烯酸树脂30克、甘油2.4克、氯化钾0.24克、L～抗坏血酸0.12克、氢氧化钠0.6克倒入67.5克去离子水，加热至90℃，溶解均匀，再将羟丙甲纤维素18克倒入，搅拌均匀，消气泡后将料液降温至55℃，采用一次蘸胶法制得胶囊壳。在约35℃烘干，将胶囊膜含水量控制在1.1克(3％)以内，最终得到的非明胶肠溶硬胶囊壳透明、弹性好。

根据中国药典2000版的肠溶硬胶囊标准进行测定，胶囊破裂时间50分钟。

对比例1

按照实施例1的方法制得明胶胶囊，不同之处在于将植物性亲水凝胶剂和粘结剂等量替换为明胶，得到的产物(明胶硬胶囊)与实施例1和2的产物进行比较，所得结果如下：

(1)胶囊贮存性能的结果如下表1：

表1胶囊贮存性能比较

 

项目实施例1和2制得的非明胶硬胶囊    明胶硬胶囊温度：零度，湿度：50％胶囊不发脆胶囊发脆温度：40度，湿度：50％胶囊不变形胶囊变形

上述贮存条件的贮存时间为一个星期。

(2)胶囊透明度的结果如下表2：

 

项目实施例1制得的非明胶硬胶囊     实施例2制得的非明胶硬胶囊 明胶硬胶囊透明度比较较透明较透明淡黄色

透明度测定方法如下：

取样品5.0g，加水90ml使膨胀后，在65～70℃水浴中加热溶解，取出，加水使成100ml；分取5ml，置25ml纳氏比色管中，立即与同体积的对照液(精密量取标准氯化钠溶液30ml，置50ml量瓶中，加硝酸与硝酸银试液各1ml，用水稀释至刻度，在暗处放置5分钟，必要时可用焦糖溶液调色)比较浑浊程度。

为了精确起见，测定三次。若三次测定中试样的浑浊度均小于对照液，视为“较透明”。

同时比较三个样品的浑浊程度，三者的透明度顺序如下：

实施例2的样品>实施例1的样品>对比例1的样品。

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