一种小儿清热止咳颗粒及其制备方法

摘要

本发明公开了一种小儿清热止咳颗粒及其制备方法，它以麻黄、苦杏仁(炒)、石膏、甘草、黄芩、板蓝根、北豆根为原料制备而成，制成每1000g小儿清热止咳颗粒所需各原料的重量为麻黄100－200g，苦杏仁(炒)180－220g，石膏400－500g，甘草180－220g，黄芩270－330g，板蓝根280－320g，北豆根130－180g。本发明颗粒剂具有显著的清热、宣肺、平喘作用，在治疗因小儿外感引起的发热恶寒、咳嗽痰黄、气促喘息、口干音哑、咽喉肿痛、乳蛾红肿等症时具有确切和良好的疗效，口感较好，不含防腐剂，特别适宜于儿童使用。

说明书

技术领域

本发明涉及到一种小儿清热止咳颗粒及其制备方法，属于中药的技术领域。

背景技术

上呼吸道感染是儿童最为常见的疾病，常由外感引起发热，咳嗽痰黄，气喘，咽喉肿痛等症。目前临床上常采用抗生素、解热镇痛药、止咳化痰药等化学药物及小儿咳喘灵口服液、小儿肺热咳喘口服液等中成药治疗。但儿童上呼吸道感染大都属病毒性感染，抗生素往往难以见效，且又易产生耐药性，其它化学药也只能对症治疗，一些中成药由于其组方和剂量等原因，起效时间较慢，疗效有限。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提出一种质量稳定，质量控制方法科学合理，口感较好，较适宜于儿童使用的小儿清热止咳颗粒及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明一种小儿清热止咳颗粒以麻黄、苦杏仁(炒)、石膏、甘草、黄芩、板蓝根、北豆根为原料制备而成，制成每1000g小儿清热止咳颗粒所需各原料的重量为麻黄100-200g，苦杏仁(炒)180-220g，石膏400-500g，甘草180-220g，黄芩270-330g，板蓝根280-320g，北豆根130-180g。

上述一种小儿清热止咳颗粒，所述每1000g颗粒所需各原料的重量为麻黄150g，苦杏仁(炒)200g，石膏450g，甘草150g，黄芩300g，板蓝根300g，北豆根150g。

上述一种小儿清热止咳颗粒，它还包括辅料，每1000g颗粒加入以下辅料：枸橼酸5-10g，环拉酸钠5-10g，蔗糖450-500g，糊精适量。

上述一种小儿清热止咳颗粒，每1000g颗粒所需各辅料为枸橼酸8g，环拉酸钠8g，蔗糖486g，糊精240-340g。

一种小儿清热止咳颗粒的制备方法，包括如下步骤：(1)提取：取麻黄150g和石膏粗粉450g，加8倍量的水，加热煮沸30分钟；将甘草150g、黄芩300g、板蓝根300g、苦杏仁(炒)200g、北豆根150g等其余五味中药加入，添加饮用水量为生药的4倍量，煮沸2小时；将煎液经管道过滤器放出；第二次加水为生药的3倍量，煮沸1小时；煎液经管道过滤器放出；合并两次煎液，减压浓缩至煎出液的约1/3量，放出，静置过夜；吸取上清液，滤过，滤液继续浓缩至热测(60℃)相对密度1.35～1.38，稠膏测定含水量并准确计量；(2)配制、制粒：取稠膏，加入加环拉酸钠8g，枸椽酸8g，搅拌使溶解；称取蔗糖粉486g和糊精适量，充分混匀后，加入稠膏混合物，混匀，加适量95％乙醇调节软材干湿度，16目筛制粒，颗粒于75～80℃干燥，最终制得小儿清热止咳颗粒颗粒1000g。

本发明由于采用了上述配方和制备方法，方中采用的麻黄，辛苦温，宣肺解表以平喘。石膏，辛甘大寒，清泄肺胃之热以生津。二药相制为用，既能宣肺，又能泄热；既能平喘，又能生津。虽一辛温，一辛寒，但辛寒大于辛温，使本方不失辛凉之剂，二药共为君药。杏仁苦降，微温，降气止咳平喘，与麻黄一降一升，宣畅肺气，止咳平喘。黄芩，苦寒，清热泻火，解毒，长于清泄肺热。板蓝根，苦寒，清热解毒，凉血利咽。北豆根，苦寒，清热解毒，助石膏寒凉之性，清泄肺胃实火，解毒生津，解身热咽干喉痛诸叛疾。四药共为佐药。甘草，甘平，调和诸药以保胃气，使石膏等大寒不致伤胃，且甘草得石膏甘寒生津，得麻黄、杏仁止咳祛痰，为使。诸药合用，具有显著的清热、宣肺、平喘作用，临床上用于治疗小儿外感引起的发热恶寒、咳嗽痰黄、气促喘息、口干音哑、咽喉肿痛、乳蛾红肿等症，显示确切和良好的疗效。本发明颗粒剂具有质量稳定、质量控制方法科学合理、质量稳定、保存期长、便于保管运输、口感较好、不含防腐剂及药价较低等优点，特别适宜于儿童使用。

附图说明

图1是表示盐酸麻黄碱的线性关系的标准曲线图。

具体实施方式

实施方式一：

1、生产工艺研究

1.1处方：麻黄150g、苦杏仁(炒)200g、石膏450g、甘草150g、黄芩300g、板蓝根300g、北豆根150g。

1.2提取：取麻黄、石膏粗粉，加8倍量的水，加热煮沸30分钟。将甘草、黄芩、板蓝根、苦杏仁(炒)、北豆根等其余五味中药加入，添加水为生药(是指总的全部中药量)的4倍量，煮沸2小时。将煎液经管道过滤器放出。第二次加水为生药(是指总的全部中药量)的3倍量，煮沸1小时。煎液经管道过滤器放出。合并两次煎液，减压浓缩至煎出液的约1/3量，放出，静置过夜。吸取上清液，滤过，滤液继续浓缩至热测(60℃)相对密度1.35～1.38。稠膏测定含水量并准确计量。

1.3配制、制粒

1.3.1配制处方

稠膏(提取量)，枸橼酸8g，环拉酸钠8g，蔗糖486g，糊精(适量)。

                                            

制成1000g小儿清热止咳颗粒。

1.3.2辅料前处理

蔗糖在万能粉碎机上用80目环形筛粉碎，配制时按处方量称取糖粉。

1.3.3混料

环拉酸钠与枸橼酸均为结晶体，且数量小，干混时不易与其他物料混匀，且制成的颗粒中有白点，但两者水溶性良好，可将其加入稠膏中，搅拌使溶。待糖粉与糊精混合均匀后，再将稠膏混合料加入，混合至膏体均匀分散。视软材干湿程度，加适量95％乙醇加以调节。

1.3.4制粒、干燥

软材含膏量较大，且稠膏相对密度高，粘性较强，宜用挤压式造粒机制粒。湿粒按标准规定80℃干燥，生产上控制在75～80℃。干颗粒按颗粒剂项下规定，经整筛，筛除1号筛上粗颗粒和4号筛下细粉。最终制得小儿清热止咳颗粒1000g。

1.3.5包装

合格颗粒用复合膜分装，每袋6g。每6袋用塑料袋密封后装盒。

本品为淡黄色至棕黄色颗粒，味甜，微苦。用法用量为：开水冲服。一岁至二岁一次服2-3g，三岁至五岁一次服3-6g，六岁至十四岁一次服6-9g，一日3次。

1.4.矫味剂的选择和用量

1.4.1甜味剂

环拉酸钠化学名为环己基氨基磺酸钠，是一种广泛应用于食品工业的非糖类甜味剂。1991年卫生部颁布了试行标准[WS-096(X-66)-91]，后被2000版《中国药典》收载。该甜味剂甜度为蔗糖的50倍，口感好，热值小，使用安全。毒理学试验小鼠口服LD₅₀为17000mg/kg(bw)，FAO/WHO规定每日允许摄入量ADI值为11mg/kg(bw)，我国《食品添加剂使用卫生标准》(GB-2760-1996)规定食品中最大添加量为8.0g/kg。小儿清热止咳颗粒以0.8％的量处方。因药品系定量服用品，按本品的用法用量，以体重＝2×年龄+7～8(kg)计算每日摄入量远低于FAO/WHO规定范围，详见下表：

  年龄  体重  kg  规定的颗粒  日服用量g  其中环拉酸钠  量mg  允许摄入量  mg  1～2岁  9～11  6～9  48～72  99～121  3～5岁  13～17  9～18  72～144  143～198  6～14岁  19～35  18～27  144～216  198～297

1.4.2酸度调节剂

适当的酸味能进一步掩饰苦味，增加风味。枸橼酸酸味圆润、丰满，使用安全，且有抑制微生物的作用。《食品添加剂使用卫生标准》中未规定使用量，可“按生产需要适量使用”。我们根据试验结果，在本颗粒剂中以0.8％的加量较理想。

1.4.3稀释剂

本品为中药提取物(稠膏)加辅料制成的颗粒，由于稠膏含水量高，粘度大，必须使用优良药用稀释剂稀释来完成制颗粒工艺。而本发明采用的糊精是一种常用的质优价廉的药用辅料，其用量是根据每次中药提取物(稠膏)的含水率和按处方的最终制得理论颗粒量计算后才能得出。制得小儿清热止咳颗粒1000g的糊精用量范围在240-340g。

2、辅料来源及质量标准

辅料名称        来源                         质量标准

蔗糖            广西农垦糖业集团            《中国药典》

糊精            浙江嘉兴白浪淀粉制品有限公司《中国药典》

环拉酸钠        广东中山市食品添加剂厂      《中国药典》

枸橼酸          无锡市第二制药厂            《中国药典》

3.与质量标准有关的理化性质

3.1处方中各味药所含的主要化学成分

麻黄：主要含有多种生物碱和少量挥发油。生物碱中主要成分为1一麻黄碱、1-N一甲基麻黄碱、d-N一甲基伪麻黄碱、麻黄定碱；挥发油中含1-d一萜品醇、2、3、5、6一四甲基毗嗦(I)及1-d一萜品烯醇(II)。

苦杏仁：含有有效成分苦杏仁甙约3％。

石膏：生石膏的主要成分为含水硫酸钙(CaSO₄·2H₂O)、少量杂质，尚含Fe²⁺、Mg²⁺等，还含松萝酸。

甘草：含三萜类化合物甘草甜素及24一羚基甘草次酸等。还含有黄酮类化合物。

黄芩：含多种黄酣类衍生物，其中主要含黄苓甙4.0-5.2％、黄芩素、汉黄芩甙、黄芩黄酮I、II等，另含β一谷甾醇、油菜甾醇、豆甾醇等。

板蓝根：含芥子甙、靛红、β一谷甾醇等，并含清氨酸、γ一氨基丁酸等。

北豆根：含多种生物碱，主要为北豆根碱，其次为去甲北豆根碱，异去甲北豆根碱、北豆根酚碱、木兰碱等。

4.性状

本品为淡黄色至棕黄色颗粒，味甜、微苦。

5.鉴别

5.1鉴别(1)

5.1.1代表药味：麻黄

5.1.2方法

取本品15g，研细，加浓氨试液0.5ml，氯仿30ml回流提取30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一含羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿--甲醇--浓氨试液(20∶5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃烘约5分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

5.1.3试验方法及结果

5.1.3.1阴性对照液的制备

取处方中去掉麻黄的其它药材，按2.制法项和5.1.2鉴别方法项中供试品的制备方法制备阴性对照液。

5.1.3.2供试样品溶液和对照品溶液的制备

取按2.制法项制备的三批样品，按5.1.2鉴别方法项中供试品的制备方法分别制备供试品和阳性对照品溶液。

5.1.3.3试验方法及结果

取上述阴性对照液、供试品溶液、对照品溶液各10μl，按5.1.2方法进行薄层试验。结果在薄层色谱图中，盐酸麻黄碱对照品色谱中呈现一个棕红色斑点，缺麻黄的阴性液色谱在盐酸麻黄碱对照品色谱相应位置无斑点，而供试品色谱则在与盐酸麻黄碱对照品色谱相应位置呈现一个相同棕红色斑点。

5.1.4结论

阴性对照液中物质不干扰本品中麻黄的鉴别，即增加矫味剂环拉酸钠、枸椽酸后，对本品中麻黄的检出不产生干扰。

5.2鉴别(2)

5.2.1代表药味：黄芩

5.2.2方法

取本品15g，研细，加甲醇20ml，回流提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml溶解，加醋酸乙酯洗2次，每次15ml，弃去醋酸乙酯液，水层蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取黄芩甙对照品加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一用4％醋酸钠溶液制备的含羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙脂-丁酮-甲酸-水(5∶3∶1∶1)为展开剂，展开，取出，凉干，喷以2％三氯化铁的乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。

5.2.3试验方法及结果

5.2.3.1阴性对照液的制备

取处方中去掉黄芩的其它药材，按2.制法项和5.2.2鉴别方法项中供试品的制备方法制备阴性对照液。

5.2.3.2供试样品溶液和对照品溶液的制备

取按2.制法项制备的三批样品，按5.2.2鉴别方法项中供试品的制备方法分别制备供试品和阳性对照品溶液。

5.2.3.3试验方法及结果

取上述阴性对照液、供试品溶液、对照品溶液各10μl，按5.2.2方法进行薄层试验。结果在薄层色谱图中，黄芩甙对照品色谱中呈现一个棕黑色斑点，缺黄芩的阴性液色谱在相同位置无斑点，而供试品色谱中在与黄芩甙对照品色谱相应位置呈现一个相同棕黑色斑点。

5.2.5结论

阴性液中物质不干扰本品中黄芩的鉴别，即增加矫味剂环拉酸钠、枸椽酸后，对本品中黄芩的检出不产生干扰。

5.3含量测定

5.3.1测定方法

对照品溶液的制备  取盐酸麻黄碱对照品约15mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含盐酸麻黄碱0.15mg)。

标准曲线的制备  精密量取对照品溶液0.2ml、0.4ml、0.8ml、1.2ml、1.6ml，分别置于60ml分液漏斗中，分别加水补足至6ml，再分别加入枸橼酸--枸橼酸钠缓冲液(取0.1mol/L枸橼酸20ml，加0.1mol/L枸橼酸钠调PH至5.4，即得)10ml，0.1％溴麝香草酚蓝试液(取无水碳酸钠0.1g，加水溶解后置100ml量瓶中，加溴麝香草酚蓝0.1g，加水至刻度，摇匀，即得)2ml，摇匀，加入氯仿，剧烈振摇，提取3次(14、5、5ml)，分取氯仿液，合并至25ml量瓶中，加氯仿稀释至刻度，摇匀。另取水6ml，按上法作空白液。照分光光度法(中国药典2000年版一部附录V)试验，在413nm波长处测定吸收度，以浓度为横坐标，吸收度为纵坐标，绘制标准曲线。

测定法  取本品25g，精密称定，加氯化钠4g及40％氢氧化钠溶液5ml，用水蒸汽蒸馏，并以稀盐酸10ml作吸收液，置200ml量瓶中，收集馏出液约195ml，加水稀释至刻度，摇匀，精密吸取3ml，置60ml分液漏斗中，按上述标准曲线项下自“再分别加入枸橼酸--枸橼酸钠缓冲溶液10ml”起，同法操作，在413nm波长处测定吸收度，从标准曲线求出供试品溶液中盐酸麻黄碱的浓度，计算，即得。

本品每1g含麻黄以盐酸麻黄碱(C₁₀H₁₅NO·HCl)计，应为0.20～1.10mg。

5.3.2测定原理及方法学试验

本品中麻黄为君药，而麻黄中的麻黄碱为其中的活性成分之一，参照文献，对麻黄中的麻黄碱进行了含量测定。利用酸性染料比色法的原理，使制剂中麻黄碱基与溴麝香草酚蓝所解离的阴离子定量络合成离子对，释放出稳定的黄色溶液，用比色法测量供试液中的浓度，即可计算出本品中以盐酸麻黄碱计量的麻黄含量。

5.3.2.1最大吸收波长的确定和阴性液的干扰

5.3.2.1.1阴性对照液的制备

取处方中去掉麻黄的其它药材，按2.制法项和5.1项含量测定法制备阴性对照液。

5.3.2.1.2对照品溶液的制备

取盐酸麻黄碱对照品按5.1项中对照品溶液的制备方法制成每1ml含盐酸麻黄碱0.15mg的溶后，再精密吸取1ml，按含量测定法制备成对照品溶液。

5.3.2.1.3供试样品溶液的制备

取按2.制法项制备的三批样品按5.1项含量测定法制备供试品溶液。

5.3.2.1.4空白溶液的制备

精密吸取纯化水6ml，按5.1项含量测定法制备空白溶液。

5.3.2.1.5试验方法及结果

分取上述对照品溶液、阴性对照液、供试品溶液，均以5.3.1.4制备的空白溶液为空白，在300nm-500nm波长范围内，以步长0.1nm用TU-1800紫外可见分光光度计做紫外吸收图谱，并对所得图谱进行峰检。结果对照品溶液，供试品溶液分别在413nm波长附近有最大吸收，而阴性液在此波长几乎无吸收。

5.3.2.1.6结论

阴性液不干扰本品中盐酸麻黄碱的含量测定，即增加辅料环拉酸钠、枸椽酸后，对本品中盐酸麻黄碱的含量测定无干扰。

5.3.2.2标准曲线与线性范围

精密吸取0.1567mg/ml的盐酸麻黄碱0.2ml、0.4ml、0.8ml、1.2ml、1.6ml照5.1项含量测定项操作，测定结果如下：

以浓度为纵坐标，以吸收度为横坐标，绘制如图1所示标准曲线。线性回归方程：C＝1.0804A+0.0318  相关系数：r＝0.9994  线性范围：1.254×10^-3mg/ml-1.003×10^-2mg/ml

结果盐酸麻黄碱在上述范围内线性关系良好。

5.3.2.3水蒸汽馏出液体积的确定

精密称取本品25g，分别依5.1项含量测定法操作，收集馏出液，体积分别为75ml、100ml、125ml、150ml、175ml、195ml、200ml

测定结果如下：

确定收集量为195ml。

5.3.2.4重现性实验

同一样品，取5份，分别按含量测定方法测定，结果如下：

5.3.2.5加样回收率

取一份样品，按质量标准方法进行含量测定，结果为0.516mg/g；取盐酸麻黄碱对照品，用十万分之一天平精密称定，重量为39.611mg，置50ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，备用。精密称取已知准确含量的上述样品12.5g，再精密加入上述已知浓度(0.7922mg/ml)的对照品溶液5ml，按5.1含量测定方法进行测定。结果如下：

5.3.2.6样品的测定

5.3.3结论

通过以上方法学试验，本方法可适用于增加辅料环拉酸钠、枸椽酸后本品中盐酸麻黄碱的含量测定。

本发明稳定性研究试验资料

1.概述

根据中国药典附录药物稳定性试验指导原则，对本品三批进行了长期试验，以期研究本品的稳定性。

2.样品情况

2.1样品来源：胶囊颗粒剂试制品

2.2样品要求：三批产品，市售包装即复合膜加铝箔袋及纸盒包装。

2.3样品批号：01、02、03

3.考察项目

性状、水分、粒度、溶化性、微生物限度、含量

4.试验方法

将三批产品，包装后，置于25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置3年，并在第0、3、6、9、12、18、24及36个月末取样，按上述考察项目分别进行检测。

5.试验结果，见下表。

6.结论

各次检验结果均符合标准规定，说明本品可在有效期2年内质量保持稳定。

实施方式二：

1、处方

麻黄1.8kg  苦杏仁(炒)2.4kg  石膏  5.4kg  甘草1.8kg

黄芩3.6kg  板蓝根    3.6kg  北豆根1.8kg  蔗糖5.832kg

枸橼酸0.096kg  环拉酸钠0.096kg    糊精   适量

                                                    

制成12.0kg(6g×2000袋)小儿清热止咳颗粒

2、制法

取麻黄、石膏粗粉，加8倍量的饮用水(58L)，加热煮沸30分钟。将甘草、黄芩、板蓝根、苦杏仁(炒)、北豆根等其余五味中药加入，添加饮用水为生药的4倍量(82L)，煮沸2小时。将煎液经管道过滤器放出。第二次加水为生药的3倍量(61L)，煮沸1小时。煎液经管道过滤器放出。合并两次煎液，减压浓缩至煎出液的约1/3量，放出，静置过夜。吸取上清液，滤过，滤液继续浓缩至热测(60℃)相对密度1.35～1.38。稠膏测定含水量并准确计量。取稠膏，加入环拉酸钠0.096kg和枸橼酸0.096kg，搅拌使溶解；称取蔗糖粉5.832kg和糊精适量，充分混匀后，加入稠膏混合物，混合均匀，使膏子均匀分散，加适量95％乙醇调节软材干湿度，用挤压式造粒机16目筛制粒，颗粒于75～80℃干燥，控制水分在3％以下；干颗粒用14目筛整筛后，用10目和60目筛分别筛去粗颗粒和细粉；合格颗粒分装于复合袋中，每袋装6g，每6袋用塑料袋密封后装盒，制成12.0kg小儿清热止咳颗粒(6g×2000袋)

3、三批中试数据(每批投料量为2000袋×6g)

  批号  稠膏量  (kg)  相对密  度(70  ℃)  含水率  (％)  蔗糖粉  (kg)  环拉酸  钠(kg)  枸橼酸  (kg)  糊精  (kg)  01  2.92  1.37  24.0  5.84  0.096  0.096  3.70  02  3.00  1.37  24.2  6.00  0.096  0.096  3.49  03  3.14  1.36  24.5  6.28  0.096  0.096  3.11  批号  合格颗  粒(kg)  粗颗粒  (kg)  细粉  (kg)  颗粒水  分(％)  颗粒收  率(％)  包装数  (盒)  成品率  (％)  01  10.80  0.60  0.40  1.5  90.0  300  90.0  02  10.62  0.72  0.63  1.7  88.5  293  87.9  03  10.70  0.57  0.58  1.7  89.2  295  88.5

实施方式三：

取麻黄180g、石膏430g加水煎煮半小时，再加入苦杏仁(炒)220g、甘草130g、黄芩320g、板蓝根280g和北豆根160g，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.35-1.38(60℃)的稠膏，加环拉酸钠9g，枸椽酸7g，蔗糖470g与糊精适量混匀，制成颗粒1000g，干燥(80℃)，即得。(具体工艺与实施方式一相同)

实施方式四：

取麻黄130g、石膏470g加水煎煮半小时，再加入苦杏仁(炒)180g、甘草180g、黄芩280g、板蓝根240g和北豆根140g，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.35-1.38(60℃)的稠膏，加环拉酸钠7g，枸椽酸10g，蔗糖500g与糊精适量混匀，制成颗粒1000g，干燥(80℃)，即得。本品为淡黄色至棕黄色颗粒，味甜，微苦。用法用量为：开水冲服。一岁至二岁一次服2-3g，三岁至五岁一次服3-6g，六岁至十四岁一次服6-9g，一日3次。(具体工艺与实施方式一相同)