难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法

摘要

一种难溶性药物高效长效缓释制剂，它由难溶性药物的固体分散体、载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为：难溶性药物固体分散体∶载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒∶缓释骨架材料∶促释放剂＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，难溶性药物固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，药物与其它辅料的质量比为：难溶性药物∶聚维酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸树脂iv号＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。本发明的难容药物高效长效缓释制剂体内半衰期延长2.3～14.8倍，MRT延长7.94～4.52倍，难容药物在Beagle犬体内释药曲线显示其释放平稳，实现了72小时的长效缓释效果。本发明公开了其制法。

说明书

技术领域

本发明涉及高效长效缓释药物制剂及其制法，具体地说，是一种能够实现72小时缓释作用、并提高口服制剂生物利用度的难溶性药物缓释制剂及其制法。

背景技术

将有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术、固体分散技术三者相结合，可以实现72小时缓释、并提高难溶性药物口服制剂的生物利用度。

难溶性药物(poorly water-soluble drug)因其在水中溶解度小，药物难以被机体吸收，体内消除速度较快，血药浓度容易出现峰谷现象，口服制剂生物利用度低，且难以实现剂型的多样化。缓控释制剂(sustained or controlled release dosage forms)具有减少用药总剂量和用药次数、避免血浓峰谷现象、降低毒副作用、提高病人顺应性等优点，在临床上应用日益广泛[参见：Kathy W.Y.Lee，Tri-Hung Nguyen，Tracey Hanley，et al.Nanostructure of liquid crystalline matrix detemines in vitro sustained release and in vivooral absorption kinetics for hydrophilic model drugs.International Journal of Pharmaceutics，2009，365(1-2)：190.；Jie-Xin Wang，Zhi-Hui Wang，Jian-Feng Chen，et al.Directencapsulation of water-soluble drug into silica microcapsules for sustained releaseapplications.Materials Research Bulletin，2008，43(12)：3374.]。将难溶性药物增溶后制备成缓控释制剂，可以弥补药物增溶后产生的血药浓度波动较大、频繁给药等缺点。难溶性药物在制备缓控释制剂时，由于其溶解度小，难以完全溶出，一般先将其增溶，再以增溶后的制剂作为制备缓释制剂的原料制备成各种缓释制剂。难溶性药物增溶技术主要包括：固体分散技术、环糊精包合技术、胶束增溶技术、微乳增溶技术等[参见：沈松，徐希明，余江南.难溶性药物的增溶及其缓/控释制剂研究进展.中国药事，2007，21(3)：196；Guo Sheng-rong，Guo Li.Effects of PVP K30 on Aqueous Solubility and DissolutionProperties of Daidzein.Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2004，13(1)：42；Z.Zuo，Y.K.Tam，J.Diakur，et al.Hydroxypropyl-beta-cyclidextrin-flutamide inclusion complex.II.Oral and intravenous pharmacokinetics of flutamide in the rat.J Pharm Sci，2002，5(3)：292；C.M.Femandes，M.T.Vieira，F.J.B.Veiga.Physicochemical characterization and invitro dissolution behaviour of nicardipine-cyclodextrins inclusion compounds[J].EuropeanJournal of Pharmaceutical Sciences，2002，15(1)：79；Kang Moo Huh，Sang Cheon Lee，YongWoo Cho.Hydrotropic polymer micelle system for delivery of paclitaxel.Journal ofControlled Release，2005，101(1-3)：59；]。固体分散技术由于其制备方法简单，增溶效果显著等优点，目前，应用较为广泛[参见：Zhen-ping Wei，Shi-rui Mao，Dian-zhou Bi，et al.Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC.Journal of ChinesePharmaceutical Science，2004，13(4)：254.；Fude Cui，Mingshi Yang，Yanyan Jiang.Design ofsustained-release nitrendipine microspheres having solid dispersion structure byquasi-emulsion solvent diffusion method.Journal of Controlled Release，2003，97(3)：375.]。难溶药物增溶后，既可按常规的缓/控释制剂制备方法加以制备；也可直接与适当比例的缓/控释材料混匀制备成骨架型、渗透泵型或膜控型缓/控释制剂。

近年来，具有特殊结构和特殊形貌的介孔材料研究备受关注。介孔(Mesopore)材料是孔径为2-50nm的多孔材料，根据介孔是否有序，介孔材料可分为无序介孔材料和有序介孔材料两类。有序介孔材料结构具有以下特点：1.长程结构有序；2.孔径分布窄并可在1.5-10nm之间调节和控制；3.比表面高达1000m²/g；4.孔隙率高；5.表面富含不饱和基团等。有序介孔材料作为药物载体具有以下优点：1.本身无毒、无生理活性，生物相容；2.具有均匀可调的孔道，丰富的硅烷基可作为和有机客体分子反应的新的活性位点，有利于结合在活性位点上的药物均匀地分散在孔道内，使有序介孔材料吸附药物并具有缓释作用；3.能够保持药物结构的完整性。有序介孔材料作为疏水性药物的控释载体，能够获得理想的控释效果；不同孔道结构的有序介孔材料，控释效果不同。

本发明基于固体分散体的速释、亲水凝胶骨架材料的普通缓释、有序介孔纳米材料的长效缓释“三重释药”机理，提出一种兼具速释与双重缓释特征、高效与长效双重优点，能够实现72小时缓释作用、并提高口服制剂生物利用度的难溶性药物缓释制剂的新的制备方法。

发明内容

将固体分散技术、有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结合，提出一种兼具速释与双重缓释特征、高效与长效双重优点，能够实现72小时缓释作用、并提高口服制剂生物利用度的难溶性药物缓释制剂的新的制备方法。以水飞蓟宾、水飞蓟素、尼群地平、罗红霉素作为难溶性药物的模型药，研究高效长效缓释制剂的有益效果。

本发明的技术方案如下：

一种难溶性药物高效长效缓释制剂，它由难溶性药物的固体分散体、载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒、缓释骨架材料及促释放剂组成，它们之间的质量比为：难溶性药物固体分散体：载有难溶性药物的二氧化硅纳米粒:缓释骨架材料:促释放剂＝1:0.5～1.25:0.1～0.3:0.1～0.3，难溶性药物固体分散体中包含聚维酮K30、大豆磷脂、丙烯酸树脂IV号，药物与其它辅料的质量比为：难溶性药物:聚维酮K30:大豆磷脂:丙烯酸树脂iv号＝1:1～3:0.3～0.8:0.2～0.5。

上述的难溶性药物高效长效缓释制剂为片剂或胶囊。

一种制备上述难溶性药物高效长效缓释制剂的方法，它基本上由下列步骤组成：

步骤1.称取难溶性药物1g，PVP-K30 1-3g，大豆磷脂0.3-0.8g，丙烯酸树脂IV号0.2-0.5g，加入20-40ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置—20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得难溶性药物固体分散体，备用。

步骤2.取20-80ml环己烷，加入NP-10 4-8ml，混匀；加入1-3ml正己醇，25.6％氨水1-3ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇40-80ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末8g-32g。

取1g二氧化硅纳米粒加入0.6mol/L的Na₂CO₃溶液1000ml，60-70℃，200W分别超声4-5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。

取2g难溶性药物，溶于10-20ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒2g。

步骤3.取难溶性药物固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.2-0.3g、低取代羟丙基纤维素0.1-0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。

步骤4.取难溶性药物固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M0.1-0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2-0.3g，载药二氧化硅纳米粒1.25-2.5g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。

步骤5.缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1:2.75～1:4的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得片剂。

上述的难溶性药物高效长效缓释制剂的制备方法，它可以将步骤3制得的缓释颗粒1和步骤4制得的缓释颗粒2按照缓释颗粒1:缓释颗粒2＝1:2.75～1:4的比例混合后灌装胶囊，制得本发明的难溶性药物高效长效缓释胶囊。

本发明的有益效果：

1.本发明基于固体分散体的速释、亲水凝胶骨架材料的普通缓释、有序介孔材料的长效缓释“三重释药”机理，以速释与普通缓释相结合的“双释药”缓释制剂制备技术为基础，又充分利用有序介孔材料具有高的比表面和大的孔体积，有利于吸附药物，能够长时间缓慢释放药物的优点，选择有序介孔二氧化硅纳米粒为载体材料，将固体分散技术、有序介孔纳米粒制备技术、亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结合，制备先速释、后缓释、再长效缓释的难溶性药物高效长效缓释制剂，使其具有速释与双重缓释特征。用本发明的难溶性药物高效长效缓释制剂及对照制剂经Beagle犬体内药动学研究，结果表明：本发明的难溶性药物高效长效缓释制剂体内半衰期延长2.3～14.8倍，MRT延长7.94～4.52倍，难溶性药物在Beagle犬体内释药曲线显示其释放平稳，实现了72小时的长效缓释效果，结果见图3和图4。

2.本发明采用固体分散技术与纳米技术的结合，一方面在制备难溶性药物速释固体分散体时加入了大豆磷脂，可促进难溶性药物的体内吸收；另一方面，由于纳米粒的运用，纳米化后显著增加了难溶性药物在机体内吸收的速度和程度，同样有利于提高难溶性药物长效缓释制剂的生物利用度。因此，用本发明的方法获得的难溶性药物缓释制剂既是一种长效缓释制剂，也是一种高效制剂，是兼具“高效与长效”双重优点的新型缓释制剂。用本发明的方法制备的水飞蓟宾长效缓释制剂及对照制剂经Beagle犬体内药动学研究，结果表明：本发明的方法制备的水飞蓟宾长效缓释制剂相对生物利用度为383％。可用于3天给药1次的现代高效长效缓释制剂的开发。

3.二氧化硅生物相容，安全无毒，来源广泛；用本发明的方法制备二氧化硅纳米粒，具有制备方法简单、不需要特殊设备、制备过程中影响因素少、重现性好等优点。

附图说明

图1本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的透射电镜图；

图2本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的粒径分布图；

图3本发明制备的水飞蓟宾高效长效缓释制剂Beagle犬体内药时曲线；

图4为本发明制备的水飞蓟素高效长效缓释制剂Beagle犬体内药时曲线。

具体实施方式

以下实施例所用材料和仪器

实验材料：聚维酮K30(上海胜浦新型材料有限公司)；大豆磷脂(上海太伟药业有限公司)；IV号丙烯酸树脂(淮南山河药用辅料有限公司)；正硅酸四乙酯(国药集团化学试剂有限公司)；羟丙甲纤维素K4M(上海卡乐康包衣技术有限公司)；低取代羟丙基纤维素(上海卡乐康包衣技术有限公司)；

实验仪器：旋转蒸发仪(Heidolph公司，德国)；H66025超声清洗机(无锡超声电子设备厂)；ADP单冲压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)

实施例一

称取水飞蓟宾1g，PVP-K30 1g，大豆磷脂0.2g，丙烯酸树脂IV号0.1g，加入20ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置—20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得水飞蓟宾固体分散体，备用。

取30mL环己烷，加入NP-10 4mL，混匀；加入1ml正己醇，25.6％氨水1mL，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯3mL，室温搅拌24h；加入无水乙醇40mL，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。

取2g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na₂CO₃ 3000mL，60℃，65℃，70℃，200W分别超声4分 20秒，4分 10秒，4分，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入1mL蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。

取3g水飞蓟宾，溶于20ml无水乙醇，加入1.5g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入1mL蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。

取水飞蓟宾固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。

取水飞蓟宾固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.36g、低取代羟丙基纤维素0.4g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。

缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1:2的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得水飞蓟宾高效长效缓释片剂。

实施例二

称取水飞蓟宾1g，PVP-K30 3g，大豆磷脂0.8g，丙烯酸树脂IV号0.5g，加入40ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置—20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得水飞蓟宾固体分散体，备用。

取80mL环己烷，加入NP-10 8mL，混匀；加入3ml正己醇，25.6％氨水3mL，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯5mL，室温搅拌24h；加入无水乙醇80mL，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。

取3g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na₂CO₃ 3000mL，60℃，65℃，70℃，200W分别超声4分 20秒，4分 10秒，4分，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入1mL蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。

取3g水飞蓟宾，溶于20ml无水乙醇，加入1.5g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入1mL蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。

取水飞蓟宾固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.4g、低取代羟丙基纤维素0.4g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。

取水飞蓟宾固体分散体1.8g，与羟丙甲纤维素K4M 0.36g、低取代羟丙基纤维素0.4g，载药二氧化硅纳米粒3g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。

缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2:3的比例混合后灌装胶囊，制得水飞蓟宾高效长效缓释胶囊。

实施例三

称取水飞蓟素1g，PVP-K30 1.2g，大豆磷脂0.4g，丙烯酸树脂IV号0.3g，加入25ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置—20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得水飞蓟素固体分散体，备用。

取30ml环己烷，加入NP-10 5ml，混匀；加入1.2ml正己醇，25.6％氨水1.5ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯3.5ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇50ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。

取1g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na₂CO₃ 1000ml，65℃，200W分别超声4.5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。

取2g水飞蓟素，溶于20ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。

取水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.2g、低取代羟丙基纤维素0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。

取水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.1g、低取代羟丙基纤维素0.3g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。

缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2:3的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得水飞蓟素高效长效缓释片剂。

实施例四

称取水飞蓟素1g，PVP-K30 1.5g，大豆磷脂0.5g，丙烯酸树脂IV号0.4g，加入30ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置—20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得水飞蓟素固体分散体，备用。

取50ml环己烷，加入NP-10 6ml，混匀；加入2.2ml正己醇，25.6％氨水1.8ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯4.2ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇60ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。

取1g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na₂CO₃ 1000ml，65℃，200W分别超声4.5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。

取2g水飞蓟素，溶于20ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。

取水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.22g、低取代羟丙基纤维素0.22g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。

取水飞蓟素固体分散体1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.15g、低取代羟丙基纤维素0.25g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。

缓释颗粒1和缓释颗粒2按照2:3的比例混合后灌装颊囊，制得水飞蓟素高效长效缓释胶囊。

实施例五

称取罗红霉素1g，PVP-K30 2g，大豆磷脂0.5g，丙烯酸树脂IV号0.3g，加入30ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置—20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得罗红霉素固体分散体，备用。

取70ml环己烷，加入NP-10 6ml，混匀；加入1ml正己醇，25.6％氨水1.5ml，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯6ml，室温搅拌24h；加入无水乙醇60ml，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。

取2g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na₂CO₃ 2000ml，70℃，200W分别超声4.5min，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。

取2g罗红霉素，溶于15ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。

取罗红霉素固体分散体1.4g，与羟丙甲纤维素K4M 0.5g、低取代羟丙基纤维素0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。

取罗红霉素固体分散体2.1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.4g、低取代羟丙基纤维素0.4g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。

缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1:1的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得罗红霉素高效长效缓释片剂。

实施例六

称取尼群地平1g，PVP-K30 1.8g，大豆磷脂0.6g，丙烯酸树脂IV号0.2g，加入30ml无水乙醇溶解(必要时可置于70℃水浴中加速溶解)后，于60℃水浴，90rpm旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置—20℃冰箱中2h后，放置60℃烘箱12h，粉碎，过80目筛，得尼群地平固体分散体，备用。

取60mL环己烷，加入NP-10 5mL，混匀；加入1ml正己醇，25.6％氨水1.5mL，室温搅拌1h；缓慢滴加正硅酸四乙酯5.5mL，室温搅拌24h；加入无水乙醇70mL，超声1h；在15000rpm，离心15min，沉淀用蒸馏水洗三次；加入适量水冷冻干燥，得到二氧化硅纳米粒粉末。

取2g二氧化硅纳米粒加入0.6M Na₂CO₃ 3000mL，60℃，65℃，70℃，200W分别超声4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，离心15min，蒸馏水洗涤三次；加入1mL蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。

取2g尼群地平，溶于15ml无水乙醇，加入1g介孔二氧化硅纳米粒浸润24小时，15000rpm离心15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入1mL蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。

取尼群地平固体分散体1.4g，与羟丙甲纤维素K4M 0.5g、低取代羟丙基纤维素0.2g，混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒1。

取尼群地平固体分散体2.1g，与羟丙甲纤维素K4M 0.4g、低取代羟丙基纤维素0.3g，载药二氧化硅纳米粒2g混匀后，加入适量70％的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘30分钟后取出，过16目筛整粒，得缓释颗粒2。

缓释颗粒1和缓释颗粒2按照1:1的比例混合后，压片，压力控制在40-60N，制得尼群地平高效长效缓释片剂。