一种从硫酸新霉素发酵液中提取硫酸弗拉菌素的方法

摘要

本发明涉及一种药品原料的制备方法，特别是指一种从硫酸新霉素发酵液中提取硫酸弗拉菌素的方法。包括将硫酸新霉素发酵液经强酸性离子树脂吸附、解析、浓缩、脱色；将浓缩、脱色后的硫酸新霉素浓缩液经弱酸性阳离子交换树脂吸附；用0.1M－1.0M氨水对a步骤中的饱和树脂中的硫酸新霉素B进行洗脱；洗脱液进行浓缩、酸化、脱色、喷雾干燥、微粉化制成硫酸弗拉菌素。本发明解决了现有技术存在的解析收率低，原材料消耗大，成本高。结晶过程用甲醇，成本高，对环境造成污染，产品中有机溶剂残留高的问题。具有提高了树脂吸附选择性，减少了洗脱液的用量，产品中无有机溶剂残留，减少环境污染，提高收率，提高产品质量，生产成本低等优点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药品原料的制备方法，特别是指一种从硫酸新霉素发酵液中提取硫酸弗拉菌素的方法。

背景技术

硫酸弗拉菌素(硫酸新霉素B)是从硫酸新霉素中分离提取的一种氨基糖苷类抗生素，对金黄色葡萄球菌属、棒状杆菌属有良好抗菌作用，对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等肠杆菌亦有良好的作用，克服了硫酸新霉素的副作用，可制成针剂，粉剂，膏剂。硫酸弗拉菌素常采用的制备方法是从硫酸新霉素发酵液分离得到。硫酸新霉素发酵液由硫酸新霉素B和硫酸新霉素C及一些杂质构成，其中硫酸新霉素B和硫酸新霉素C二者互为立体异构体，其中硫酸新霉素B的含量为75-82％；硫酸新霉素C的含量为15-18％，其它部分是杂质。硫酸新霉素B的抗菌活性是新霉素C的60倍。硫酸新霉素C几乎无抗菌活性。但其毒性是硫酸新霉素B的300倍，将硫酸新霉素中C的含量降至3.0％以下，就得到硫酸弗拉菌素(此过程中其它杂质也降低)。硫酸弗拉菌素的抗菌活性是硫酸新霉素的1.3倍，但其毒性只相当于硫酸新霉素的1/60。该方法通常包括发酵、过滤、脱色、吸附、解析、浓缩、脱色、结晶、干燥工序，即将硫酸新霉素发酵液用树脂吸附后用洗脱液解析后得到解析液，解析液在经过浓缩脱色，再在甲醇中结晶，干燥得硫酸弗拉菌素。上述方法存在许多不足之处，例如，以前所使用的树脂型号吸附量小，解析收率低，原材料消耗大，成本高。结晶过程用甲醇，成本高，对环境造成污染，产品中有机溶剂残留高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的从硫酸新霉素发酵液中提取硫酸弗拉菌素的方法，该方法生产效率高、成本低、产品质量好、环境污染小。

本发明的整体技术解决方案是：

一种从硫酸新霉素发酵液中提取硫酸弗拉菌素的方法，包括将硫酸新霉素发酵液经强酸性离子树脂吸附、解析、浓缩；还包括如下工艺步骤：

a、将浓缩后的硫酸新霉素浓缩液经弱酸性阳离子交换树脂吸附；

b、用0.1M-1.0M氨水对a步骤中的饱和树脂中的硫酸新霉素B进行洗脱；

c、对b步骤中的洗脱液进行浓缩、酸化、脱色、喷雾干燥、微粉化。

本发明中的具体的工艺条件和工艺参数是：

步骤a是将硫酸新霉素浓缩液调pH值至5-9，加入到弱酸性阳离子树脂处理柱的顶部，每柱加入硫酸新霉素浓缩液与树脂的质量体积比为10％，弱酸性阳离子树脂包括但不局限于选用D113、D151、HD-1、HD-2、D152中的一种。

所述的步骤b是硫酸新霉素浓缩液经弱酸性阳离子交换树脂吸附后，用0.1M-1.0M的氨水溶液对饱和树脂中的硫酸新霉素进行第一次洗脱去杂，流速为每分钟1/500-1/300树脂体积；杂质洗脱完毕后，用0.2M-1.0M的氨水溶液进行第二次洗脱硫酸新霉素C，洗脱过程中监测溶液的旋光度出现最高点并开始下降时，用离子色谱检测器进行监测，当洗脱液中硫酸新霉素C的含量降至10％时，开始接收洗脱液，当洗脱液中旋光度降至0时停止洗脱。

步骤b中第一次洗脱的氨水浓度优选采用0.1-0.4M。

步骤b中第二次洗脱的氨水浓度优选采用0.2-0.8M。

步骤c中的浓缩优选采用将步骤b中的洗脱液经薄膜蒸发器进行浓缩，蒸汽温度60℃-80℃，真空度≥0.08MPa，浓缩后的浓度≥2 30000ug/ml。

步骤c中的酸化是用硫酸调pH＝5-9。

步骤c中的脱色是将所得的浓缩液用活性炭脱色。

步骤c中的微粉化优选将喷雾干燥后的物料粉经气流粉碎机粉碎成微粉。

本发明所取得的实质性特点和显著的技术进步在于：

采用硫酸新霉素发酵液为原料，用树脂进行吸附、洗脱和解析时，因硫酸新霉素B、C组分在树脂中的交换难易程度不一致，所采用的树脂为弱酸性阳离子树脂，提高了树脂吸附选择性，筛选出最佳氨水浓度进行解析，减少了洗脱液的用量。采用喷雾干燥，去掉结晶步骤，不使用有机溶剂，产品中无有机溶剂残留，减少环境污染，提高收率，提高产品质量，生产成本低。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步描述，但不作为对本发明的限定。

实施例1

将硫酸新霉素发酵液经强酸性阳离子树脂吸附，用水漂洗，除去杂质，用0.2M氨水解析，解析液经浓缩、脱色，制备成的新霉素浓缩液总单位为19-20万单位/毫升，调pH值至5-9，每柱加入硫酸新霉素浓缩液与树脂的质量体积比为10％，，加入到弱酸性阳离子树脂处理柱的顶部，打开出液阀，控制流速约50ml/min，硫酸新霉素浓缩液经弱酸性阳离子吸附后，用0.1M的氨水溶液洗脱硫酸新霉素C，除去杂质。流速控制在每分钟1/500-1/300树脂体积。杂质洗脱完毕后，用0.1M的氨水溶液继续洗脱硫酸新霉素C，随时监测溶液的旋光度，当旋光度出现最高点并开始下降时，用离子色谱检测器进行监测，当洗脱液中新霉素C的含量降至10％时，开始接收洗脱液至洗脱液接收罐。当洗脱液中旋光度降至0时停止洗脱。

洗脱液经过薄膜浓缩至19-20万单位/毫升，向浓缩液中加入10M硫酸溶液调pH6-7.5；然后按0.03公斤/十亿单位加入活性炭脱色，压滤；得到的脱色液于80-130℃喷雾干燥，得到硫酸弗拉菌素。喷雾干燥粉子经气流粉碎机进行微粉。再经检验、包装即为硫酸弗拉菌素成品，效价650IU/mg。收率64％。

实施例2

将硫酸新霉素发酵液经强酸性阳离子树脂吸附，用水漂洗，除去杂质，用0.2M氨水解析，解析液经浓缩，制备成的新霉素浓缩液总单位为19-20万单位/毫升，调PH值至5-9，每柱加入硫酸新霉素浓缩液与树脂的质量体积比为10％，加入到弱酸性阳离子树脂处理柱的顶部，打开出液阀，控制流速约50ml/min，新霉素浓缩液经弱酸性阳离子吸附后，用0.5M的氨水溶液洗脱，除去杂质。流速控制在每分钟1/500-1/300树脂体积。杂质洗脱完毕后，用0.5M的氨水溶液继续洗脱新霉素C，随时监测溶液的旋光度，当旋光度出现最高点并开始下降时，用离子色谱检测器进行监测，当洗脱液中硫酸新霉素C的含量降至10％时，开始接收洗脱液至洗脱液接收罐。当洗脱液中旋光度降至0时停止洗脱。

洗脱液经过薄膜浓缩至19-20万单位/毫升，向浓缩液中加入10M硫酸溶液调6-7.5；然后按0.03公斤/十亿单位加入活性炭脱色，压滤；得到的脱色液于80-130℃喷雾干燥，得到硫酸弗拉菌素。喷雾干燥粉子经气流粉碎机进行微粉。再经检验、包装即为硫酸弗拉菌素成品，效价648IU/mg。收率68％。

实施例3

将新霉素发酵液经强酸性阳离子树脂吸附，用水漂洗，除去杂质，用0.2M氨水解析，解析液经浓缩、脱色，制备成的新霉素浓缩液总单位为19-20万单位/毫升，调PH值至5-9，每柱加入硫酸新霉素浓缩液与树脂的质量体积比为10％，用泵打到弱酸性阳离子树脂处理柱的顶部，打开出液阀，控制流速约50ml/min，新霉素浓缩液经弱酸性阳离子吸附后，用0.8M的氨水溶液洗脱，除去杂质，流速控制在每分钟1/500-1/300树脂体积。杂质洗脱完毕后，用0.5M的氨水溶液继续洗脱硫酸新霉素C，随时监测溶液的旋光度，当旋光度出现最高点并开始下降时，用离子色谱检测器进行监测，当洗脱液中硫酸新霉素C的含量降至10％时，开始接收洗脱液至洗脱液接收罐。当洗脱液中旋光度降至0时停止洗脱。

洗脱液经过薄膜浓缩至19-20万单位/毫升，向浓缩液中加入10M硫酸溶液调6-7.5；然后按0.03公斤/十亿单位加入活性炭脱色，压滤；得到的脱色液于80-130℃喷雾干燥，得到硫酸弗拉菌素。喷雾干燥粉子经气流粉碎机进行微粉。再经检验、包装即为硫酸弗拉菌素成品，效价657IU/mg。收率68％。