多环式脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法

摘要

一种式(1)所示的脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法，包括下述A～D四个工序。A工序：使还原剂与式(2)所示的N－保护吡咯烷酮类反应，制造式(3)所示的N－保护吡咯烷醇类；B工序：使氰化剂与在A工序中得到的式(3)所示的N－保护吡咯烷醇类反应，制造式(4)所示的N－保护氰基吡咯烷类；C工序：使醇和碱与在B工序中得到的N－保护氰基吡咯烷类反应，得到式(5)所示的亚氨酸酯类，用酸处理该亚氨酸酯类，制造式(6)所示的N－保护脯氨酸类；(D)工序：用酸处理在C工序中得到的N－保护脯氨酸类，制造式(1)所示的脯氨酸衍生物或其酸加成盐。[式中，R

说明书

技术领域

本发明涉及多环式脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法。

背景技术

以往，作为多环式脯氨酸衍生物的制法，已知下式的方法(参照WO-2004113295)等。

然而，在上述方法中，从原料化合物II到最终化合物I的制造需要9步以上的多阶段繁琐工序，而且由于原料化合物II是内消旋型化合物，所以要想以光学活性体得到最终化合物I，必须在步骤1中进一步实施光学活性化处理等，不能称之为工业上简便、有利的方法。

本发明人等为了找到上述这种问题少的多环式脯氨酸衍生物的制造法而进行了研究，结果发现通过使用吡咯烷酮类作为原料，可以简便而且在工业上有利地制造出多环式脯氨酸衍生物。

发明内容

本发明的目的在于提供简便而且在工业上有利的多环式脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法。

即，本发明提供以下的[1]～[26]。

[1]一种下式(1)所示的脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法，包括下述A～D四个工序。

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的任意两个键合而形成具有或不具有取代基的碳原子数1～4的聚亚甲基，构成该聚亚甲基的1个或者互不相邻的2个亚甲基取代可以为氧原子，构成聚亚甲基的1个或者2个亚乙基可以取代为亚乙烯基，构成聚亚甲基的互不相邻的2个亚甲基彼此可以介由氧原子、亚甲基、亚乙基或者亚乙烯基而键合，

不构成所述聚亚甲基的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶分别独立地表示氢原子；卤原子；氰基；具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数1～10的烷基；具有或不具有取代基的直链状、支链状或环状的碳原子数2～10的烯基；具有或不具有取代基的碳原子数6～20的芳基；具有或不具有取代基的氨基；-OR_a基或-SR_b基，

R_a和R_b分别独立地表示氢原子、碳原子数2～10的烷基羰基、碳原子数7～20的芳基羰基、碳原子数7～20的芳烷基、碳原子数2～10的烷氧基烷基、碳原子数3～10的三烷基硅烷基、碳原子数1～10的烷基、碳原子数6～20的芳基，

R⁷表示具有或不具有取代基的碳原子数1～10的直链状烷基、碳原子数2～10的支链状烷基、碳原子数2～10的直链状烯基、碳原子数3～10的直链状烯基或碳原子数7～20的芳烷基。]

(A工序)

使还原剂与下式(2)所示的N-保护吡咯烷酮类反应，制造下式(3)所示的N-保护吡咯烷醇类的工序。

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示与上述相同的意思。]

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示与上述相同的意思。]

(B工序)

使氰化剂与在A工序中得到的式(3)所示的N-保护吡咯烷醇类反应，制造下式(4)所示的N-保护氰基吡咯烷类的工序。

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示与上述相同的意思。]

(C工序)

使醇类和碱与在B工序中得到的式(4)所示的N-保护氰基吡咯烷类反应，得到下式(5)所示的亚氨酸酯类，用酸处理该亚氨酸酯类，制造下式(6)所示的N-保护脯氨酸类的工序。

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷表示与上述相同的意思。]

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷表示与上述相同的意思。]

(D工序)

用酸处理C工序中得到的式(6)所示的N-保护脯氨酸类，制造上式(1)所示的脯氨酸衍生物或其酸加成盐的工序。

[2]一种下式(1)所示的脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法，包括下述A、B和E三个工序，

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷表示与上述相同的意思。]

(A工序)

使还原剂与下式(2)所示的N-保护吡咯烷酮类反应，制造下式(3)所示的N-保护吡咯烷醇类的工序。

[式(2)和(3)中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示与上述相同的意思。]

(B工序)

使氰化剂与在A工序中得到的式(3)所示的N-保护吡咯烷醇类反应，制造下式(4)所示的N-保护氰基吡咯烷类，

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示与上述相同的意思。]

(E工序)

使醇类和酸与在B工序中得到的式(4)所示的N-保护氰基吡咯烷类反应，制造式(1)所示的脯氨酸衍生物或其酸加成盐的工序。

[3].根据[1]或[2]所述的制造方法，其中，R¹和R²是氢原子。

[4].根据[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，R³和R⁵是氢原子。

[5].根据[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，R⁴和R⁶键合而形成具有或不具有取代基的碳原子数1～4的聚亚甲基。

[6].根据[1]～[5]中任一项所述的制造方法，R⁴和R⁶键合而形成(CH₃)₂C<基。

[7].根据[1]～[6]中任一项所述的制造方法，其中，R⁷为碳原子数1～4的烷基。

[8].根据[1]～[7]中任一项所述的制造方法，其中，在A工序中使用的还原剂是三乙基硼氢化锂或二异丁基氢化铝。

[9].根据[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，在B工序中使用的氰化剂是三甲基氰硅烷。

[10].根据[9]所述的制造方法，其中，在B工序中使用的氰化剂是三甲基氰硅烷，而且并用三氟化硼配合物作为酸催化剂。

[11].根据[9]或[10]所述的制造方法，其中，在含有三氟化硼配合物的溶液中滴加式(3)所示的N-保护吡咯烷醇类和三甲基氰硅烷。

[12].根据[1]～[11]中任一项所述的制造方法，其中，在D工序和E工序中使用的酸是盐酸。

[13].根据[1]～[12]中任一项所述的制造方法，其中，在B工序中使用氧化剂实施后处理操作。

[14].下式(3)所示的N-保护吡咯烷醇类。

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示与上述相同的意思。]

[15].根据[14]所述的N-保护吡咯烷醇类，式(3)中，R¹R²、R³和R⁵是氢原子，R⁴和R⁶键合而形成具有或不具有取代基的碳原子数1～4的聚亚甲基。

[16].3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇。

[17].(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇。

[18].下式(4)所示的N-保护氰基吡咯烷类。

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示与上述相同的意思。]

[19].根据[18]所述的N-保护氰基吡咯烷类，式(4)中R¹、R²、R³和R⁵表示氢原子，R⁴和R⁶键合而形成具有或不具有取代基的碳原子数1～4的聚亚甲基。

[20].3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈。

[21].(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈。

[22].下式(5)所示的亚氨酸酯类。

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷表示与上述相同的意思。]

[23].根据[22]所述的亚氨酸酯类，式(5)中的R¹、R²、R³和R⁵表示氢原子，R⁴和R⁶键合而形成具有或不具有取代基的碳原子数1～4的聚亚甲基，R⁷为碳原子数1～4的烷基。

[24].3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲亚氨酸酯。

[25].甲基3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲亚氨酸酯。

[26].甲基(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲亚氨酸酯。

具体实施方式

以下详细说明本发明。

本发明的制造方法包括上述A～D四个工序。首先，对于本发明的A工序进行说明。

本发明中使用的式(2)所示的N-保护吡咯烷酮类[以下，有时也简称为N-保护吡咯烷酮类(2)]中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的任意两个可以键合而形成具有或不具有取代基的碳原子数1～4的聚亚甲基，构成该聚亚甲基的1个或者互不相邻的2个亚甲基可以取代为氧原子，构成聚亚甲基的1个或者2个亚乙基可以取代为亚乙烯基，构成聚亚甲基的互不相邻的2个亚甲基彼此可以介由氧原子、亚甲基、亚乙基或者亚乙烯基而键合。

不构成上述聚亚甲基的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶分别独立地表示氢原子；卤原子；氰基；具有或不具有取代基的碳原子数1～10的直链状、支链状或环状的烷基；具有或不具有取代基的碳原子数2～10的直链状、支链状或环状的烯基；具有或不具有取代基的碳原子数6～20的芳基；具有或不具有取代基的氨基；-OR_a基或-SR_b基，R_a和R_b分别独立地表示氢原子、碳原子数2～10的烷基羰基、碳原子数7～20的芳基羰基、碳原子数7～20的芳烷基、碳原子数2～10的烷氧基烷基、碳原子数3～10的三烷基硅烷基、碳原子数1～10的烷基、碳原子数6～20的芳基。

作为卤原子，例如可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。

作为具有或不具有取代基的碳原子数1～10的烷基，例如可以列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环己基等碳原子数1～10烷基；氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等卤代烷基；可以用甲基、苄基、苯基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基等取代基取代的羟甲基、羟乙基等羟基烷基；可以用甲基、苄基、苯基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等的取代基取代的氨基甲基、氨基乙基等氨基烷基；可以用卤原子、烷氧基、硝基、氰基、低级烷基、芳基等取代基取代的苯基甲基、苯基乙基等芳烷基等。

作为具有或不具有取代基的碳原子数2～10的烯基，例如可以列举：乙烯基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。

作为具有或不具有取代基的碳原子数6～20的芳基，例如可以列举：可以用卤原子、烷氧基、硝基、氰基或碳原子数1～6的烷基取代的苯基、萘基等。

作为具有或者不具有取代基的氨基，例如可以列举：可以用甲基、苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等取代基取代的氨基。

作为-OR_a基的R_a，例如可以列举：氢原子；乙酰基等碳原子数2～10的烷基羰基；苯甲酰基等碳原子数7～20的芳基羰基；苄基等碳原子数7～20的芳烷基；甲氧基甲基等碳原子数2～10的烷氧基烷基；三甲基硅烷基等碳原子数3～10的三烷基硅烷基；甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等碳原子数1～10的烷基；苯基等碳原子数6～20的芳基等。

作为-SR_b基的R_b，例如可以列举：氢原子；乙酰基等碳原子数2～10的烷基羰基；苯甲酰基等碳原子数7～20的芳基羰基；苄基等碳原子数7～20的芳烷基；甲氧基甲基等碳原子数2～10的烷氧基烷基；三甲基硅烷基等碳原子数3～10的三烷基硅烷基；甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等碳原子数1～10的烷基；苯基等碳原子数6～20的芳基等。

并且，作为可以在N-保护吡咯烷酮类(2)的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的任意两个键合而形成的碳原子数1～4的聚亚甲基上取代的取代基，可以列举与上述不构成聚亚甲基的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶所示的取代基同样的取代基。

作为R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的任意两个键合而形成的基团的具体结构，可以列举例如下式所示的二价基团等。

—CH₂—、—(CH₂)₂—、—(CH₂)₃—、—(CH₂)₄—、(CHa)₂C<、(Cl)₂C<、(F)₂C<、>CH(CO₂C₂H_s)

作为N-保护吡咯烷酮类(2)，可以列举例如3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮、3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-酮、3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-酮、8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-7-酮、3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮、3-叔丁氧基羰基-6，6-二氯-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮、3-叔丁氧基羰基-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮、3-叔丁氧基羰基-1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-3-酮、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-3-酮、8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-3-烯-7-酮、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-8-烯-3-酮、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-8-烯-3-酮、7-叔丁氧基羰基-3，3-二甲基-2，4-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-酮、7-叔丁氧基羰基-3-苯基-2，4-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-酮、7-叔丁氧基羰基-3，3-二甲基-2-氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-酮、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-3-酮、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-8-烯-3-酮、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮、7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-酮、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.3.0]辛-7-烯-3-酮、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮及它们的光学活性体等。

N-保护吡咯烷酮类(2)通常可以通过将对应的吡咯烷酮类利用一般的N-Boc保护的方法，例如使用二碳酸二叔丁酯和碱的方法等来制造。

N-保护吡咯烷酮类(2)还可以使用上述以外的方法制备。

A工序是使还原剂作用于N-保护吡咯烷酮类(2)，而得到式(3)所示的N-保护吡咯烷醇类[以下有时也简称为N-保护吡咯烷醇类(3)]。

作为上述的还原剂，例如可以列举三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化四甲基铵、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、氰基硼氢化钠、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、二硼烷、硼烷·二甲基硫醚配合物等硼烷等还原剂。

作为优选的还原剂，可以列举三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝。

这些还原剂可以使用市售的，也可以使用在反应体系中配制而成的。此外，还可以使用溶解于有机溶剂中的溶液状态的还原剂。

上述还原剂的使用量相对于N-保护内酰胺类(2)，通常是0.3～10摩尔倍的范围，优选0.5～5摩尔倍的范围。

上述还原反应通常可以在有机溶剂的存在下进行。

作为该有机溶剂，例如可以列举己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃系溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等芳香族系溶剂；四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤代烃系溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶剂等。还可以使用这些溶剂的两种以上的混合物。

有机溶剂的使用量相对于N-保护内酰胺类(2)，通常是1～100重量倍的范围，优选2～20重量倍的范围。

还原反应通常通过在使N-保护吡咯烷酮类(2)溶解于有机溶剂中而得到溶液中，滴加还原剂的方法来实施，但也可以通过在含有还原剂的溶液中滴加含有N-保护吡咯烷酮类(2)的溶液的方法来实施。

还原反应的温度通常是-80～30℃的范围，优选-40～10℃的范围。

通过还原反应，可得到含有N-保护吡咯烷醇类(3)的反应溶液。

该反应溶液通常进行用于除去未反应的还原剂等的后处理。

作为后处理方法，例如可以列举下面的方法等：通过使反应溶液和水混合，使还原剂水解，根据需要加入可以与水分液的有机溶剂来进行分液，还原剂水解而成的无机成分分配到水层中，N-保护吡咯烷醇类(3)分配到有机层中。

还原剂水解而生成的无机成分析出时，还可以通过过滤操作除去。

与反应溶液混合的水没有特别限制，可以是中性的水，也可以是碱性水溶液，还可以是酸性水溶液。优选使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；氢氧化镁、氢氧化钙等碱土类金属氢氧化物；碳酸镁、碳酸钙等碱土类金属碳酸盐这样的无机碱水溶液。

作为使用酸性水溶液时的酸，例如可以使用氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸等。

这些水、碱、酸的使用量没有特别限定。可以使用使经还原剂的水解而生成的无机物溶解所需的量，也可以使用仅使还原剂水解所需的量，生成的无机成分通过过滤等除去。

作为上述的可以与水分液的有机溶剂，可以列举例如：己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃系溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等芳香族系溶剂；甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤代烃系溶剂；甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂等。

经分液而得到的有机层，还可以进一步实施水洗涤、碱性水洗涤或酸性水洗涤等。

如此得到的含N-保护吡咯烷醇类(3)的溶液可以直接在下面的工序中使用，也可以经溶剂浓缩等而先分离出来。此外，还可以通过柱色谱、重结晶等方法提纯。

N-保护吡咯烷醇类(3)的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示与N-保护内酰胺类(2)的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶相同的意思。

作为N-保护吡咯烷醇类(3)的具体例，可以列举例如3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇、3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-醇、3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-醇、8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-7-醇、3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇、3-叔丁氧基羰基-6，6-二氯-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇、3-叔丁氧基羰基-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇、3-叔丁氧基羰基-1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-3-醇、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-3-醇、8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-3-烯-7-醇、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-8-烯-3-醇、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-8-烯-3-醇、7-叔丁氧基羰基-3，3-二甲基-2，4-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-醇、7-叔丁氧基羰基-3-苯基-2，4-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-醇、7-叔丁氧基羰基-3，3-二甲基-2-氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-醇、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-3-醇、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-8-烯-3-醇、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-醇、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-醇、7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-醇、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.3.0]辛-7-烯-3-醇、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-醇及它们的光学活性体等。在使用光学活性体作为N-保护内酰胺类(2)时，所得的N-保护吡咯烷醇类(3)通常是光学活性体。

接下来，对本发明的B工序进行说明。

B工序是在酸催化剂的存在下使氰化剂与在A工序中得到的N-保护吡咯烷醇类(3)反应，得到式(4)所示的N-保护氰基吡咯烷类[以下有时也简称为N-保护氰基吡咯烷类(4)]的工序。

作为氰化剂，可以列举例如三甲基氰硅烷、氰化氢、氰化钠、氰化钾等。优选使用三甲基氰硅烷。

上述的氰化剂的使用量，相对于N-保护吡咯烷醇类(3)，通常是0.8～10摩尔倍的范围，优选1～3摩尔倍的范围。

作为酸催化剂，例如可以列举三氟化硼·二乙基醚配合物、三氟化硼·二甲基硫醚配合物等三氟化硼配合物类；氯化锌、氯化钛(IV)、氯化锡(IV)、氯化铝、三氟甲烷磺酸三甲基硅酯等。作为酸催化剂，优选使用三氟化硼配合物类。

在使用酸催化剂时，酸催化剂的使用量相对于N-保护吡咯烷醇类(3)，通常是0.1～5摩尔倍的范围，优选0.5～3摩尔倍的范围。

上述的氰化反应通常在有机溶剂中进行。作为氰化反应中使用的有机溶剂，可以列举例如己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃系溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯、三氟甲苯等芳香族系溶剂；四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二乙基醚、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤代烃系溶剂；乙腈、丙腈等腈系溶剂；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂等。这些有机溶剂可以混合两种以上使用。

有机溶剂的使用量相对于N-保护吡咯烷醇类(3)，通常是1～100重量倍的范围，优选2～20重量倍的范围。

作为氰化反应中的上述原料、反应试剂的混合方法，例如可以列举：在含有酸催化剂的溶液中滴加N-保护吡咯烷醇类(3)和氰化剂的方法；在含有N-保护吡咯烷醇类(3)和氰化剂的溶液中滴加酸催化剂的方法；在含有酸催化剂和氰化剂的溶液中滴加N-保护吡咯烷醇类(3)的方法；在含有N-保护吡咯烷醇类(3)和酸催化剂的溶液中滴加氰化剂的方法等。作为氰化反应中优选的方法，可以列举在含有酸催化剂的溶液中滴加N-保护吡咯烷醇类(3)和氰化剂的方法。

上述氰化反应中的反应温度通常是-100～10℃的范围，优选-80～-10℃的范围。

在该氰化反应结束后，得到含有N-保护氰基吡咯烷类(4)的溶液，反应结束后，通常进行用于除去反应液中过量的氰化剂、酸催化剂等的后处理操作。

作为后处理操作，例如可以是如下操作：通过使反应溶液和水混合，然后根据需要加入可以与水分液的有机溶剂来进行分液，使过量的氰化剂、酸催化剂和它们水解而成的无机成分分配到水层中。此外，目标化合物N-保护氰基吡咯烷类(4)分配到有机层中。进而，后处理时的pH是碱性时，由于氰化剂、酸催化剂以及它们水解而成的无机成分能够有效地分配到水层中，所以优选在上述后处理时将反应溶液和水混合后加入碱而变成碱性，或者使用碱性水溶液作为与反应溶液混合的水。后处理操作的pH的范围通常是7～14的范围，优选9～13的范围。

作为后处理操作中使用的碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等无机碱。

作为上述的可以与水分液的有机溶剂，可以列举例如：己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃系溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等芳香族系溶剂；甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤代烃系溶剂；甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂等。

所得的有机层还可以进一步实施水洗涤或碱性水洗涤、酸性水洗涤等。

并且，为了分解有毒的氰化剂，优选在使用氧化剂后实施后处理操作。作为氧化剂，例如可以使用次氯酸钠、过氧化氢等。利用氧化剂的处理优选在碱性条件下进行，此时的pH的范围通常是7～14的范围，优选9～13的范围。可以在使用上述碱性水溶液进行后处理时加入氧化剂进行处理。

可以在使用了上述氧化剂的处理之后进一步使用酸中和，还可以进一步以分解过量的氧化剂为目的，利用还原剂进行处理。作为酸，可以列举例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的水溶液；乙酸、柠檬酸等有机酸的水溶液等。作为还原剂，可以列举例如亚硫酸钠、硫代硫酸钠等的水溶液。

如此得到的含有N-保护氰基吡咯烷类(4)的溶液可以直接在下面的工序使用，也可以经溶剂浓缩等而先分离出来。此外，还可以通过柱色谱、重结晶等方法提纯。

N-保护氰基吡咯烷类(4)的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示与N-保护吡咯烷酮类(2)中定义的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶相同的意思。

作为N-保护氰基吡咯烷类(4)，可以列举例如3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈、3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲腈、3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-甲腈、8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-7-甲腈、3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈、3-叔丁氧基羰基-6，6-二氯-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈、3-叔丁氧基羰基-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈、3-叔丁氧基羰基-1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-3-甲腈、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-3-甲腈、8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-3-烯-7-甲腈、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-8-烯-3-甲腈、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-8-烯-3-甲腈、7-叔丁氧基羰基-3，3-二甲基-2，4-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-甲腈、7-叔丁氧基羰基-3-苯基-2，4-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-甲腈、7-叔丁氧基羰基-3，3-二甲基-2-氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-甲腈、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-3-甲腈、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-8-烯-3-甲腈、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-甲腈、7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-甲腈、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.3.0]辛-7-烯-3-甲腈、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲腈等。

此外，作为N-保护氰基吡咯烷类(4)，可以列举上述示例化合物的光学活性体等。在使用光学活性体作为N-保护吡咯烷醇类(3)时，所得的N-保护氰基吡咯烷类(4)通常是光学活性体。

下面，对本发明的C工序进行说明。

C工序是在碱的存在下使B工序中得到的N-保护氰基吡咯烷类(4)与醇类反应，得到以式(5)所示的亚氨酸酯类[以下有时也简称为亚氨酸酯类(5)]作为中间体后，用酸处理，得到式(6)所示的N-保护脯氨酸类[以下有时也简称为N-保护脯氨酸类(6)]的工序。

作为醇类，例如可以列举甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、烯丙醇、苄醇、对甲氧基苄醇等碳原子数1～10的烷基醇、碳原子数2～10的烯基醇、碳原子数7～20的芳烷基醇等。

上述的醇类，可以兼用作反应溶剂。上述醇类的使用量相对于N-保护氰基吡咯烷类(4)，通常是0.2～50重量倍的范围，优选2～20重量倍的范围。

此外，作为除了上述醇类以外的反应溶剂，例如可以列举己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃系溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等芳香族系溶剂；四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤代烃系溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺系溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以以两种以上的混合物使用。

作为碱，例如可以列举氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸加成盐；甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇盐；氢化钠、氢化钾等氢化碱金属；三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8-氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶等有机碱等。

上述碱的使用量，相对于N-保护氰基吡咯烷类(4)，通常是0.5～10摩尔倍的范围，优选1～5摩尔倍的范围。

由N-保护氰基吡咯烷类(4)得到亚氨酸酯类(5)时的反应温度通常是-30～30℃的范围，优选-20～10℃的范围。

上述反应中得到的含有亚氨酸酯类(5)的溶液，可以通过与酸性水混合等的酸处理而衍生出N-保护脯氨酸类(6)。

采用酸性水的处理，可以列举例如：在含有亚氨酸酯类(5)的反应溶液中加入酸性水的方法、在酸性水中加入上述反应溶液的方法、在使上述反应溶液与水混合后，加入酸性水的方法等。

上述反应时，为了不发生亚氨酸酯类(5)的分解、N-保护脯氨酸类(6)中的酯基的水解、N-保护脯氨酸类(6)中的N-保护基的脱保护等副反应，通常优选在反应温度为-20～20℃的范围、优选-10～10℃的范围进行。并且，为了抑制上述的副反应、分解反应，可以在保持滴加时的pH为中性的情况下并注上述反应溶液和酸性水。

作为上述的酸性水，例如可以列举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的水溶液；乙酸、柠檬酸等有机酸的水溶液等。

这些酸的使用量，相对于N-保护氰基吡咯烷类(4)，通常是1～20摩尔倍的范围，优选为在中和得到亚氨酸酯类(5)的反应时使用的碱所需酸量的基础上，加上相对于N-保护氰基吡咯烷类(4)0.5～2摩尔倍的酸的量。

反应溶液中的N-保护脯氨酸类(6)可以通过根据需要加入可以与水分液的有机溶剂，使N-保护脯氨酸类(6)分配于有机层而获得。

作为在分配时使用的可以与水分液的有机溶剂，可以列举例如：己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃系溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等芳香族系溶剂；甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤代烃系溶剂；甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂等。

有机溶剂的使用量相对于N-保护氰基吡咯烷类(4)，通常是1～100重量倍的范围，优选是2～20重量倍的范围。

所得的有机层还可以进一步实施水洗涤、碱性水洗涤、酸性水洗涤等。

如此得到的含N-保护脯氨酸类(6)的溶液可以直接在下面的工序中使用，也可以经溶剂浓缩等而先分离出来。此外，还可以通过柱色谱、重结晶等方法提纯。

N-保护脯氨酸类(6)的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示与N-保护吡咯烷酮类(2)中定义的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶相同的意思。

此外，R⁷表示具有或不具有取代基的碳原子数1～10的烷基、具有或不具有取代基的碳原子数2～10的烯基、或者具有或不具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基。

作为N-保护脯氨酸类(6)的具体例，可以列举3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯、3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸甲酯、8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-7-羧酸甲酯、3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、3-叔丁氧基羰基-6，6-二氯-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、3-叔丁氧基羰基-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、3-叔丁氧基羰基-1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-3-羧酸甲酯、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-3-羧酸甲酯、8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-3-烯-7-羧酸甲酯、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-8-烯-3-羧酸甲酯、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-8-烯-3-羧酸甲酯、7-叔丁氧基羰基-3，3-二甲基-2，4-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-羧酸甲酯、7-叔丁氧基羰基-3-苯基-2，4-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-羧酸甲酯、7-叔丁氧基羰基-3，3-二甲基-2-氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-羧酸甲酯、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-3-羧酸甲酯、4-叔丁氧基羰基-4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-8-烯-3-羧酸甲酯、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸甲酯、7-叔丁氧基羰基-7-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-羧酸甲酯、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.3.0]辛-7-烯-3-羧酸甲酯、2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯等化合物。

此外，还可以列举这些化合物中的甲酯基被取代为乙酯基、正丙酯基、异丙酯基、正丁酯基、仲丁酯基、异丁酯基、叔丁酯基、烯丙酯基、苄酯基、对甲氧基苄酯基而得到的化合物等。

此外，还可以列举上述的各化合物的光学活性体。在使用光学活性体作为N-保护氰基吡咯烷类(4)时，所得的N-保护脯氨酸类(6)通常是光学活性体。

下面对本发明的D工序进行说明。

D工序是用酸处理在C工序中得到的N-保护脯氨酸类(6)，将N-保护脯氨酸类(6)中的N-保护基脱保护，得到式(1)所示的脯氨酸衍生物[以下有时也简称为脯氨酸衍生物(1)]的工序。

作为脱保护反应方法，例如可以列举在N-保护脯氨酸类(6)溶解于溶剂中而得到的溶液中滴加酸或含酸溶液的方法、向使N-保护脯氨酸类(6)溶解于溶剂中而得到的溶液中吹入气体状态的酸的方法、向酸或含酸的溶液中滴加含有N-保护脯氨酸类(6)的溶液的方法等。

作为上述的酸，可以列举例如氯化氢、溴化氢、硫酸等无机酸类，或者甲磺酸、三氟乙酸等有机酸类。

上述酸的使用量相对于N-保护脯氨酸类(6)通常是0.5～20摩尔倍的范围，优选1～10摩尔倍的范围。

脱保护反应通常在溶剂中进行。作为上述的溶剂，可以列举例如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇等醇系溶剂；己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃系溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等芳香族系溶剂；四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤代烃系溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；以及水等。这些溶剂可以单独使用，也可以以两种以上的混合物使用。

在使用醇系溶剂及酯系溶剂时，为了不引起与N-保护脯氨酸类(6)的酯基的酯交换反应，优选使用对应于N-保护脯氨酸类(6)中的酯基R⁷的醇系溶剂或酯系溶剂。

例如，在制造N-保护脯氨酸类(6)的R⁷为甲基的化合物时，优选使用甲醇作为对应的醇系溶剂。而在制造R⁷为乙基的化合物时，优选使用乙酸乙酯作为对应的酯系溶剂。

上述有机溶剂的使用量，相对于N-保护脯氨酸类(6)，通常是0.5～100重量倍的范围，优选1～20重量倍的范围。

脱保护反应中的反应温度，通常是-20～100℃的范围，优选0～50℃的范围。

如此得到脯氨酸衍生物(1)，但在上述脱保护反应结束后，通常脯氨酸衍生物(1)作为反应中使用的酸的加成盐而存在，通过使反应溶液浓缩干固，可以取出脯氨酸衍生物(1)的酸加成盐。

此外，在反应结束后，脯氨酸衍生物(1)的酸加成盐以固体析出时，可以利用过滤等方法，分离出作为目标物质的脯氨酸衍生物(1)的酸加成盐。进而，当脯氨酸衍生物(1)的酸加成盐的析出量少时，也可以通过向脯氨酸衍生物(1)的酸加成盐加入不良溶剂，使其析出量增加。而且，在没有析出脯氨酸衍生物(1)的酸加成盐时，通过加入弱溶剂，可以使脯氨酸衍生物(1)的酸加成盐结晶，从而可以作为固体取出。

此外，可以通过对脱保护反应结束后的反应溶液进行冷却，使脯氨酸衍生物(1)的酸加成盐结晶，也能够使脯氨酸衍生物(1)的酸加成盐的析出量增加。

作为上述的不良溶剂，例如可以列举己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃系溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等芳香族系溶剂；四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤代烃系溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂等的有机溶剂。这些有机溶剂可以单独使用，也可以以两种以上的混合物使用。

上述有机溶剂的使用量，相对于N-保护脯氨酸类(6)通常为0～200重量倍的范围，优选1～50重量倍的范围。

所得的脯氨酸衍生物(1)的酸加成盐还可以进一步用重结晶等方法提纯。

游离的脯氨酸衍生物(1)，例如可以通过将上述操作中得到的脯氨酸衍生物(1)的酸加成盐的固体与水、以及可以与水分液的有机溶剂混合，使用碱中和形成了加成盐的酸，从而萃取出有机溶剂中游离的脯氨酸衍生物(1)。此外，加入用于中和在脱保护反应后得到的反应溶液中使用的酸的碱和水、以及根据需要的可以与水分液的有机溶剂进行萃取，也可以得到在有机溶剂中游离的脯氨酸衍生物(1)。

利用有机溶剂的萃取操作可以反复进行。此外，还可以添加无机盐等提高萃取效率。

作为可以与水分液的有机溶剂，可以列举例如：己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃系溶剂；甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯等芳香族系溶剂；甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等卤代烃系溶剂；甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂等。

作为碱，例如可以列举氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等碱金属磷酸盐等无机碱；三乙胺、吡啶、哌啶等有机碱；氨等。

为了提高萃取效率而添加的无机盐没有特别限定，可以列举例如氯化钠、氯化钾、氯化铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

所得的有机层含有游离的脯氨酸衍生物(1)，还可以进一步利用浓缩有机溶剂等方法分离出目标游离脯氨酸衍生物(1)。游离的脯氨酸衍生物(1)有时会发生脱水反应，形成例如二酮哌嗪之类的二聚体等，所以有机溶剂的浓缩优选在尽可能的低温、通常是-10℃～40℃左右下进行。通过有机溶剂的浓缩等而得到的游离脯氨酸衍生物(1)可以用柱色谱法、重结晶等方法提纯。

此外，本发明的制造方法还包括上述的A工序、B工序和以下的E工序这三个工序。

对本发明的E工序进行说明。

E工序是使醇类和酸与经过A工序和B工序而得到的式(4)所示的N-保护氰基吡咯烷类反应，从而制造式(1)所示的脯氨酸衍生物或它们的酸加成盐的工序。

E工序除了使用N-保护氰基吡咯烷类(4)代替D工序中的原料化合物N-保护脯氨酸类(6)之外，其余可以与D工序同样地实施。所使用的醇类、酸，可以列举与上述相同的醇类、酸。

在脯氨酸衍生物(1)中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示与N-保护吡咯烷酮类(2)中定义的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶相同的意思。

此外，R⁷表示与N-保护脯氨酸类(6)中定义的R⁷相同的意思。

作为脯氨酸衍生物(1)，可以列举3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸甲酯、3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧酸甲酯、8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-7-羧酸甲酯、6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、6，6-二氯-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯、4-氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-3-羧酸甲酯、4-氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-3-羧酸甲酯、8-氮杂双环[4.3.0]壬烷-3-烯-7-羧酸甲酯、4-氮杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-8-烯-3-羧酸甲酯、4-氮杂三环[5.2.2.0^2，6]十一-8-烯-3-羧酸甲酯、3，3-二甲基-2，4-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-羧酸甲酯、3-苯基-2，4-二氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-羧酸甲酯、3，3-二甲基-2-氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷-6-羧酸甲酯、4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-3-羧酸甲酯、4-氮杂-10-氧杂三环[5.2.1.0^2，6]癸-8-烯-3-羧酸甲酯、2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯、2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸甲酯、7-氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-羧酸甲酯、2-氮杂双环[3.3.0]辛-7-烯-3-羧酸甲酯、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯等。

此外，还可以列举上述的甲酯基被取代为乙酯基、正丙酯基、异丙酯基、正丁酯基、仲丁酯基、异丁酯基、叔丁酯基、烯丙酯基、苄酯基或对甲氧基苄酯基而得到的化合物等。

进而，还可以例示在上述的脯氨酸衍生物(1)上加成氯化氢、溴化氢、硫酸等无机酸而得到的酸加成盐、以及加成甲磺酸、三氟乙酸等有机酸而得到的酸加成盐。

进而，还可以列举上述的脯氨酸衍生物(1)或其酸加成盐的光学活性体。在使用光学活性体作为N-保护脯氨酸类(6)时，所得的脯氨酸衍生物(1)或其酸加成盐通常是光学活性体。

根据本发明，从对应的吡咯烷酮类可以简便且在工业上有利地制造出脯氨酸衍生物(1)或其酸加成盐。

本发明中得到的脯氨酸衍生物(1)或其酸加成盐作为化学原料、医药农药中间体是有用的，例如可较好地作为下述化合物(参照WO 2004/113295，抗C型肝炎药物(HCV药物)的一种)的制造中间体使用。

实施例

以下，根据实施例更详细地说明本发明，但不言而喻，本发明不限于这些实施例。

实施例1

(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的合成例

将(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮25.0g(111mmol)和四氢呋喃25g混合，冷却到-10℃后，用3小时、在-10℃滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1mol/l)105g。在滴加结束后，在同一温度下搅拌1小时后，将反应液升温到20℃。升温后，在滴加2％氢氧化钠水溶液22g后，在25℃进行搅拌。过滤析出的结晶后，得到滤液。

然后，将得到的滤出物用四氢呋喃80g洗涤后得到洗涤液。

将上述滤液和洗涤液混合而得到的溶液，用2％氢氧化钠水溶液22g洗涤3次。另外，该洗涤包括在搅拌下的混合和静置下的分液。

将得到的有机层用15％食盐水22g洗涤2次。洗涤后得到的有机层在减压条件下浓缩后，向得到的浓缩残留部分加入甲苯75g和水25g并混合后，进行分液。

所得的有机层在减压下浓缩而蒸馏除去溶剂后，得到含有(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇24.1g(106mmol)的溶液25.0g。

相对于(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的收率为95.5％。

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的定量利用高效液相色谱求出。色谱柱使用Agilent公司制造的ZORBAXSB-Phenyl，4.6mm×250mm，5μm。

(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的¹H-NMR(DMSO-d6)的测定结果如下。

δ＝5.22～4.99m(1H)，3.43dd(1H)，3.24dd(1H)，1.38s(9H)，1.47～1.13m(2H)，0.96s(3H)，0.82s(3H)

实施例2

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的合成例

将3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮11.0g(49mmol)和四氢呋喃196g混合，冷却到-20℃后，在-20℃滴加三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液(1mol/l)59ml。在滴加结束后，在同一温度下搅拌2小时后，加入7％碳酸氢钠水溶液142g，升温到0℃。升温后，滴加30％过氧化氢水溶液13g。在0℃搅拌30分钟后，经减压浓缩而蒸馏除去溶剂。在蒸馏除去溶剂后得到残渣中，加入水100ml和甲基叔丁基醚100ml并混合后，进行分液。进一步将分液后得到的水层用甲基叔丁基醚100ml进行2次萃取分液操作。在合并所得的有机层而得到的溶液中，加入硫酸钠并混合后，经过滤除去固体，在减压下浓缩滤液而蒸馏除去溶剂后，得到白色固体状的3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇11.0g。3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇相对于3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的收率是98.5％。

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇采用¹H-NMR(DMSO-d6)的测定结果如下。

δ＝5.48～5.45m(1H)，3.42dd(1H)，3.24d(1H)，1.49～1.44m(1H)，1.40s(9H)，1.31～1.26m(1H)，1.17s(3H)，0.98s(3H)

实施例3

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的合成例

将3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮0.50g(2.2mmol)和四氢呋喃12.5ml混合，冷却到-78℃后，用1小时、在保持-70℃以下的情况下滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1mol/l)3.3ml。

在滴加结束后，在同一温度下搅拌1.5小时后，加入水8.7ml，升温到25℃。进而，加入水5ml和甲基叔丁基醚10ml后，通过过滤除去析出的固体。将所得的滤液分液，使用甲基叔丁基醚10ml将水层再次萃取并分液。将所得的有机层全部合并、混合，加入硫酸镁并混合后，经过滤除去固体。在减压下浓缩所得的滤液，蒸馏除去溶剂后，得到白色固体状的3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇0.48g。相对于3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的收率是94.4％。

实施例4

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的合成例

将3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮0.20g(0.89mmol)和甲醇10ml混合，冷却到-10℃后，在-10℃分两次滴加由硼氢化锂0.072g(3.3mmol)和四氢呋喃溶液15ml构成的溶液。在同一温度下搅拌17小时后，加入水2g，升温到25℃。然后加入水15ml和甲基叔丁基醚30ml并混合，进行分液。向所得的有机层中加入硫酸镁并混合后，经过滤除去固体，以相对于3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮为80.1％的收率，得到含有3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇0.16g的溶液。

实施例5

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的合成例

将由3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮0.50g(2.2mmol)和四氢呋喃5ml构成的溶液，在-10℃、用1小时滴加到氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1mol/l)2.2ml中，在-10℃搅拌1.5小时。向该溶液中加入水0.13g，然后加入10％的氢氧化钠水溶液0.32g后，升温到25℃。进而加入水5ml和甲基叔丁基醚10ml后，经过滤除去析出的固体。将所得的滤液分液，向有机层中加入硫酸镁并混合后，经过滤除去固体，以相对于3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮为77.5％的收率，得到含有3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇0.38g的溶液。

实施例6

(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的合成例

将三氟化硼·二乙基醚配合物1.97g和甲苯6.2ml混合，冷却到-60℃。在-60℃～-55℃下，用3小时向上述溶液中滴加将用与实施例1同样的方法得到的含有(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇1.45g(6.4mmol)的甲苯溶液5.8g和三甲基氰硅烷1.37g和甲苯2.5ml混合而成的溶液。滴加结束后，在-60℃～-55℃搅拌后，加入8％碳酸氢钠水溶液35g，升温到25℃后，进行分液。水层使用甲苯10ml再次进行萃取分液操作。将所得的有机层合并混合，向其中加入硫酸镁并混合后，经过滤除去固体。将所得的溶液的一部分通过减压浓缩而蒸馏除去溶剂，得到含(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈1.35g(5.7mmol)的溶液6.68g。

相对于(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的收率是89.3％。

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的定量利用气相色谱求出[色谱柱使用J&J公司制造的DB-1，0.25mm×30m，0.25μm)。

(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的熔点是45～46℃。并且，(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的¹H-NMR(DMSO-d6)数据如下。

δ＝5.22～4.99m(1H)，3,43dd(1H)，3,24dd(1H)，1.47～1.13m(2H)，1.38s(9H)，0.96s(3H)，0.82s(3H)

实施例7

(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的合成例

将三氟化硼·二乙基醚配合物和甲苯混合，冷却到-40℃，并在-45℃～-40℃下、用7小时向该混合液中滴加由(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇和三甲基氰硅烷构成的甲苯溶液，除此之外其余与实施例6同样地进行，得到含有(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈1.34g(5.7mmol)的溶液7.01g。

相对于(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的收率是88.6％。

实施例8

(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的合成例

将三氟化硼·二乙基醚配合物和甲苯混合，冷却到-25℃，并在-25℃～-20℃下、用3小时滴加由(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇和三甲基氰硅烷构成的甲苯溶液，除此之外其余与实施例6同样地进行，以相对于(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇为73.9％的收率，得到含有(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈1.12g(4.7mmol)的溶液6.66g。

实施例9

(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的合成例

将三氟化硼·二乙基醚配合物0.81g和甲基叔丁基醚11.6ml混合，冷却到-40℃。在-45℃～-35℃下，用3小时向该溶液中滴加将用与实施例1同样的方法得到的含有(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇0.60g(2.6mmol)的甲苯溶液2.40g和三甲基氰硅烷0.53g以及甲基叔丁基醚4.6ml混合而成的溶液。滴加结束后，在-45℃～-35℃搅拌4小时后，加入8％碳酸氢钠水溶液16g，升温到25℃后，进行分液。经分液而得到的水层使用甲基叔丁基醚10ml，再次进行萃取分液操作。将所得的有机层合并，向其中加入硫酸镁并混合后，经过滤除去固体。将所得的溶液在减压下浓缩，蒸馏除去一部分溶剂后，以相对于(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇为79.2％的收率，得到含(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈0.49g(2.1mmol)的溶液6.06g。

实施例10

(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的合成例

除了将反应中使用的甲基丁基醚换成1-氯丁烷之外，其余与实施例9同样地进行，以相对于(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇为77.7％的收率，得到含(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈0.47g(2.0mmol)的溶液6.04g。

实施例11

(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的合成例

除了将反应中使用的甲基丁基醚换成正庚烷之外，其余与实施例9同样地进行，得到含(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈0.38g(1.6mmol)的溶液6.00g。相对于(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的收率是61.5％。

实施例12

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的合成例

将用与实施例3同样的方法得到的3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇0.20g(0.88mmol)和三甲基氰硅烷0.19g以及甲基叔丁基醚14ml混合而成的溶液冷却到-78℃后，在-78～-68℃下滴加三氟化硼·二乙基醚配合物0.27g。在同一温度下保温3小时后，升温到-40℃，在同一温度下保温4小时。向其中加入7％碳酸氢钠水溶液5.3g，升温到25℃后，进行分液。用甲基叔丁基醚10ml进一步从水层进行2次萃取分液操作。将所得的有机层全部混合，向其中加入硫酸钠并混合后，经过滤除去固体。将所得的溶液的一部分通过减压浓缩而蒸馏除去溶剂，得到含3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈0.17g(0.73mmol)的溶液0.20g。

相对于3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的收率是83.2％。

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的¹H-NMR(CDCl₃)结果如下。

δ＝4.41～4.30d(1H)，3.63～3.54m(1H)，3.49～3.36m(1H)，1,76～1,42m(2H)，1.49s(9H)，1.10s(3H)，0.91s(3H)

实施例13

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的合成例

将三氟化硼·二乙基醚配合物0.27g和甲基叔丁基醚10ml混合，调整到-40℃。在该混合液中加入三甲基氰硅烷0.18g后，在-45℃～-35℃下，滴加将含有用与实施例3同样的方法得到的3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇0.20g(0.88mmol)的甲苯溶液0.77g和甲基叔丁基醚4ml混合而成的溶液。在同一温度下保温3小时后，加入7％碳酸氢钠水溶液5.3g，升温到25℃后，进行分液。水层用甲基叔丁基醚20ml再次进行萃取分液操作。将所得的有机层全部混合后，加入硫酸镁并混合后，经过滤除去固体。将所得的溶液的一部分在减压下浓缩而蒸馏除去溶剂后，得到含3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈0.14g(0.64mmol)的溶液2.03g。

相对于3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的收率是72.3％。

实施例14

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的合成例

将用与实施例3同样的方法得到的3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇0.20g(0.88mmol)和甲基叔丁基醚12ml混合而成的溶液冷却到-78℃。

在-80～-70℃下向该混合液中加入三氟化硼·二乙基醚配合物0.27g后，滴加由三甲基氰硅烷0.18g和甲基叔丁基醚2ml构成的溶液。在同一温度下搅拌4小时后，加入7％碳酸氢钠水溶液5.3g，升温到25℃后，进行分液。水层用甲基叔丁基醚10ml再次进行萃取分液操作。将所得的有机层全部混合后，加入硫酸钠混合。然后，经过滤除去固体。将所得的溶液的一部分在减压下浓缩而蒸馏除去溶剂后，得到含3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈0.10g(0.52mmol)的溶液2.17g。

相对于3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的收率是59.6％。

实施例15

(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的合成例

将三氟化硼·二乙基醚配合物1.97g和甲苯7.5g混合后，冷却到-40℃。在-40℃、用7小时向该冷却液中滴加将用与实施例1同样的方法得到的含有(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇1.50g(6.6mmol)的甲苯溶液6.0g、三甲基氰硅烷1.37g以及甲苯2.5ml混合而得到的溶液，然后在同一温度下保温1小时。在0～10℃下将所得的溶液滴加到已冷却到0～10℃的水7.5g中，然后加入40％氢氧化钠水溶液3.5g，进而加入8％次氯酸钠水溶液后，在室温下搅拌1小时。使用检测游离氰基的检测试剂盒(共立理化学研究所，型号WAK-CN)测定溶液中残留的氰基，结果未检测到残留氰基。

在搅拌后的溶液中加入硫酸调整到pH7～8后，进行分液。将得到的有机层用水7.5g洗涤，得到含有(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的1.34g(5.7mmol)的溶液20.5g。

相对于(1R，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-醇的收率是85.7％。

实施例16

甲基(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲亚氨酸酯以及(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的合成例

将用与实施例9同样的方法得到的含有(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈36.5g(154mmol)的溶液56.0g、甲醇349g和碳酸钾53.4g混合后，冷却到0℃，在0℃搅拌9小时。

得到含有甲基(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲亚氨酸酯40.0g(149mmol)的溶液。

相对于(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的收率是96.5％。

在0℃，在上述含有甲基(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲亚氨酸酯40.0g(149mmol)的溶液中，用1小时滴加7％盐酸491g后，在0℃搅拌8小时后，通过在减压下浓缩而蒸馏除去溶剂后，加入甲基叔丁基醚182g进行分液。水层使用甲基叔丁基醚182g，再次进行萃取分液操作。将所得的有机层全部混合后，加入水109g并混合，进行分液。通过在减压下浓缩所得的有机层，蒸馏除去溶剂后，再加入甲苯109g后，通过在减压下浓缩而蒸馏除去溶剂后，得到含有(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯40.6g(151mol)的溶液75.0g。

相对于(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的收率是97.3％。

实施例17

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯的合成例

将含有3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈1.00g(4.2mmol)的溶液1.35g、乙醇25ml、碳酸钾1.46g在20～30℃搅拌70小时后，在20～30℃滴加7％盐酸13.5g后，搅拌3小时。通过在减压下浓缩而蒸馏除去溶剂后，加入甲基叔丁基醚10ml和水10ml并混合后，进行分液。然后，用甲基叔丁基醚10ml萃取水层，反复2次分液操作。将所得的有机层全部混合后，在该有机层中加入硫酸钠混合后，经过滤除去固体。将所得的溶液在减压下浓缩而蒸馏除去溶剂后，得到含3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯1.38g的溶液。在该溶液中残留有约10％的作为原料化合物的3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈。

在所得的溶液中，再次加入乙醇25ml和碳酸钾1.46g，在20～30℃搅拌17小时后，在20～30℃滴加7％盐酸13.5g后，搅拌2小时。在减压下经过浓缩而蒸馏除去溶剂后，加入甲基叔丁基醚10ml和水10ml并混合后，进行分液。进而，用甲基叔丁基醚10ml进行两次水层的萃取分液操作。将所得的有机层全部混合后，在该有机层中加入硫酸钠并混合。然后，过滤固体后，将所得的滤液在减压下浓缩而蒸馏除去溶剂。蒸馏除去后，得到含有1.18g(4.2mmol)3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯的溶液1.34g。

3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯相对于3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的收率是98.6％。

实施例18

甲基(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲亚氨酸酯的合成例

将用与实施例9同样的方法得到的含(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈1.00g(4.23mmol)的溶液1.42g和甲醇5.0g以及碳酸钾1.47g混合，冷却到0℃，在0℃搅拌20小时。在0℃向该溶液中加入水5.0g和甲苯5.0g进行分液操作。水层用甲苯2.5g再次进行萃取分液操作。将得到的有机层全部混合，经减压浓缩而蒸馏除去溶剂，得到含有(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲亚氨酸酯1.06g(3.95mol)的油状物质1.15g。甲基(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲亚氨酸酯相对于(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的收率是93.4％。

甲基(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲亚氨酸酯的¹H-NMR(CDCl₃)结果如下。

δ＝4.14～4.01d(1H)，3.81s(3H)，3.64～3.43m(2H)，1.51～1.28m(2H)，1.39(9H)，1.03s(3H)，0.93s(3H)

实施例19

(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成例

在使氯化氢气体1.80kg溶解于甲醇6.82kg而得到溶液中，在25～30℃、用3小时滴加用与实施例16同样的方法得到的含有(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯6.68kg(24.8mol)的甲苯溶液9.13kg，加入甲苯4.2kg，在25～30℃搅拌4小时。加入甲基叔丁基醚28.0kg，在30℃加入(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的晶种。接着，用2小时滴加甲基叔丁基醚78.7kg后，用11小时冷却到-5℃，在-5℃搅拌3小时。过滤析出的结晶后，用甲基叔丁基醚13.3kg进行3次洗涤。将得到的结晶4.94kg减压干燥后，得到含(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的结晶4.47kg(21.7mol)。

(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐相对于(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的收率是91.0％。

然后，将得到结晶79.6g[含(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐72.0g]和2-丙醇274g混合，升温到45～50℃，将结晶溶解。在38℃在该溶液中加入(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的晶种。在38℃搅拌30分钟后，用9小时冷却到-5℃，在-5℃搅拌1小时后，用3小时滴加甲基叔丁基醚274g，然后于-5℃保温。过滤析出的结晶后，用由2-丙醇36g和甲基叔丁基醚36g构成的溶液进行2次洗涤，然后用甲基叔丁基醚72g进行洗涤。将得到的结晶减压干燥后，以重结晶操作时89.2％的收率，得到(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的结晶64.2g。

此外，由(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的总收率是81.2％。

实施例20

(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成例

在含有20重量％氯化氢的甲醇溶液173g中，在20℃滴加将与实施例16同样的方法得到的含有(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯86.3g(321mmol)的甲苯溶液152g和甲苯12.0g混合而成的溶液。加入甲苯8.6g，在20℃搅拌5小时。在该溶液中加入甲基叔丁基醚1036g后，加入(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的晶种，接着，用1小时滴加甲基叔丁基醚690g。将得到的混合液用2小时冷却到0℃。在0℃搅拌2小时后，过滤析出的结晶，然后用甲基叔丁基醚210g洗涤。将得到的结晶减压干燥后，得到(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的结晶53.8g。

(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐相对于(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的收率是81.6％。

实施例21

6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成例

将3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯0.32g(1.2mmol)和含有15重量％氯化氢的乙酸乙酯溶液1.16g在25℃混合后，在25℃保温。

待确认3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯消失后，通过将反应液在减压下浓缩而蒸馏除去溶剂。在所得的浓缩残留成分中加入甲苯0.32g和甲醇0.5ml，升温到40℃而将析出的结晶溶解。在所得的溶液中滴加甲基叔丁基醚1.6ml。将含有析出的结晶的浆料冷却到0℃。将过滤浆料液而得到的结晶用甲基叔丁基醚洗涤。将得到的结晶减压干燥后，得到6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐0.11g(0.53mmol)。

6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的收率相对于3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯是44.9％。

实施例22

(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成例

将(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈1.00g(4.23mmol)和含有20重量％氯化氢的甲醇溶液7.00g在20～30℃混合后，在同样的温度进行保温。待确认原料化合物消失后，通过在减压下浓缩反应液而蒸馏除去溶剂后，得到含(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐0.55g(2.67mmol)的油状物质1.06g。

(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐相对于(1R，2S，5S)-3-叔丁氧基羰基-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲腈的收率是63.1％。

用本发明的制造法得到的脯氨酸衍生物作为化学原料、医药农药中间体是有用的。