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可用作肝肉碱棕榈酰转移酶抑制剂的新型杂双环衍生物

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本发明涉及式(I)的新型杂双环衍生物及其生理上可接受的盐和酯，其中R

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公开/公告号CN101263116A

专利类型发明专利
公开/公告日2008-09-10

原文格式PDF
申请/专利权人霍夫曼-拉罗奇有限公司;
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申请/专利号CN200680033789.4
发明设计人让·阿克曼;康拉德·辈莱切;西蒙娜·玛丽亚·切卡雷利;奥迪勒·肖米耶纳;帕特里齐奥·马太;坦贾·舒尔兹-加施;
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申请日2006-09-05
分类号C07D209/10;C07D215/58;C07D403/12;C07D223/16;C07D413/12;
代理机构中科专利商标代理有限责任公司;
代理人王旭
地址瑞士巴塞尔
入库时间 2023-12-17 20:45:19

法律信息

法律状态公告日

法律状态信息

法律状态
2015-10-28

未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D209/10 授权公告日:20111207 终止日期:20140905 申请日:20060905

专利权的终止
2011-12-07

授权

授权
2008-10-29

实质审查的生效

实质审查的生效
2008-09-10

公开

公开

说明书

本发明涉及式(I)的新型杂双环衍生物：

其中

X是N或CR⁸；

Y是N或CR⁹；

A是-C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)-，-C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)C(R¹⁴R¹⁵)-， -C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)C(R¹⁴R¹⁵)C(R¹⁶R¹⁷)-， -C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)C(R¹⁴R¹⁵)C(R¹⁶R¹⁷)C(R¹⁸R¹⁹)-或-C(R¹⁰)＝C(R¹¹)-；

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵彼此独立地为氢，卤素，氰基，羟基，低级烷基，氟 -低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基，低级烷基-C(O)，低级烷基-C(O)-NH，低级烷基-C(O)-N(低级烷基)，低级烷基-S(O)₂， NH₂-S(O)₂，N(H，低级烷基)-S(O)₂或N(低级烷基)₂-S(O)₂，NH₂-C(O)， N(H，低级烷基)-C(O)，N(低级烷基)₂-C(O)或低级烷氧基-C(O)，其中低级烷基任选被羟基，低级烷氧基，NH₂，N(H，低级烷基)或N(低级烷基)₂取代；

R⁶是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基，羟基或羟基-低级烷基；

R⁷是氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基或羟基-低级烷基；

R⁸是氢，卤素，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基，低级烷基-C(O)，低级烷基-C(O)-NH，低级烷基-C(O)-N(低级烷基)，低级烷基-S(O)₂，NH₂-S(O)₂，N(H，低级烷基)-S(O)₂，N(低级烷基)₂-S(O)₂，NH₂-C(O)，N(H，低级烷基)-C(O)，N(低级烷基)₂-C(O)，低级烷氧基-C(O)，COOH，1H-四唑基，4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-酮， 4H-[1，2，4]噻二唑-3-基-5-酮，4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-硫酮， 3H-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基-2-氧化物，SO₃H，3-羟基-异噁唑基， 3-羟基-吡喃-4-酮-基或P(O)(OCH₂CH₃)OH，其中低级烷基任选被羟基，NH₂，N(H，低级烷基)或N(低级烷基)₂取代，并且其中氟-低级烷基任选被羟基取代；

R⁹是氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基或羟基-低级烷基；

R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹彼此独立地为氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基，羟基 -低级烷基或氰基；

及其药用盐和酯。

此外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法，含有这样的化合物的药物制剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。

高水平的游离脂肪酸(FFA)导致肝线粒体β-氧化的提高，这对于驱动有效糖原异生是至关紧要的。长链FFA的线粒体氧化要求两种膜-结合的肉碱 -依赖性棕榈酰转移酶(CPTs)的介入。CPT1，外部线粒体膜酶，催化长链酰基肉碱的形成。肝(L-CPT1)和肌肉(M-CPT1)CPT1同工型由两种不同的基因编码，并且被丙二酰-CoA抑制。L-CPT1的N-端结构域赋予其对于丙二酰CoA的低灵敏性。CPT2，内部线粒体膜酶，将长链酰基肉碱再转变成长链酰基CoA酯。然后将长链酰基-CoA β-氧化成乙酰基-CoA，其激活丙酮酸羧化酶和糖原异生。根据上述作用机理，抑制L-CPT1的药物活性物质降低肝β-氧化，从而抑制糖原异生并因此抵制高血糖。

本发明涉及抑制肝肉碱棕榈酰转移酶1(L-CPT1)活性的新型化合物。本发明的化合物可用作药物活性剂，该药物活性剂可用于预防和/或治疗由 L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖和/或葡萄糖耐量病症有关的疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病(也称作II型糖尿病)，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。

除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。

在本说明书中，术语“低级”用来指由1～7个、优选1～4个碳原子组成的基团。

术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。

单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指1～20个碳原子、优选1～16 个碳原子、更优选1～10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。如下所述的低级烷基也是优选的烷基。烷基可任选被羟基，NH₂，N(H，低级烷基)或N(低级烷基)₂或低级烷氧基取代。除非另外提及，未取代的烷基是优选的。

单独或与其它基团组合的术语“低级烷基”，是指1～7个碳原子、优选 1～4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等这样的基团。低级烷基可任选被羟基，NH₂，N(H，低级烷基)或N(低级烷基)₂取代。除非另外提及，未取代的低级烷基是优选的。术语“羟基-低级烷基”是指被羟基取代的低级烷基。

术语“氟-低级烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟-低级烷基的实例为，例如CFH₂，CF₂H，CF₃，CF₃CH₂，CF₃(CH₂)₂，(CF₃)₂CH和CF₂H-CF₂。

术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。

术语“氟-低级烷氧基”是指基团R”-O-，其中R”是氟-低级烷基。氟-低级烷氧基的实例为例如CFH₂-O，CF₂H-O，CF₃-O，CF₃CH₂-O，CF₃(CH₂)₂-O， (CF₃)₂CH-O和CF₂H-CF₂-O。

术语″酸等排物″是指具有类似的羧酸的立体和电子特征的基团，或者本领域中已知的模拟羧酸的空间排列和电子性质的基团。酸等排物的实例为1H-四唑基，特别是1H-四唑-5-基，4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-酮，4H-[1，2，4] 噻二唑-3-基-5-酮，4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-硫酮，3H-[1，2，3，5]氧硫杂二唑 -4-基-2-氧化物，SO₃H，3-羟基-异噁唑，3-羟基-吡喃-4-酮，特别是3-羟基 -吡喃-4-酮-5-基或P(O)(OCH₂CH₃)OH。

式(I)化合物可以与碱形成药用盐。这样的盐的实例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。

术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已经被转变成酯。低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，单- 或二-低级烷基-氨基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，吡咯烷子基-低级烷基，哌啶子基-低级烷基，哌嗪子基-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是优选的酯。术语“药用酯”还包括对活体非毒性的、其中已经用无机或有机酸将羟基转变成相应的酯的式(I)化合物，所述的无机或有机酸如，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。

具体而言，本发明涉及式(I)化合物：

其中

X是N或CR⁸；

Y是N或CR⁹；

R⁶是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基，羟基或羟基-低级烷基；

R⁷是氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基或羟基-低级烷基；

R⁹是氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷基，氟-低级烷氧基或羟基-低级烷基；

及其药用盐和酯。

式(I)化合物是单独优选的，并且其生理上可接受的盐是单独优选的且其药用酯是单独优选的，其中特别优选式(I)化合物。

式(I)化合物可以具有一个或多个不对称C原子，从而可以以对映体混合物，立体异构体的混合物形式或以旋光纯化合物的形式存在。

优选的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中R⁸是氢，卤素，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基，低级烷基-C(O)，低级烷基-C(O)-NH，低级烷基-C(O)-N(低级烷基)，低级烷基-S(O)₂， NH₂-S(O)₂，N(H，低级烷基)-S(O)₂，N(低级烷基)₂-S(O)₂，NH₂-C(O)，N(H，低级烷基)-C(O)，N(低级烷基)₂-C(O)，低级烷氧基-C(O)，COOH，1H-四唑-2-基，4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-酮，4H-[1，2，4]噻二唑-3-基-5-酮， 4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-硫酮，3H-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基-2-氧化物， SO₃H，3-羟基-异噁唑，3-羟基-吡喃-4-酮或P(O)(OCH₂CH₃)OH，其中低级烷基任选被羟基，NH₂，N(H，低级烷基)或N(低级烷基)₂取代，并且其中氟- 低级烷基任选被羟基取代；

优选的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和 R⁵彼此独立地为氢，卤素，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基或氟-低级烷氧基。更优选R¹、R²、R³、R⁴和R⁵彼此独立地为氢，卤素，低级烷基，氟-低级烷基或低级烷氧基。

在优选的实施方案中，R¹是氢或低级烷氧基，更优选氢或甲氧基。氢和甲氧基单独构成分别优选的实施方案。在另一优选实施方案中，R²是氢，卤素，低级烷基或氟-低级烷基，更优选氢，Cl，CH₃或CF₃。氢，Cl，CH₃和CF₃单独构成分别优选的实施方案。在进一步优选的实施方案中，R³是氢或卤素，更优选氢或Cl。氢和Cl单独构成分别优选的实施方案。在另一优选实施方案中，R⁴是氢，卤素，低级烷基或氟-低级烷基，更优选氢， Cl，CH₃或CF₃。氢，Cl，CH₃和CF₃单独构成分别优选的实施方案。在另一优选实施方案中，R⁵是氢或低级烷氧基，优选氢或甲氧基。氢和甲氧基单独构成分别优选的实施方案。

本发明其它优选的化合物是那些化合物，其中R⁶是氢，低级烷基或低级烷氧基，优选其中R⁶是氢或低级烷氧基，更优选其中R⁶是氢。本发明的另一优选实施方案涉及如上定义的式(I)化合物，其中R⁷是氢，卤素或氟- 低级烷基，优选其中R⁷是氢或卤素，更优选氢，F或Cl。氢，F和Cl单独构成分别优选的实施方案。

本发明的另一优选实施方案涉及如上定义的式(I)化合物，其中X是CR⁸并且R⁸如上定义。优选R⁸是氢，卤素，COOH，1H-四唑基，被羟基取代的4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-酮或氟-低级烷基。优选R⁸是氢，卤素，COOH， 1H-四唑-5-基，被羟基取代的4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-酮或氟-低级烷基。优选R⁸是氢，卤素，COOH，1H-四唑-2-基，被羟基取代的4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-酮或氟-低级烷基。更优选R⁸是COOH或4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5- 酮。COOH和4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-酮单独构成分别优选的实施方案。

本发明其它优选的化合物是那些化合物，其中Y是CR⁹并且R⁹如上定义。优选R⁹是氢，卤素或氟-低级烷基。更优选，R⁹是氢或卤素，还更优选氢，F或Cl。氢，F和Cl单独构成分别优选的实施方案。

优选的如上所述的化合物是那些化合物，其中A是

-C(R¹⁰0R¹¹)C(R¹²R¹³)-，-C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)C(R¹⁴R¹⁵)-， -C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)C(R¹⁴R¹⁵)C(R¹⁶R¹⁷)-或-C(R¹⁰)＝C(R¹¹)-，并且R¹⁰、R¹¹、 R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷如上定义。优选R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、 R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷彼此独立地为氢或低级烷基。优选如上定义的式(I)化合物，其中A是-C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)-，-C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)C(R¹⁴R¹⁵)-或 -C(R¹⁰)＝C(R¹¹)-，并且R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵如上定义。优选R¹⁰、 R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵是氢。-C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)-， -C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)C(R¹⁴R¹⁵)-，-C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)C(R¹⁴R¹⁵)C(R¹⁶R¹⁷)-和 -C(R¹⁰)＝C(R¹¹)-单独构成分别优选的实施方案。

特别是，优选的化合物是实施例中作为个别的化合物而描述的式(I)化合物，以及其药用盐和药用酯。

优选的式(I)化合物是选自以下的那些化合物：

2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}- 苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

2-氟-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-3-三氟甲基- 苯基]-酰胺；

2-氟-4-{[4-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟- 苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟- 苯甲酸；

2-氟-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氟-4-{[4-甲氧基-1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[4-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]- 氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}- 苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[4-甲氧基-1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺；

1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸苯基酰胺；

4-[(1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸；

1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺；

1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(5-氧代-4，5-二氢 -[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-酰胺；

1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(2，2，2-三氟-1-羟基 -乙基)-苯基]-酰胺；

2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}- 苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氟-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

2-氟-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}- 苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

2-氟-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-3-三氟甲基- 苯基]-酰胺；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；和

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

及其药用盐和酯。

特别优选的式(I)化合物是选自以下的那些化合物：

2-氯-4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氟-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺；

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；

2-氟-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}- 苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸；和

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

及其药用盐和酯。

其它优选的式(I)化合物是选自以下的那些化合物：

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}- 苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}- 苯甲酸；

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸；

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；和

4-{[1-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸；

及其药用盐和酯。

应当理解，本发明中通式(I)化合物可以在官能团处衍生，得到在体内能够转化回母体化合物的衍生物。

本发明还涉及用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：

a)将式(IV)化合物

与式(V)化合物反应

或者

b)将式(VI)化合物

与式(VII)化合物反应

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、A、X和Y如上定义。

式(IV)化合物与式(V)化合物的反应可以在本领域技术人员熟知的条件下进行。式(IV)化合物的这些反应可以便利地以如下方法进行：例如，在无水溶剂例如二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，甲苯及其混合物中，在0℃ 和110℃之间的合适温度，任选在碱例如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶存在下，将式(IV)化合物与式(V)化合物混合。

式(VI)化合物与式(VII)化合物的反应可以在本领域技术人员熟知的条件下进行。这些反应可以便利地以如下方法进行：例如在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和60℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺和缩合剂的情况下，并且任选在酰化催化剂如4-(二甲基氨基)吡啶存在下，将式(VI)化合物与式(VII)化合物混合。合适的缩合剂可以是例如本领域技术人员熟知的O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐 (HATU)，N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，溴-三- 吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐等。备选地，这样的反应可以分两步进行，包括：首先形成式(VI)化合物的酰卤衍生物，和随后在碱存在下与式(VII)的胺进行偶联反应。形成酰氯的典型使用的试剂是亚硫酰二氯，五氯化磷，草酰氯或氰尿酰氯，并且反应通常在没有溶剂或在非质子溶剂如二氯甲烷，甲苯或丙酮的存在下进行。可以任选加入碱，例如吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。可以分离获得的酰氯，或者照此与合适的式(VII)的胺，在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃或丙酮中，在碱存在下反应。典型的碱是三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，二异丙基乙胺或二甲基氨基吡啶或其混合物。

本发明还涉及用上述方法制备的如上定义的式(I)化合物。

式(I)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物可以通过本领域已知的方法或者如下所述的方法或类似方法制备。除非另外指出，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、 R⁶、R⁷、A、X和Y如上定义。

其中A是-CH₂-CH₂-的式(I)化合物可以是由式(II)表示的化合物

式(II)化合物可以根据以下的通用方案(方案1)制备：

方案1

步骤1中，采用本领域技术人员熟知的方法，例如碱介导的酯水解，将取代的吲哚-6-羧酸甲酯1转化成相应的羧酸2。反应典型地在溶剂如水，甲醇，四氢呋喃及其混合物中、在-20℃和-120℃之间的温度进行。典型的试剂是含水或无水氢氧化锂，一水合氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸钾。在步骤2中，采用本领域技术人员熟知的方法，例如使用偶联剂的酰胺形成，将羧酸衍生物2与合适的胺衍生物一起转化成相应的式3的酰胺。反应典型地在以下条件下进行：在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和60℃之间的温度，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在或不存在的情况下，并且任选在酰化催化剂如4-(二甲基氨基)-吡啶的存在下。典型使用的偶联剂是N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐。在方案1的步骤3中，采用本领域技术人员熟知的方法，例如吲哚还原，将获得的式3化合物转化成相应的式4的2，3- 二氢吲哚。反应典型地在质子溶剂如乙酸，三氟乙酸及其混合物中，在0℃ 和30℃之间的温度进行。典型使用的还原剂是氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。在步骤4中，采用本领域技术人员熟知的方法，例如采用磺酰氯的胺的磺酰化，将获得的通式4的化合物转化成它们相应的通式5的磺酰胺。反应典型地在以下条件下进行：在无水溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，甲苯及其混合物中，在0℃和110℃之间的温度，任选在碱如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶存在下。

在方案1的变体中，还可以根据方案2，通过吲哚羧酸甲酯1的氨解，获得通式3的中间体：

方案2

反应典型地在以下条件下进行：在非质子溶剂如四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷及其混合物中，在-20℃和-150℃之间的温度，最终使用微波辐照。典型的试剂是三甲基铝，三乙基铝和三丙基铝。

在方案1的另一变体中，还可以通过方案3中描述的路径获得通式4的化合物。

方案3

在方案3的步骤1中，采用本领域技术人员熟知的方法，例如吲哚还原，将取代的吲哚-6-羧酸甲酯1转化成相应的式5的2，3-二氢吲哚。反应典型地在质子溶剂如乙酸，三氟乙酸及其混合物中，在0℃和30℃之间的温度进行。典型使用的还原剂是氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。在方案3的步骤2中，采用本领域技术人员熟知的方法，例如在碱性条件下的叔丁基氨基甲酸酯保护，将获得的式5化合物转化成相应的式6的叔丁基氨基甲酸酯。反应典型地在非质子溶剂如丙酮，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二噁烷及其混合物中，在 20℃和100℃之间的温度进行。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶和碳酸钾。在方案3的步骤 3中，采用本领域技术人员熟知的方法，例如碱介导的酯水解，将获得的式6化合物转化成相应的式7的羧酸。反应典型地在溶剂如水，甲醇，四氢呋喃及其混合物中、在-20℃和-120℃之间的温度进行。典型的试剂是含水或无水氢氧化锂，一水合氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸钾。方案3的步骤4是两步方法，其中采用本领域技术人员熟知的方法，例如采用偶联剂的酰胺形成和酸介导的叔丁基氨基甲酸酯去保护，将式7的羧酸衍生物与合适的胺衍生物一起转化成相应的酰胺，并且除去叔丁基氨基甲酸酯基，得到式4化合物。第一步骤(酰胺形成)典型地在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺， N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和60℃之间的温度，在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在或者不存在下进行。典型使用的偶联剂是 N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐， O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑 -1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐。第二步骤(叔丁基氨基甲酸酯去保护)典型地在有或没有溶剂如二氯甲烷，二噁烷和四氢呋喃及其混合物的情况下，在0℃和60℃之间的温度进行。典型使用的酸是氯化氢，浓盐酸和三氟乙酸。根据方案1中说明的方法，将获得的式4化合物转化成通式II的化合物。

备选地，可以如方案4所说明地获得式(II)化合物。

方案4

在方案4的步骤1中，采用本领域技术人员熟知的方法，例如采用磺酰氯的胺的磺酰化，将式5的2，3-二氢吲哚转化成它们的相应的通式8的磺酰胺。反应典型地在以下条件下进行：在无水溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，甲苯及其混合物中，在0℃和110℃之间的温度，任选在碱如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶存在下。在方案4的步骤2中，采用本领域技术人员熟知的方法，例如碱介导的酯水解，将获得的式8化合物转化成相应的式9的羧酸。反应典型地在溶剂如水，甲醇，四氢呋喃及其混合物中、在-20℃ 和-120℃之间的温度进行。典型的试剂是含水或无水氢氧化锂，一水合氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸钾。在方案4的步骤3中，采用本领域技术人员熟知的方法，例如采用偶联剂的酰胺形成，将式9的羧酸衍生物与合适的胺衍生物一起转化成相应的酰胺。该步骤典型地在以下条件下进行：在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃， N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和60℃之间的温度，在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在或不存在下，并且任选存在酰化催化剂如4-(二甲基氨基)吡啶。典型使用的偶联剂是N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐。备选地，这样的反应可以分两步进行，包括：首先形成的酰卤衍生物9，随后在碱存在下用合适的胺进行偶联反应。典型使用的用于形成酰氯的试剂是亚硫酰二氯，五氯化磷，草酰氯或氰尿酰氯，并且反应通常在没有溶剂的情况下或者在非质子溶剂如二氯甲烷，甲苯或丙酮存在下进行。可以任选加入碱，例如吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。可以分离获得的酰氯，或者照此与合适的胺在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃或丙酮中，在碱存在下反应。典型的碱是三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，二异丙基乙胺或二甲基氨基吡啶或其混合物。

其中A是-CH₂CH₂CH₂-的式(I)化合物可以由式(III)表示：

通式(III)的化合物可以根据以下的通用方案(方案5)获得：

方案5

合成式(III)化合物的方法由喹啉-7-羧酸甲酯10开始。在方案5的步骤1 中，采用本领域技术人员熟知的方法，例如碱介导的酯水解，将式10的喹啉-7-羧酸甲酯转化成相应的式11的羧酸。喹啉-7-羧酸甲酯10可以容易地由本领域技术人员采用文献方法制备，所述文献方法详述于：生物无机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，1999，9，1403-1408。反应典型地在溶剂如水，甲醇，四氢呋喃及其混合物中、在-20℃和-120℃之间的温度进行。典型的试剂是含水或无水氢氧化锂，一水合氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸钾。

在方案5的步骤2中，采用本领域技术人员熟知的方法例如采用偶联剂的酰胺形成，将式11的羧酸衍生物与合适的胺衍生物一起，转化成相应的式12的酰胺。反应典型地在以下条件下进行：在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在 0℃和60℃之间的温度，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在或不存在的情况下。典型使用的偶联剂是N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐。在方案5的步骤3，采用本领域技术人员熟知的方法，例如喹啉还原，将获得的式12的化合物转化成它们的相应的式13的1，2，3，4-四氢喹啉。反应典型地在溶剂如水，异丙醇，乙二醇，三氟乙酸，四氢呋喃及其混合物中，在20℃和160℃之间的温度，采用氢或氢转移试剂如异丙醇，在存在或不存在无机酸如高氯酸或HCl的情况下进行。典型使用的催化剂是聚合物包封的钯，氯化五甲基环戊二烯基铱(III)二聚体，阮内镍，氧化铂和其它过渡金属催化剂。在方案5的步骤4，采用本领域技术人员熟知的方法，例如采用磺酰氯的胺的磺酰化，将获得的式13化合物转化成它们相应的通式(III)的磺酰胺。反应典型地在无水溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，甲苯及其混合物中，在0℃和110℃之间的温度，任选在碱如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶存在下进行。

备选地，可以如通用方案6中所述获得通式(III)的化合物：

方案6

在方案6的步骤1，采用本领域技术人员熟知的方法，例如喹啉还原，将喹啉-7-羧酸甲酯10转化成它们相应的式14的1，2，3，4-四氢喹啉。反应典型地在溶剂如水，异丙醇，乙二醇，三氟乙酸，四氢呋喃及其混合物中，在20℃和160℃之间的温度，采用氢或氢转移试剂如异丙醇，在存在或不存在无机酸如高氯酸或HCl的情况下进行。典型使用的催化剂是聚合物包封的钯，氯化五甲基环戊二烯基铱(III)二聚体，阮内镍，氧化铂和其它过渡金属催化剂。在方案6的步骤2，采用本领域技术人员熟知的方法，例如在碱性条件下的叔丁基氨基甲酸酯保护，将获得的式14化合物转化成相应的式15的叔丁基氨基甲酸酯。反应典型地在非质子溶剂如丙酮，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二噁烷及其混合物中、在20℃和100℃之间的温度进行。典型使用的碱是氢化钠，氢化钾，甲醇钠，叔丁醇钾，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶和碳酸钾。在方案6的步骤3，采用本领域技术人员熟知的方法，例如碱介导的酯水解，将获得的式15化合物转化成相应的式16的羧酸。反应典型地在溶剂如水，甲醇，四氢呋喃及其混合物中、在-20℃和120℃之间的温度进行。典型的试剂是含水或无水氢氧化锂，一水合氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸钾。方案6的步骤4是两步方法，其中采用本领域技术人员熟知的方法，例如采用偶联剂的酰胺形成和酸介导的叔丁基氨基甲酸酯去保护，将式16的羧酸衍生物与合适的胺衍生物一起转化成相应的酰胺并且除去叔丁基氨基甲酸酯基，得到式13化合物。第一步骤(酰胺形成)典型地在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃和60℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的情况下进行。典型使用的偶联剂是N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和溴-三-吡咯烷子基- 鏻六氟磷酸盐。第二步骤(叔丁基氨基甲酸酯去保护)典型地在有或没有溶剂如二氯甲烷，二噁烷和四氢呋喃及其混合物的情况下，在0℃和60℃ 之间的温度进行。典型使用的酸是氯化氢，浓盐酸和三氟乙酸。根据方案 5中所示的方法，将获得的式13化合物转化成通式(II)的化合物。

X是CR⁸并且R⁸是COOH的通式(I)的化合物由通式(Ia)表示。

如方案7所示，由酯17开始合成式(Ia)化合物。

方案7

如上面在方案1-6中所述，通过在酰胺形成步骤中使用合适的4-(烷氧羰基)-苯胺，获得酯17。采用本领域技术人员熟知的方法，例如酸-或碱- 介导的酯水解，将酯17转化成它们相应的式Ia的羧酸。反应典型地在溶剂如水，甲醇，四氢呋喃，1，4-二噁烷及其混合物中，在-20℃和120℃之间的温度进行。典型的用于碱-介导的酯水解的试剂是含水或无水氢氧化锂，一水合氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸钾。优选的用于酸-介导的酯水解的试剂是甲酸，氯化氢和三氟乙酸。

X是CR⁸并且R⁸是酸等排物如1H-四唑-5-基的通式(I)化合物由通式(Ib) 表示。

可以例如如方案8中所示，由腈18开始制备通式(Ib)化合物。

方案8

如上面方案1-6中所述，通过在酰胺形成步骤中使用合适的4-氨基苄腈，获得腈18。使用本领域技术人员熟知的方法，例如采用叠氮化物的偶极环加成，将腈18转化成相应的1H-四唑。反应典型地在非质子溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中，在25℃和200℃之间的温度，任选在微波辐照下，使用叠氮化物源如叠氮化铵，叠氮化钠或三烷基锡叠氮化物进行。

X是CR⁸并且R⁸是酸等排物如4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-酮的通式(I)化合物由通式(Ic)表示。

可以如方案9所示，例如由腈18开始制备通式(Ic)的化合物。

方案9

在方案9的步骤1，采用本领域技术人员熟知的方法，例如使用羟胺的亲核加成，将通式18的苄腈转化成N-羟基-苄脒19。反应典型地在非质子溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，乙腈中，在0℃和150℃ 之间的温度，在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉或吡啶存在下进行。可以采用本领域技术人员熟知的方法，例如分子内的氨基甲酸酯形成，将获得的N-羟基苄脒19转化成通式(Ic)化合物。反应典型地在非质子溶剂如苯，甲苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或其混合物中，在0℃和 200℃之间的温度，在碱存在下进行。用于形成氨基甲酸酯的典型的试剂是光气，三光气，羰二咪唑，氯甲酸烷基酯等。典型的碱是三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉或吡啶。

通式(I)化合物，其中X是CR⁸并且R⁸是酸等排物如3H-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基-2-氧化物，由通式(Id)表示。

如方案10中所示，可以例如由N-羟基-苄脒19开始制备通式(Id)的化合物。

方案10

可以采用本领域技术人员熟知的方法，例如分子内亚磺酰胺化物形成，将N-羟基-苄脒19转化成通式Id的化合物。反应典型地在非质子溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈，四氢呋喃或二氯甲烷或其混合物中，在碱存在下进行。典型使用的试剂是亚硫酰二氯并且典型的碱是三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉或吡啶。

通式(I)化合物，其中X是CR⁸并且R⁸是酸等排物如4H-[1，2，4]噁二唑-3- 基-5-硫酮，由通式(Ie)表示。

如方案11中所示，可以例如由N-羟基-苄脒19开始制备通式(Ie)的化合物。

方案11

可以采用本领域技术人员熟知的方法，例如分子内硫代氨基甲酸酯形成，将N-羟基-苄脒19转化成通式(Ie)的化合物。反应典型地在非质子溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈，四氢呋喃或二氯甲烷或其混合物中，在碱存在下进行。典型使用的试剂是1，1’-硫代羰二咪唑并且典型的碱是三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯( DBU)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯等或吡啶。

通式(I)的化合物，其中X是CR⁸并且R⁸是酸等排物如4H-[1，2，4]噻二唑 -3-基-5-酮，由通式(If)表示。

如方案12中所示，可以例如由N-羟基-苄脒19开始制备通式(If)的化合物。

方案12

可以采用本领域技术人员熟知的方法，例如分子内的硫代氨基甲酸酯形成，将N-羟基-苄脒19转化成通式(If)的化合物。反应典型地在非质子溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈，四氢呋喃或二氯甲烷或其混合物中，在路易斯酸存在下进行。典型使用的试剂是1，1’-硫代羰二咪唑并且典型的酸是三氟化硼。

通式(I)的化合物，其中X是CR⁸并且R⁸是1-羟基-低级烷基，由通式(Ig) 表示。

如方案13所示，可以例如由通式20的酮开始制备通式(Ig)的化合物。

方案13

可以如上面在方案1-6中所述，在酰胺形成步骤中使用合适的4-烷基羰基苯胺，获得酮20。可以采用本领域技术人员熟知的方法，例如格氏加成或加入其它有机金属试剂或在反应条件下能够产生亲核碳的试剂，将酮20转化成通式Ig的化合物。反应典型地在非质子溶剂如四氢呋喃，乙醚或二氯甲烷或其混合物中，在-80℃和25℃之间的温度，在无水条件下进行。

通式(I)的化合物，其中A是-C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)C(R¹⁴R¹⁵)C(R¹⁶R¹⁷)-，可以采用本领域技术人员熟知的方法，由可商购的α-四氢萘酮开始制备。采用本领域技术人员熟知的方法，即芳族亲电溴化，将该芳族酮溴化成7-溴 -3，4-二氢-2H-萘-1-酮。反应是在溶剂例如二氯甲烷中，在25℃和150℃之间的温度，使用单质溴作为溴源，在路易斯酸存在下进行的。典型使用的路易斯酸是三氯化铝或三溴化铝。采用本领域技术人员熟知的方法，即施密特重排，将获得的7-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮转化成8-溴-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮。反应在质子溶剂例如乙酸中，在氮源例如叠氮化铵和酸例如硫酸存在下进行。然后采用本领域技术人员熟知的方法，即酰胺还原，将获得的8-溴-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮还原成8-溴-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂反应典型地在醚性溶剂例如乙醚或四氢呋喃中，使用氢化铝锂或乙硼烷作为还原剂进行。然后类似于上述方法，将获得的8-溴 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂的氨基与磺酰氯反应，形成相应的磺酰胺。采用本领域技术人员熟知的方法，即钯催化的烷氧羰基化，将获得的1-芳基磺酰基-8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂转化成相应的1-芳基磺酰基 -2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羧酸烷基酯。反应典型地在以下条件下进行：在醇溶剂例如甲醇中，或在醇溶剂与非质子溶剂如甲苯的混合物中，在25℃和150℃之间的温度，在一氧化碳气氛下，在1atm和100atm之间的压力，或者在能够在还原条件下释放一氧化碳的试剂例如六羰基钼存在下。典型使用的钯催化剂是二氯化钯，乙酸钯，四(三苯膦)钯或双(二亚苄基丙酮)二氯化钯。类似于上述方法，将获得的1-芳基磺酰基-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂-8-羧酸烷基酯通过水解和酰胺形成，精加工成式(I)的最终产物。

以类似的方式，可以由1-苯并环庚酮开始制备其中A 是-C(R¹⁰R¹¹)C(R¹²R¹³)C(R¹⁴R¹⁵)C(R¹⁶R¹⁷)C(R¹⁸R¹⁹)-的通式(I)化合物。

X是酸或酸等排物的式(I)化合物可以与生理上相容的碱形成盐。这样的盐的实例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。形成这样的盐的一个方法是，例如将1/n当量的碱性盐，例如M(OH)_n，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数量，加入到该化合物在合适的溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通过蒸发或冻干除去溶剂。

式(I)化合物向药用酯的转化可以采用以下方法进行，例如，使用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲鎓-四氟硼酸盐 (TPTU)，用合适的醇处理分子中存在的合适的羧基。还可以通过以下方法制备药用酯：任选地或者必要时在如上所述的缩合剂的存在下，用合适的酸处理分子中存在的合适的羟基。

在它们的制备方法在实施例中没有描述的情况下，式(I)化合物以及所有中间体产物都可以根据类似的方法或根据如上所述的方法制备。原料是可商购的，在本领域中已知的或可以通过本领域中已知的方法或类似的方法制备。

如上所述，已经发现本发明的新型化合物抑制肝肉碱棕榈酰转移酶1 (L-CPT1)活性。本发明的化合物因此可以用于治疗和/或预防由L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖和/或葡萄糖耐量病症有关的疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。

本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。

本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由L-CPT1抑制剂调节的疾病的治疗活性物质，具体地，用作治疗和/或预防高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭的治疗活性物质。

在另一优选实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防性治疗由 L-CPT1抑制剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭的方法，该方法包括向人或动物给药如上定义的化合物。

本发明还包括如上定义的化合物的用途，其用于治疗和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。

本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。这样的药物包含如上所述的化合物。

高血糖和非胰岛素依赖性糖尿病的预防和/或治疗是优选的适应症。

进行以下的试验的目的是确定本发明化合物的活性。所进行的分析的背景信息可参见：Jackson等，1999，生化杂志(Biochem.J.)341，483-489 和Jackson等，2000，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)275，19560-19566。

在pGAPZB或pGAPZA中分别亚克隆人肝和肌肉CPT1cDNA和大鼠 CPT2cDNA。在制备电感受态细胞后，经由电穿孔，将这些质粒用于转化 P.pastoris菌株X-33。在需要时使用0.5或1mg/ml Zeocin选择高拷贝数克隆。将用于活性测量的培养物在YPD培养基(1％酵母抽提物，2％蛋白胨， 2％葡萄糖)中诱导16h。根据发酵罐的大小，用玻璃珠或法国压力机(French Press)破裂细胞，制备粗制细胞提取物。在离心后，将不含细胞的提取物在蛋白酶抑制剂混合物的存在下再悬浮在细胞破碎缓冲液(50mM Tris， pH7.4，100mM KCl，1mM EDTA)中，然后分成等分试样并且在-20℃冷冻。

CPT活性是采用分光光度分析，使用5，5’-二硫代-双-(2-硝基苯甲酸) (DTNB)，也称作Ellman试剂测量的。由肉碱(500μM)和棕榈酰基-CoA(80 μM)形成酰基肉碱时释放的HS-CoA将DTNB(300μM)还原，形成5-巯基 -(2-硝基苯甲酸)，后者在410nm有吸收，摩尔消光系数为13600M^-1.cm^-1。分析缓冲液含有120mM KCl，25mM Tris，pH 7.4，1mM EDTA。该分析用于鉴定肝CPT1同工型相对于肌肉CPT1和CPT2同工型的选择性抑制剂。

根据式(I)的化合物优选具有低于10μM、优选10nM～10μM、更优选 10nM～5μM的IC₅₀值。下表显示了一些实施例的数据。

L-CPT1抑制剂

实施例

IC₅₀[μmol/l]

1 0.1601

12 0.0722

31 0.0206

式I化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。

药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂 (如果需要)一起形成盖仑给药形式。

适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。

常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。

式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1～2000mg，特别是约1～500mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1～3个剂量单位给药。

药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-200mg的式I化合物。

下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。

实施例

实施例1

2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

如方案1和7中所示制备标题化合物。

步骤1：

将在水(10mL)中的氢氧化锂(0.72g，17.2mmol，3当量)加入到在四氢呋喃(10mL)中的吲哚-6-羧酸甲酯(1g，5.7mmol，1当量)中，并且将混合物在80℃搅拌16小时。将溶液真空浓缩，然后用二氯甲烷(10mL)稀释并且用水(3×10mL)萃取有机层。将水相用浓HCl酸化到pH＜1以形成沉淀。将沉淀物过滤并且用1M HCl水溶液(3×10mL)洗涤，得到 1H-吲哚-6-羧酸，为白色固体，0.807g(88％产率)。LC@215nm；Rt 1.02：100％，m/z(ES+)：162(M+H⁺.)；δ_H(400MHz；MeOD)8.15(1H，d)， 7.72(1H，m)，7.67(1H，m)，7.45(1H，m)，6.53(1H，m)。

步骤2：

将溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(8.3g，17.8mmol，1.1当量)和二异丙基乙胺(4.4ml，33.9mmol，2.1当量)加入到在四氢呋喃(30mL)中的1H-吲哚-6-羧酸(2.6g，16.2mmol，1当量)中，并且将混合物在室温振荡5分钟。加入4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(3.3g，17.9mmol，1.1当量)，并且将所得混合物在室温振荡16小时。真空除去溶剂并且用二氯甲烷(10mL)研磨残余物。过滤固体，得到2-氯-4-[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯，1.4g (26％产率)。LC@215nm；Rt 1.36：90％，m/z(ES+)：329(M+H⁺.)；δ_H(400 MHz；d6-DMSO)11.65(1H，s)，10.59(1H，s)，8.16(1H，s)，8.10(1H，s)，7.93 (2H，m)，7.65(2H，s)，7.59(1H，m)，6.62(1H，s)，3.85(3H，s)。

步骤3：

在室温将氰基硼氢化钠(2.6g，41.6mmol，3当量)加入到搅拌着的 2-氯-4-[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(1.4g，4.2mmol，1当量)在乙酸(25mL)中的溶液中，历时5分钟。将混合物搅拌30分钟，然后冷却到0℃ 并且倒在0℃的浓氢氧化铵(78mL，d＝0.880)上。将混合物用水(25 mL)和二氯甲烷(25mL)稀释，分离有机层并且用二氯甲烷(2×25 mL)萃取水层。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并且真空除去溶剂，得到粗的2-氯-4-[(2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯，0.75g，将该物质不经进一步纯化地用于下一步骤。LC@215nm；Rt 1.04：71％，m/z (ES+)： 331(M+H⁺.)。

步骤4：

将3-氯苯磺酰氯(71mg，0.3mmol，1.1当量)加入到粗的2-氯-4-[(2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(100mg，0.3mmol，1当量)和吡啶 (0.2mL，2.4mmol，8当量)在二氯甲烷(2ml)中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌16小时。在N₂流下除去溶剂并且将残余物通过柱色谱(SiO₂，二氯甲烷)纯化。将级分合并，得到粗的2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，101mg。将该物质不经进一步纯化地用于下一步骤。LC@215nm；Rt 2.52：84％，m/z(ES+)：505(M+H⁺.)。

步骤5：

将3N KOH水溶液(2mL)加入到粗的2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(67mg，0.13mmol，1当量)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)中的混合物中，并且将混合物在室温振荡16小时。将混合物在N₂流下浓缩，并且用3N HCl水溶液(2mL)将溶液调节到pH 7，从而形成沉淀物。将沉淀物过滤，得到2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，63mg(90％产率)。LC@215nm；Rt 1.53： 96％，m/z(ES+)：491.19(M+H⁺.)；δ_H(400MHz；d6-DMSO)10.67(1H， br.s)，8.11(1H，s)，8.03(1H，s)，7.80-7.94(5H，m)，7.71(1H，d)，7.66(1H，t)， 7.39(1H，d)，4.07(2H，t)，3.04(2H，t)。

实施例2

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例1步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：521.18(M+H^+.)。使用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基- 苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例3

2-氯-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例1步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：525.23(M+H^+.)。使用3-三氟甲基-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例4

2-氯-4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例1步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：525.18(M+H^+.)。使用3，4-二氯-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例5

2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例1步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：525.21(M+H^+.)。使用3，5-二氯-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例6

2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例1步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：475.22(M+H^+.)。使用3-氟-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例7

2-氯-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}- 苯甲酸

类似于实施例1步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：501.26(M+H^+.)。使用2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5 中水解。

实施例8

2-氯-4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例1步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3- 二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：523.23(M+H^+.)。使用4-二氟甲氧基-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例9

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸

类似于实施例1步骤1到5制备4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚 -6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：475.18(M+H^+.)。使用4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯进行步骤2，得到2-氟-4-[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯。将其在步骤3中还原成4-[(2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-2-氟-苯甲酸乙酯。使用3-氯-苯磺酰氯进行步骤4，得到4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯的制备：

如方案14中所示制备4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯：

方案14

步骤1：

将2-氟-4-硝基-苯甲酸(1.0g，5.4mmol)在乙醇(10ml)中的溶液用浓硫酸(0.3ml)处理，并且在回流下搅拌过夜。在冷却到室温后，开始形成结晶沉淀物。沉淀在0℃完成，将固体过滤，用乙醇/水2∶1洗涤，并且真空干燥，得到750mg(65％产率)2-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯，为白色固体。将其原样用于随后的反应。

步骤2：

将2-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(725mg，3.4mmol)在四氢呋喃(11ml)中的溶液用金属锡(807mg，6.8mmol，2当量)和6N HCl(5.4ml)处理。将混合物温热到50℃并且搅拌30min。在冷却到室温后，蒸发溶剂，将残余物冷却到0℃并且用10％NaOH(20ml)处理。在搅拌几分钟后，将悬浮液过滤，用水洗涤。将固体溶解在四氢呋喃中并且用Na₂SO₄处理。过滤并且蒸发溶剂，得到浅黄色固体，将其通过在二异丙基醚中研磨进行纯化。获得4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯，为浅黄色固体，554mg(89％产率)，MS(ISP)：m/e＝ 184.1(M+H⁺)。

实施例10

2-氟-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例9步骤1到5制备2-氟-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：509.2(M+H^+.)。使用3-三氟甲基-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氟-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例11

4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸

类似于实施例9步骤1到5制备4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：509.15(M+H^+.)。使用3，4-二氯-苯磺酰氯进行步骤4，得到4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚 -6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例12

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸

类似于实施例9步骤1到5制备4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：505.18(M+H^+.)。使用5- 氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤4，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例13

1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-3-三氟甲基- 苯基]-酰胺

如方案2、1和8所示制备标题化合物。

步骤1：

将2N三甲基铝的庚烷溶液(30.8mmol，15.41mL，3当量)在10分钟内滴加到4-氨基-2-三氟甲基苄腈(30.8mmol，5.7g，3当量)的无水二噁烷(20mL) 溶液中。将反应混合物再搅拌30分钟，然后在5分钟内分批加入1H-吲哚-6- 羧酸甲酯(10.3mmol，1.8g，1当量)的二噁烷溶液，并且将反应混合物在 106℃搅拌16小时。将溶液倒在1M酒石酸钠水溶液(100mL)上，并且用二氯甲烷(50mL)稀释。将有机层分离，用Na₂SO₄干燥并且真空除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中并且超声5分钟。将所得固体过滤，得到1H-吲哚-6-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，2.4g(71％产率)。LC @215nm；Rt 1.50：97％，m/z(ES+)：330(M+H⁺.)；δ_H(250MHz；d6-DMSO) 10.89(1H，s)，8.54(1H，s)，8.32(2H，m)，8.17(1H，s)，8.13(1H，s)，7.70(2H， m)，7.62(1H，t)，6.57(1H，s)。

步骤2：

在室温将氰基硼氢化钠(4.6g，73.8mmol，3当量)小心加入到搅拌着的 1H-吲哚-6-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(2.4g，7.38mmol，1当量)的乙酸(25mL)溶液中，历时5分钟。将反应混合物搅拌30分钟，然后冷却到0℃ 并且缓慢倒在0℃的浓氢氧化铵(78mL，d＝0.880)上。将混合物用水(25mL) 和二氯甲烷(25mL)稀释，分离有机层，并且用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥和真空除去溶剂，得到粗的2，3-二氢-1H- 吲哚-6-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，1.8g(73％产率)，将该物质不经进一步纯化地用于下一步骤。LC@215nm；Rt 1.13：80％，m/z(ES+)：372 (M+H+MeCN)。

步骤3：

将3-氯-苯磺酰氯(55mg，0.26mmol，1.1当量)加入到粗的2，3-二氢-1H- 吲哚-6-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(70mg，0.24mmol，1当量)在二氯甲烷(2ml)和吡啶(0.15mL，1.9mmol，8当量)中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌16小时。在N₂流下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱(SiO₂，二氯甲烷)纯化。将级分合并，得到1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6- 羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，81mg(67％产率)。LC@215nm；Rt 1.74：94％，m/z(ES+)：547(M+H^+.)，δ_H(400MHz；d6-DMSO)11.04(1H， s)，8.55(1H，s)，8.36(1H，d)，8.12-8.26(5H，m)，7.92(1H，t)，7.79(1H， d)，7.45(1H，d)，4.15(2H，t)，3.07(2H，t)。

步骤4：

将1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(30mg，0.06mmol)的二甲基甲酰胺(0.8ml)溶液用叠氮化钠(71 mg，1.1mmol，18当量)和氯化铵(58mg，1.1mmol，18当量)处理。将溶液用氩气冲洗，然后密封并且在微波炉中于170℃辐照1小时。将混合物用浓 NaHCO₃稀释并且用乙酸乙酯洗涤。将水相用HCl 1N酸化到pH 1，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并且蒸发溶剂，得到 15mg(46％产率)的1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，为橙色泡沫，MS(ISP)：m/e＝547.2 (M-H)，δ_H(300MHz；d6-DMSO)10.75(1H，s)，8.41(1H，s)，8.21(1H， d)，7.97(1H，s)，7.61-7.84(5H，m)，7.56(1H，t)，7.32(1H，d)，3.98(2H， t)，2.95(2H，t)。

实施例14

2-氟-4-{[4-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

如方案3、1和7所示制备标题化合物。

步骤1：

在室温将氰基硼氢化钠(3.6g，57.8mmol，3当量)加入到搅拌着的 4-甲氧基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(3.96g，19.3mmol，1当量)的乙酸(40mL)溶液中，历时5分钟。将混合物搅拌30分钟，然后冷却到0℃并且缓慢倒在0℃ 的浓氢氧化铵(78mL，d＝0.880)上。将混合物用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(4×25mL)萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥和真空除去溶剂。粗的混合物用快速柱色谱(SiO₂，二氯甲烷)纯化，并且将级分合并，得到4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，2.8g(70％产率)。LC@215nm；Rt 0.85： 97％，m/z(ES+)：208(M+H^+.)；δ_H(400MHz；d6-DMSO)6.90(1H，s)，6.86 (1H，s)，3.80(3H，s)，3.79(3H，s)，3.49(2H，t)，2.89(2H，t)。

步骤2：

将碳酸二叔丁酯(2.9g，13.5mmol，1当量)加入到搅拌着的4-甲氧基 -2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(2.8g 13.5mmol，1当量)和二异丙基乙胺(4.7 mL，27mmol，2当量)在四氢呋喃(30mL)中的混合物中，并且将混合物在回流下加热16小时。真空蒸发溶剂并且将残余物用柱色谱(SiO₂，1∶8EtOAc∶ 庚烷)纯化。将级分合并，得到4-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯 6-甲酯，1.96g(47％产率)。δ_H(250MHz；d6-DMSO)7.80(1H，s)，7.10(1H， s)，3.96(2H，t)，3.78(6H，s)，3.03(2H，t)，1.45(9H，m)。

步骤3：

将3N KOH水溶液(6.5mL，19.5mmol，3当量)加入到4-甲氧基-2，3-二氢 -吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯(2g，6.5mmol，1当量)在1∶4MeOH∶四氢呋喃溶液(20mL)中的溶液中，并且将混合物振荡16小时。真空除去甲醇并且用3N HCl水溶液将pH调节到3。将得到的浆液用乙酸乙酯(20mL)稀释，分离有机层并且用EtOAc(2×20mL)萃取水相。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥和真空除去溶剂，得到4-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯， 1.68g(88％产率)。LC@215nm；Rt 1.44：83％，m/z(ES+)：238 (M-Boc+MeCN+H^+.)；δ_H(400MHz；d6-DMSO)12.58(1H，br.s)7.97(1H， br.s)，6.94(1H，d)，3.70(2H，t)，3.61(3H，s)，2.75(2H，t)，1.28(9H，s)。

步骤4：

将溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(0.874g，1.88mmol，1.1当量)和二异丙基乙胺(0.46mL，3.58mmol，2.1当量)加入到4-甲氧基-2，3-二氢-吲哚 -1，6-二羧酸1-叔丁酯(0.500g，1.7mmol，1当量)的四氢呋喃(10mL)溶液中，并且将混合物在室温振荡5分钟。加入4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯(3.433g 1.88 mmol，1.1当量)，将混合物在室温振荡16小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在三氟乙酸(10mL)中并且在室温振荡1小时。真空除去溶剂，将残余物用柱色谱(SiO₂，1∶1Hept/EtOA至EtOAc)纯化。将级分合并，得到粗的2- 氟-4-[(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯，0.476g (27％产率)，将该物质不经进一步纯化地用于下一步骤。LC@215nm；Rt 1.17：46％，m/z(ES+)：359(M+H^+.)。

步骤5：

将3-三氟甲基苯磺酰氯(45.1mg，0.18mmol，1.1当量)加入到粗的2-氟 -4-[(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(60mg， 0.24mmol，1当量)和吡啶(0.11mL，1.34mmol，8当量)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中，并且将混合物在室温搅拌16小时。在N₂流下除去溶剂并且将残余物用制备型HPLC纯化，得到2-氟-4-{[4-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，14.4mg(33％产率)。LC @215nm；Rt 1.73：100％，m/z(ES+)：567(M+H^+.)。

步骤6：

将3N KOH水溶液(2mL)加入到2-氟-4-{[4-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(14.4mg，0.03mmol，1 当量)在2∶1四氢呋喃∶甲醇(3mL)中的溶液中，并且将混合物振荡16小时。将混合物在N₂流下浓缩，用3N HCl水溶液(2mL)将pH调节到1。将混合物用1∶1CHCl₃∶IPA(3×1mL)萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥并且减压除去溶剂，得到2-氟-4-{[4-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，12mg(86％产率)。LC@215nm；Rt 2.27：98％， m/z(ES+)：539(M+H^+.)；δ_H(400MHz；d6-丙酮)10.69(1H，br.s)，8.03 (2H，m)，7.90(1H，d)，7.86-7.81(3H，m)，7.82-7.72(2H，m)，7.50(1H， d)，7.21(1H，s)，3.98(2H，t)，3.74(3H，s)，2.82(2H，t)。

4-甲氧基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的制备：

在10分钟内，将甲基碘(0.72mL，11.5mmol，1.1当量)滴加到搅拌着的在室温的4-羟基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(2g，10.5mmol，1当量)和碳酸钾(1.3 g，15.7mmol，1.5当量)的丙酮(20mL)溶液中，并且将混合物在回流下加热 16小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中并且用饱和 NaHCO₃水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并且真空除去溶剂，得到4-甲氧基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，1.1g(49％产率)。LC @215nm；Rt 1.23：91％，m/z(ES+)：206(M+H^+.)；δ_H(400MHz；MeOD) 7.74(1H，s)，7.15(1H，m)，7.03(1H，d)，6.46(1H，m)，3.86(3H，s)，3.80 (3H，s)。

实施例15

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸

类似于实施例14步骤1到6制备4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：505.29(M+H^+.)。使用3-氯-苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3- 二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例16

4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟- 苯甲酸

类似于实施例14步骤1到6制备4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-4-甲氧基 -2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：539.27 (M+H^+.)。使用3，4-二氯-苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例17

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸

类似于实施例14步骤1到6制备4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：535.33 (M+H^+.)。使用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例18

4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟- 苯甲酸

类似于实施例14步骤1到6制备4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-甲氧基 -2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：539.26(M+H^+.)。使用3，5-二氯-苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例19

2-氟-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例14步骤1到6制备2-氟-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基 -2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：489.08(M+H^+.)。使用3-氟-苯磺酰氯进行步骤5，得到2-氟-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基 -2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例20

2-氟-4-{[4-甲氧基-1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例14步骤1到6制备2-氟-4-{[4-甲氧基-1-(2-甲氧基-5-甲基- 苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：515.37 (M+H^+.)。使用2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯进行步骤5，得到2-氟-4-{[4-甲氧基-1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例21

2-氯-4-{[4-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例14步骤1到6制备2-氯-4-{[4-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：555.3(M+H⁺)。使用4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯进行步骤4，得到2-氯-4-[(4-甲氧基-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯。将其在步骤5中与3-三氟甲基-苯磺酰氯反应，得到2-氯-4-{[4-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤6中水解。

实施例22

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]- 氨基}-苯甲酸

类似于实施例21步骤1到6制备2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4- 甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：551.28 (M+H^+.)。使用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤5，得到2-氯-4-{[1-(5-氯-2- 甲氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤6中水解。

实施例23

2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}- 苯甲酸

类似于实施例21步骤1到6制备2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：555.25(M+H^+.)。使用3，5-二氯-苯磺酰氯进行步骤5，得到2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4- 甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤6中水解。

实施例24

2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例21步骤1到6制备2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基 -2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：505.29(M+H^+.)。使用3-氟-苯磺酰氯进行步骤5，得到2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基- 2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤6中水解。

实施例25

2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例21步骤1到6制备2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基 -2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：521.1(M+H^+.)。使用3-氯-苯磺酰氯进行步骤5，得到2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基- 2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤6中水解。

实施例26

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例14步骤1到6制备4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：487.29(M+H^+.)。使用4-氨基-苯甲酸乙酯进行步骤4，得到4-[(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯。将其在步骤5中与3-氯-苯磺酰氯反应，得到4-{[1-(3-氯- 苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例27

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例26步骤1到6制备4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：517.32(M+H^+.)。使用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤6 中水解。

实施例28

4-{[4-甲氧基-1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例26步骤1到6制备4-{[4-甲氧基-1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：497.35(M+H^+.)。使用2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[4-甲氧基-1-(2-甲氧基 -5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例29

4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例26步骤1到6制备4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：471.15(M+H^+.)。使用3-氟 -苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-甲氧基-2，3-二氢-1H- 吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例30

4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例14步骤1到6制备4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝488.9(M-H)。由1H-吲哚-6- 羧酸甲酯开始，将其还原成2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(还参见实施例 34)，进行步骤1。将该物质在步骤2中保护成2，3-二氢-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯，然后将其在步骤3中水解成2，3-二氢-吲哚-1，6-二羧酸1-叔丁酯。使用4-氨基-苯甲酸乙酯进行步骤4，得到4-[(2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)- 氨基]-苯甲酸乙酯。将其在步骤5中与3，5-二氯-苯磺酰氯反应，得到 4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，将其在步骤6中水解。

实施例31

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例30步骤1到6制备4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氧-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝485.2(M-H)。使用5- 氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例32

4-{[1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例30步骤1到6制备4-{[1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝505.1(M-H)。使用3- 三氟甲氧基-苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3- 二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例33

4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例30步骤1到6制备4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝439.3(M-H)。使用3-氟 -苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例34

1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺

如方案4中所示制备标题化合物。

步骤1：

将吲哚-6-羧酸甲酯(534mg，3.05mmol)在乙酸(7.5ml)中的溶液冷却到0℃。加入氰基硼氢化钠(580mg，9.2mmol，3当量)，并且将混合物在15℃搅拌40min。加入另一等分试样的氰基硼氢化钠(193mg，3.05mmol， 1当量)，并且将反应混合物在室温搅拌30min。然后蒸发溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷并且用1N NaOH洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥并且蒸发，得到2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，为浅黄色固体，494mg(77％)。将其原样用于随后的反应。

步骤2：

将2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(1.34g，7.6mmol)在二氯甲烷(66ml) 和吡啶(1.6ml)中的溶液用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯(1.83g，7.6mmol， 1当量)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥并且蒸发。将残余物用快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，2.2g(77％产率)。MS(ISP)：m/e＝382.1(M+H^+.)，δ_H(300MHz； CDCl₃)7.99(1H，d)，7.93(1H，s)，7.61(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.11(1H， d)，6.77(1H，d)，4.04(2H，t)，3.83(3H，s)，3.56(3H，s)，3.02(2H，t)。

步骤3：

将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(2.2g，5.8 mmol)在甲醇(6ml)和四氢呋喃(6ml)中的悬浮液用3N KOH(6ml，3当量) 处理并且在室温搅拌24小时。蒸发有机溶剂，并且将水性浆液用HCl 3N处理以达到pH 3。将白色沉淀物过滤，用甲醇和水洗涤并且在高真空下干燥，得到1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸，为灰白色固体， 1.9g(88％)。将其原样用于随后的反应。

步骤4：

将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(30mg，0.082 mmol)的丙酮(0.9ml)溶液用N-甲基吗啉(0.025ml，2.4当量)和氰尿酰氯(18 mg，0.098mmol，1.2当量)处理并且在室温搅拌2小时。然后加入4-氯-苯基- 胺(12mg，0.098mol，1.2当量)，并且将混合物在室温搅拌12小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在甲醇(2.5ml)中，并且用制备型HPLC(ZORBAX Eclipse XDB-C18，21.2×50mm，5μm，梯度乙腈/水+0.1％甲酸)纯化。获得1-(5-氯 -2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺，为白色固体，10.6mg(27％)。MS(ISP)：m/e＝474.9，477.8(M-H)，δ_H(300 MHz；d6-DMSO)10.33(1H，s)，7.86(1H，d)，7.79(2H，d)，7.71(1H， s)，7.69(1H，d)，7.60(1H，d)，7.40(2H，d)，7.35(1H，d)，7.21(1H， d)，4.10(2H，t)，3.66(3H，s)，3.12(2H，t)。

实施例35

1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸苯基酰胺

类似于实施例34步骤1到4制备1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羧酸苯基酰胺，MS(ISP)：m/e＝441.0(M-H)。使用苯胺进行步骤4。

实施例36

4-[(1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸

类似于实施例34步骤1到4制备4-[(1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6- 羰基)-氨基]-苯甲酸，MS(ISP)，m/e＝421.1(M-H)。使用苯磺酰氯进行步骤2，得到1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，将其在步骤3中水解成1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸。

如下进行步骤4：

将1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(40mg，0.13mmol)加入到亚硫酰二氯(63mg，0.53mmol，4当量)在二氯甲烷(5ml)和DMF(1ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后除去溶剂。将粗的酰氯再溶解在二氯甲烷(5ml)中并且用4-氨基苯甲酸甲酯(80mg，0.53mmol，4当量)处理。将混合物在室温搅拌30min.，然后除去溶剂。残余物通过快速色谱纯化，得到 4-[(1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯，为白色固体， 42mg(73％)。MS(ISP)：m/e＝437.3(M+H^+.)，δ_H(300MHz；CDCl₃) 8.02-8.09(4H，m)，7.82(2H，d)，7.77(2H，d)，7.45-7.61(4H，m)，7.21 (2H，d)，3.98(2H，t)，3.92(3H，s)，2.97(2H，t)。

然后类似于实施例14，将4-[(1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯在步骤5中水解成4-[(1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸。

实施例37

1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺

类似于实施例13步骤1到4制备1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，MS(ISP)，m/e＝509.1 (M-H)。使用4-氨基-苄腈进行步骤1，得到1H-吲哚-6-羧酸(4-氰基-苯基)- 酰胺，将其在步骤2中还原成2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺。将该酰胺在步骤3中与5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯偶联，得到1-(5-氯-2-甲氧基- 苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，然后通过在步骤4 中与叠氮化铵反应将其转化成1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺。

实施例38

1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(5-氧代-4，5-二氢 -[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-酰胺

如方案9中所示制备1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6- 羧酸[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-酰胺。

步骤1：

将羟胺盐酸盐(223mg，3.21mmol，5当量)在二甲亚砜(3ml)中的溶液用三乙胺(0.45ml，3.21mmol，5当量)处理并且在室温搅拌5min。将白色沉淀物滤出，并且向滤液中加入1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺(300mg，0.64mmol，1当量)(如实施例37步骤 1到3中所述制备)。将混合物在75℃搅拌1小时15分钟。然后将反应混合物冷却到室温，用水稀释并且和用乙酸乙酯萃取。有机相用0.5N HCl萃取3 次。将合并的水相用NaOH 1N调节到pH 9-10并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并且蒸发溶剂。获得粗的1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(N-羟基氨基甲酰亚胺基 (carbamimidoyl))-苯基]-酰胺，为白色固体，261mg(81％)，将其原样用于随后反应中。MS(ISP)：m/e＝501.3(M+H^+.)，δ_H(300MHz；d6-DMSO) 10.25(1H，s)，9.50(1H，s)，7.80(1H，s)，7.55-7.71(7H，m)，7.28(1H， d)，7.16(1H，d)，5.69(2H，s)，4.04(2H，t)，3.60(3H，s)，3.06(2H，t)。

步骤2：

将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(N-羟基氨基甲酰亚胺基)-苯基]-酰胺(254mg，0.51mmol)在二甲基甲酰胺(3.5ml)中的溶液用吡啶(0.04ml，1当量)处理，并且将混合物冷却到0℃。滴加氯甲酸 2-乙基己酯(98mg，0.51mmol，1当量)。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后用水猝灭。浆液用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并且蒸发溶剂。将粗的化合物悬浮在二甲苯中并且在回流下加热2小时。在冷却到室温后，将固体过滤并且在高真空下干燥，得到1-(5-氯-2-甲氧基- 苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3- 基)-苯基]-酰胺，为白色固体，114mg(43％)。MS(ISP)：m/e＝525.2(M-H)， δ_H(300MHz；d6-DMSO)10.31(1H，s)，7.55-7.80(8H，m)，7.28(1H， d)，7.16(1H，d)，4.04(2H，t)，3.60(3H，s)，3.06(2H，t)。

实施例39

1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-酰胺

类似于实施例34步骤1到4制备1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-酰胺，MS(ISP)，m/e ＝539.0(M-H)。使用1-(4-氨基-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇进行步骤4。

如方案15中所示制备1-(4-氨基-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇。

方案15

步骤1：

将4-硝基-苯甲醛(2.5g，17mmol)的四氢呋喃(35ml)溶液用三甲基-三氟甲基-硅烷(2N，在四氢呋喃中，10ml，20mmol，1.2当量)处理并且冷却到 0℃。加入氟化四丁基铵(1N，在四氢呋喃中，1.70ml，2mmol)溶液，之后溶液变成鲜橙色然后变黑。将混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌1 小时。将混合物用HCl 3N(6ml)猝灭，并且在室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯和盐水稀释反应物，并且分离两相。将有机相用水洗涤，Na₂SO₄干燥并且蒸发溶剂。残余物用快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到2，2，2- 三氟-1-(4-硝基-苯基)-乙醇，为黄色固体，2.1g(57％)。MS(ISP)：m/e＝220.1 (M-H)，δ_H(300MHz；CDCl₃)8.28(2H，d)，7.70(2H，d)，5.19(1H， m)，2.84(1H，d)。

步骤2：

将2，2，2-三氟-1-(4-硝基-苯基)-乙醇(2.0g，9mmol)在乙醇(100 ml)和四氢呋喃(37ml)中的溶液在氩气下用Pd/C(250mg)和水合肼(80％，在水中，6.15ml，127mmol，14当量)处理。将混合物在室温搅拌30min，然后过滤黑色固体并且蒸发溶剂。获得1-(4-氨基-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇，为浅黄色潮解的固体，1.8g(100％)。δ_H(300MHz；CDCl₃)7.24(2H， d)，6.67(2H，d)，4.87(1H，m)，3.72(2H，bs)，3.32(1H，bs)。

实施例40

2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

如方案5和7中所示制备2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉- 7-羰基]-氨基}-苯甲酸。

步骤1：

将在水(50ml)中的一水合氢氧化锂(5.42g，141mmol，3当量)加入到喹啉-7-羧酸甲酯(8.8g，47mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中，并且将溶液在室温搅拌16小时。减压蒸发四氢呋喃，并且用1N HCl(水溶液)(141ml)将溶液调节到pH 7，形成白色沉淀物。将沉淀物过滤并且用水和庚烷洗涤。将固体在50℃的真空炉中干燥，得到喹啉-7-羧酸，8.4g(100％产率)，为白色固体。LC@215nm；Rt 0.66：100％，m/z(ES⁺)：174(M+H^+.)；δ_H(400 MHz；d6-DMSO)9.02(1H，dd)，8.58(1H，s)，8.48(1H，d)，8.09(2H，m)， 7.66(1H，dd)。

步骤2：

将溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(6.03g，12.9mmol，1.1当量)和二异丙基乙胺(3.19g，12.9mmol，1.1当量)加入到喹啉-7-羧酸(2.03g，11.75 mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中，并且将所得混合物搅拌10分钟。加入4- 氨基-2-氯苯甲酸甲酯(2.40g，12.9mmol，1.1当量)的四氢呋喃(20ml)溶液，并且将混合物回流16小时。加入另外的溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐 (1.10g，2.36mmol，0.2当量)和二异丙基乙胺(0.61g，4.7mmol，0.4当量)，将混合物再回流16小时。将混合物蒸发，然后溶解在异丙醇(100ml)中。加入水(5ml)和60％高氯酸水溶液(0.5ml)，并且将混合物回流24小时。将混合物趁热过滤，然后让其冷却到室温，之后形成结晶固体。将固体过滤并且用冷异丙醇(20ml)和二氯甲烷(20ml)洗涤，得到2-氯-4-[(喹啉-7-羰基)- 氨基]-苯甲酸甲酯，1.42g(35％产率)，为棕褐色固体。LC@215nm；Rt 1.11： 100％，m/z(ES⁺)：341(M+H^+.)；δ_H(400MHz；d6-DMSO)10.96(1H，br.s)， 9.05(1H，m)，8.73(1H，s)，8.49(1H，d)，8.18-8.10(3H，m)，7.94(2H，s)， 7.68(1H，dd)，3.86(3H，s)。

步骤3：

将水(1.5ml)，60％高氯酸水溶液(0.01ml)和氯化五甲基环戊二烯基铱 (III)二聚体)(116mg，0.145mmol，0.05当量)加入在氮气气氛下的在脱气的异丙醇(100ml)中的2-氯-4-[(喹啉-7-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(1.42g，4.17 mmol)，并且将混合物回流48小时。将混合物蒸发，得到棕褐色固体。将固体用快速色谱(SiO₂，1∶9叔丁基-甲基醚∶二氯甲烷至1∶1∶8叔丁基-甲基醚∶ 甲醇∶二氯甲烷)纯化。将级分合并，得到棕褐色固体形式的2-氯-4-[(1，2，3，4- 四氢-喹啉-7-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯，0.434g(30％产率)。LC@215nm； Rt 1.15：98％，m/z(ES⁺)：345(M+H⁺.)；δ_H(250MHz；d6-DMSO)10.39(1H， br.s)，8.07(1H，m)，7.91-7.80(2H，m)，7.05-6.90(3H，m)，5.95(1H，br.s)， 3.82(3H，s)，3.19(2H，m)，2.70(2H，m)，1.79(2H，m)。

步骤4：

将3-氟苯磺酰氯(0.027g，0.137mmol，1.05当量)加入2-氯-4-[(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(0.045g，0.130mmol)和吡啶(0.1ml)在二氯甲烷(2ml)中的混合物，并且将混合物振荡16小时。将溶液用饱和碳酸氢钠(2ml)和1M HCl水溶液(2ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。将溶液蒸发，得到粗的2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，0.097g，为红色油状物。将该物质不经进一步纯化地用于下一步骤。LC@215nm；Rt 1.64：100％，m/z(ES⁺)：502(M+H)。

步骤5：

将3M氢氧化钾溶液(2ml)加入到粗的2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(0.097g，0.13mmol)在 MeOH(2ml)和四氢呋喃(1ml)中的溶液中和搅拌混合物16小时。蒸发有机溶剂，并且用3M HCl溶液(3ml)中和溶液，形成白色沉淀物。将沉淀物过滤并且用庚烷洗涤。然后将固体真空干燥，得到2-氯-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，0.037g，为红色固体。LC @215nm；Rt 2.06：98％，m/z(ES⁺)：489.23(M+H^+.)；δ_H(400MHz；d6-DMSO) 13.18(1H，br.s)，10.63(1H，s)，8.22(1H，d)，8.08(1H，d)，7.83-7.91(2H，m)， 7.76(1H，dd)，7.55-7.67(2H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.30(1H，d)，3.84(2H， m)，2.52(2H，m)，1.62(2H，m)。

实施例41

2-氯-4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例40步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4- 四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：539.18(M+H^+.)。使用3，4-二氯-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢- 喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例42

2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例40步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4- 四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：539.17(M+H^+.)。使用3，5-二氯-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢- 喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例43

2-氯-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例40步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：539.24(M+H^+.)。使用3-三氟甲基-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例44

2-氯-4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例40步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：537.24(M+H^+.)。使用4-二氟甲氧基-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例45

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例40步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：535.25(M+H^+.)。使用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基- 苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例46

2-氯-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}- 苯甲酸

类似于实施例40步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：515.29(M+H^+.)。使用2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5 中水解。

实施例47

2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例40步骤1到5制备2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢 -喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：505.23(M+H^+.)。使用3-氯-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]- 氨基}-苯甲酸甲酯，将其在步骤5中水解。

实施例48

2-氟-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例40步骤1到5制备2-氟-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢 -喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：473.24(M+H^+.)。使用4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯进行步骤2，得到2-氟-4-[(喹啉-7-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤3中还原成2-氟-4-[(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯。使用3-氟-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氟-4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例49

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸

类似于实施例48步骤1到5制备4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：489.23(M+H^+.)。使用3-氯-苯磺酰氯进行步骤4，得到4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例50

2-氟-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}- 苯甲酸

类似于实施例48步骤1到5制备2-氟-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：499.31(M+H^+.)。使用2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氟-4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤5 中水解。

实施例51

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸

类似于实施例48步骤1到5制备4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4- 四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：519.26(M+H^+.)。使用5- 氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤4，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例52

4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸

类似于实施例48步骤1到5制备4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4- 四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：521.17(M+H^+.)。使用4- 二氟甲氧基-苯磺酰氯进行步骤4，得到4-{[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例53

4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸

类似于实施例48步骤1到5制备4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢- 喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：523.18(M+H_+.)。使用3，5-二氯-苯磺酰氯进行步骤4，得到4-{[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉 -7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例54

2-氟-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例48步骤1到5制备2-氟-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，m/z(ES+)：523.29(M+H^+.)。使用3-三氟甲基-苯磺酰氯进行步骤4，得到2-氟-4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例55

4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸

类似于实施例48步骤1到5制备4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢- 喹啉-7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸，m/z(ES+)：523.22(M+H^+.)。使用3，4-二氯-苯磺酰氯进行步骤4，得到4-{[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉 -7-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例56

1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-3-三氟甲基- 苯基]-酰胺

类似于实施例40步骤1到4和实施例13步骤4制备1-(3-氯-苯磺酰基)- 1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，MS (ISP)：m/e＝561.1(M-H)。

类似于实施例40，在步骤2中将喹啉-7-羧酸与4-氨基-2-三氟甲基-苄腈反应，并且在步骤3中将得到的喹啉-7-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺还原成1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。在步骤4 中将该酰胺与3-氯-苯磺酰氯偶联，得到1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。

然后类似于实施例13步骤4，通过与氯化铵和叠氮化钠反应，将1-(3- 氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺转化成1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。

实施例57

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

如方案6中所示制备4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉 -7-羰基]-氨基}-苯甲酸，

步骤1：

向双(五甲基-环戊二烯(ciclopentadiene)铱二氯化物)(32mg，0.02当量) 在异丙醇(9.5ml)和水(0.5ml)的脱气混合物中的溶液加入喹啉-7-羧酸甲酯 (374mg，2.00mmol)和高氯酸(70％水溶液，0.02ml，0.1当量)。将混合物在 85℃搅拌17小时，然后蒸发溶剂。将残余物用快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸甲酯，为白色固体，305mg (80％)。MS(ISP)：m/e＝192.4(M+H⁺)；δ_H(300MHz；CDCl₃)7.23(1H，d)， 7.13(1H，s)，6.98(1H，d)，3.86(3H，s)，2.52(2H，m)，3.32(2H，t)，2.79(2H， t)，1.94(2H，m)。

步骤2：

将1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羧酸甲酯(1.7g，9.3mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液用二异丙基乙胺(1.19g，9.3mmol，1当量)和二叔丁基-二碳酸酯(2.02g， 9.3mmol，1当量)处理。将混合物在回流下加热过夜，然后除去溶剂。在随后反应中使用粗的3，4-二氢-2H-喹啉-1，7-二羧酸1-叔丁酯7-甲酯。

步骤3：

将粗的3，4-二氢-2H-喹啉-1，7-二羧酸1-叔丁酯7-甲酯(2.7g，9.2mmol) 的甲醇(30ml)溶液用3N NaOH(10ml，30mmol，3.3当量)处理并且在室温搅拌5h。蒸发甲醇，将残余浆液用3N HCl(10ml)处理。将得到的白色沉淀物过滤，用水洗涤，并且真空干燥，得到3，4-二氢-2H-喹啉-1，7-二羧酸 1-叔丁酯，为白色固体，2.5g(97％)。MS(ISP)：m/e＝276.1(M-H)；δ_H(300MHz；CDCl₃)8.40(0.25H，s)，8.33(0.75H，s)，7.70(0.25H，d)，7.64 (0.75H，d)，7.14(1H，m)，3.75(2H，m)，2.82(2H，m)，1.94(2H，m)，1.54(9H， s)。

步骤4：

将3，4-二氢-2H-喹啉-1，7-二羧酸1-叔丁酯(1.0g，3.61mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液用二异丙基乙胺(0.51g，3.97mmol，1.1当量)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.27g，3.97mmol，1.1当量)和4- 氨基-苯甲酸乙酯(0.65g，3.97mmol，1.1当量)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发溶剂，并且将残余物用快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到7-(4-乙氧羰基-苯基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯，为白色固体，1.1g(70％)。MS(ISP)：m/e＝423.1(M-H)。

将7-(4-乙氧羰基-苯基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯 (1.1g，2.5mmol)的三氟乙酸(5ml)溶液在室温搅拌2小时。然后除去溶剂，将残余物再次溶解在二氯甲烷中并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用 Na₂SO₄干燥并且蒸发。将残余物用快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到4-[(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯，为白色固体，790mg (97％)。MS(ISP)：m/e＝325.4(M+H^+.)；δ_H(300MHz；CDCl₃)8.59(1H，s)， 7.98(2H，d)，7.77(1H，s)，7.69(2H，d)，7.48(1H，d)，7.09(1H，d)，4.37(2H， q)，3.44(2H，m)，2.79(2H，t)，2.08(2H，m)，1.40(3H，t)。

步骤5：

将4-[(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(140mg，0.43mmol) 在二氯甲烷(5ml)和吡啶(0.15ml)中的溶液用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯(159 mg，0.66mmol，1.5当量)处理并且在室温搅拌17小时。然后蒸发溶剂，并且将残余物用快速色谱(二氯甲烷/乙醚9∶1)纯化，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基- 苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，为白色泡沫， 227mg(100％)。MS(ISP)：m/e＝527.2(M-H)；δ_H(300MHz；d6-DMSO) 10.5(1H，s)，8.02(1H，d)，7.96(2H，d)，7.93(2H，d)，7.85(1H，d)，7.72(1H， dd)，7.67(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.23(1H，d)，4.30(2H，q)，3.78(2H，m)， 2.75(2H，t)，1.74(2H，m)，1.32(3H，t)。

步骤6：

类似于此前在实施例40步骤5中所述的，将4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯水解，得到4-{[1-(5-氯 -2-甲氧基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP)： m/e＝499.0(M-H)。

实施例58

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例57步骤1到6制备4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝469.0(M-H)。使用3-氯-苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}- 苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例59

4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例57步骤1到6制备4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝503.0(M-H)。使用3-三氟甲基-苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢- 喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例60

4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸

类似于实施例57步骤1到6制备4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝453.2(M-H)。使用3-氟-苯磺酰氯进行步骤5，得到4-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-氨基}- 苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例61

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

如方案16中所示制备4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸：

方案16

步骤1：

将4-[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(100mg，0.32mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液用NaH(55％，在油中的分散体，78mg，1当量)处理，并且在室温搅拌25’。然后将混合物用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯处理并且在室温搅拌4小时。通过加入1N NH₄Cl猝灭反应。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并且蒸发。将粗的4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，MS(ISP)：m/e＝511.3(M-H)，原样用于随后的反应中。

步骤2：

将4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(70mg，0.14mmol)在四氢呋喃(1.5ml)和甲醇(0.5ml)中的溶液用1N的 LiOH水溶液(0.5ml)处理。将混合物在室温搅拌4小时，然后用1N HCl (0.5ml)酸化。将甲醇和四氢呋喃蒸发，并且将残余的浆液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并且蒸发，残余物用快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸，为浅黄色固体，17mg(25％)。MS(ISP)：m/e＝483.0 (M-H)；δ_H(300MHz；d6-DMSO)12.77(1H，bs)，10.60(1H，s)，8.34(1H，s)， 8.08(1H，d)，7.91-7.97(6H，m)，7.75-7.80(2H，m)，7.23(1H，d)，6.91(1H， d)，3.70(3H，s)。

实施例62

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}- 苯甲酸

如方案4中所示制备标题化合物。

步骤1：

类似于实施例34步骤1，将4-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯还原成4-甲基 -2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。黄色固体，MS(ISP)：m/e 192.1(M+H)。

步骤2：

类似于实施例34步骤2，将4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯与5-氯 -2-甲氧基苯磺酰氯反应，得到1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羧酸甲酯。粉红色固体，MS(ISP)：m/e 396.1(M+H)。

步骤3：

类似于实施例34步骤3，将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羧酸甲酯水解，得到1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸。浅黄色固体，MS(ISP)：m/e 382.2(M+H)。

步骤4：

将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸(150 mg，0.393mmol)，4-氨基苯甲酸乙酯(130mg，0.786mmol)，4-甲基吗啉(199 mg，1.96mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(224mg，0.589mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在室温搅拌15min，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(49mg，0.39mmol)，并且将溶液在 60℃搅拌18h。冷却后，将反应混合物在水、庚烷和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发。经色谱(SiO₂，庚烷-乙酸乙酯梯度)，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3- 二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯(190mg，91％)。白色固体，MS (ISP)：m/e 529.2(M+H)。

步骤5：

将4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]- 氨基}-苯甲酸乙酯(185mg，0.350mmol)在乙醇(2mL)和3M氢氧化钾水溶液(0.35mL，1.05mmol)中的悬浮液在50℃加热18h，然后通过蒸馏除去挥发性物质。将残余物置于水(2mL)中并且通过加入2M盐酸水溶液使pH达到1。将沉淀物通过过滤收集并且干燥，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸(139mg，76％)。灰白色固体，MS(ISP)：m/e 499.1(M-H)。

制备4-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯：

将4，5-二甲基-3-硝基苯甲酸(Helv.Chim.Acta 1980，37，385；2.50g，12.8 mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.66g，30.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液在140℃加热4h，然后通过蒸馏除去挥发性物质。将残余物置于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中，然后在50℃将阮内镍(水悬浮液， 1mL)和水合肼(1.85g，57.6mmol)在30min内分3次加入，并且将反应物在 50℃再保持90min。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液干燥(MgSO₄) 并且蒸发。经色谱(SiO₂，庚烷-乙酸乙酯2∶1)，得到4-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(1.68g，69％)。白色固体，MS(ISP)：m/e 190.3(M+H)。

实施例63

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2- 氟-苯甲酸

如实施例62步骤1-5中所述制备标题化合物，MS(ISP)：m/e 517.2 (M-H)。使用4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯进行步骤4，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基 -苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例64

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

如实施例62步骤1-5中所述制备标题化合物，MS(ISP)：m/e 533.0 (M-H)。使用4-氨基-2-氯苯甲酸乙酯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(5-氯-2- 甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例65

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羰基]-氨基}-苯甲酸

步骤1：

将硼烷四氢呋喃复合物(1M四氢呋喃溶液，21mL，21mmol)加入到8- 溴-1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮(类似于化学协会杂志(J Chem.Soc.)(C) 1969，183中所述的通用程序，由7-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮制备；1.00g，4.17 mmol)的四氢呋喃溶液中，并且将溶液在回流下加热2h。在冷却后，加入甲醇(21mL)，并且通过蒸馏除去挥发性物质。将残余物置于5％硫酸的乙醇溶液(12mL)中并且在回流下加热2h，然后通过加入2M氢氧化钠水溶液碱化到pH 10，并且在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(MgSO₄)并且蒸发。经色谱(SiO₂，庚烷-乙酸乙酯2∶1)得到8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b] 氮杂(865mg，92％)。白色固体，MS(ISP)m/e 226.1(M+H)。

步骤2：

类似于实施例34步骤2，将8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂与5-氯 -2-甲氧基苯磺酰氯反应，得到8-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂灰白色固体，MS(ISP)：m/e 430.2(M+H)。

步骤3：

将8-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 (1.20g，2.78mmol)，三乙胺(703mg，6.96mmol)和二氯[1，1′-双(二苯基膦) 二茂铁]钯(II)二氯甲烷复合物(120mg，0.278mmol)在甲苯(6mL)和甲醇(6 mL)中的溶液于110℃在一氧化碳气氛下(100巴)加热18h，然后将反应混合物浓缩。残余物经色谱(SiO₂，庚烷-乙酸乙酯2∶1)得到1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羧酸甲酯(709mg，62％)。白色固体，MS(ISP)：m/e 410.1(M+H)。

步骤4：

类似于实施例34步骤3将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[b]氮杂-8-羧酸甲酯水解，得到1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羧酸。浅黄色固体，MS(ISP)：m/e 394.1(M-H)。

步骤5：

类似于实施例62步骤4将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[b]氮杂-8-羧酸与4-氨基苯甲酸乙酯反应，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基 -苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯。浅棕色固体，MS(ISP)543.2(M+H)。

步骤6：

类似于实施例62步骤5，将4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢 -1H-苯并[b]氮杂-8-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯水解，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羰基]-氨基}-苯甲酸。白色固体，MS(ISP)：m/e 515.3(M+H)。

实施例66

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸

如实施例65步骤1-6所述制备标题化合物，MS(ISP)：m/e 531.1(M-H)。使用4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯进行步骤5，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例67

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羰基]-氨基}-苯甲酸

如实施例65步骤1-6所述制备标题化合物，MS(ISP)：m/e 547.1(M-H)。使用4-氨基-2-氯苯甲酸乙酯进行步骤5，得到2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤6中水解。

实施例68

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}- 苯甲酸

如方案4中所示制备标题化合物。

步骤1：

类似于实施例34步骤1，将3-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)1998，8，1867)还原成3-甲基-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羧酸甲酯，将该酯直接用于下一步骤。

步骤2：

类似于实施例34步骤2，将3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯与5-氯 -2-甲氧基苯磺酰氯反应，得到1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羧酸甲酯。灰白色固体，MS(ISP)：m/e 395.9(M+H)。

步骤3：

类似于实施例34步骤3，将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羧酸甲酯水解，得到1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸。浅黄色固体，MS(ISP)：m/e 379.9(M-H)。

步骤4：

类似于实施例62步骤4，将1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢 -1H-吲哚-6-羧酸与4-氨基苯甲酸乙酯反应，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯。白色泡沫，MS (ISP)529.1(M+H)。

步骤5：

类似于实施例62步骤5，将4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3- 二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯水解，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基- 苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸。白色固体，MS (ISP)：m/e 499.1(M-H)。

实施例69

4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2- 氟-苯甲酸

如实施例68步骤1-5所述制备标题化合物，MS(ISP)：m/e 517.2 (M-H)。使用4-氨基-2-氟苯甲酸乙酯进行步骤4，得到4-{[1-(5-氯-2-甲氧基 -苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-氟-苯甲酸乙酯，将其在步骤5中水解。

实施例70

2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

如实施例68步骤1-5所述制备标题化合物，MS(ISP)：m/e 533.0(M-H)。使用4-氨基-2-氯苯甲酸乙酯进行步骤4，得到2-氯-4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤 5中水解。

实施例71

4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

步骤1：

将1H-吲哚-6-羧酸(1.00g，6.20mmol)，4-氨基苯甲酸叔丁酯(1.20g， 6.20mmol)，4-甲基吗啉(3.14g，31.0mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(3.53g，9.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在室温搅拌15min，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶 (758mg，6.20mmol)，并且将溶液在60℃搅拌3天。在冷却后，将反应混合物在水、庚烷和乙酸乙酯直接分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄) 并且蒸发。经色谱(SiO₂，庚烷-乙酸乙酯梯度)，接着在二氯甲烷中研磨，得到4-[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸叔丁酯(629mg，30％)。白色固体，MS(ISP)：m/e 337.2(M+H)。

步骤2：

将4-[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-苯甲酸叔丁酯(200mg，0.595mmol)和四丁基硫酸氢铵(20mg，0.059mmol)的悬浮液用50％氢氧化钠水溶液(0.30 mL，7.4mmol)处理，在5min后加入2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(0.197mg， 0.892mmol)，并且将两相混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发。经色谱(SiO₂，庚烷-乙酸乙酯梯度)得到4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1H- 吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(309mg，100％)。灰白色固体，MS(ISP)： m/e 521.3(M+H)。

步骤3：

将4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯(305mg，0.585mmol)在氯化氢溶液(4M的1，4-二噁烷溶液，5mL)中的悬浮液在室温搅拌16h，然后将沉淀物通过过滤收集并且用乙酸乙酯洗涤，得到4-{[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸 (211mg，78％)。粉红色固体，MS(ISP)：m/e 463.1(M-H)。

实施例72

4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

如实施例71步骤1-3所述制备标题化合物，MS(ISP)：m/e 453.1 (M-H)。使用3-氯苯磺酰氯进行步骤2，得到4-{[1-(3-氯-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，将其在步骤3中水解。

实施例73

4-{[1-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸

如实施例71步骤1-3所述制备标题化合物，MS(ISP)：m/e 447.1(M-H)。使用3，5-二甲基苯磺酰氯进行步骤2，得到4-{[1-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-1H- 吲哚-6-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯，将其在步骤3中水解。

实施例A

可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：

成分每片

核：

式(I)化合物 10.0mg 200.0mg

微晶纤维素 23.5mg 43.5mg

乳糖水合物 60.0mg 70.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg

淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg

硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg

(核重) 120.0mg 350.0mg

薄膜包衣：

羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg

聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg

滑石 1.3mg 2.6mg

氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg

二氧化钛 0.8mg 1.6mg

将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120 或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。

实施例B

可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：

成分每个胶囊

式(I)化合物 25.0mg

乳糖 150.0mg

玉米淀粉 20.0mg

滑石 5.0mg

将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有如下组成：

式(I)化合物 3.0mg

聚乙二醇400 150.0mg

乙酸适量至pH5.0

注射液用水补足1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将该溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

实施例D

可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：

胶囊内容物

式(I)化合物 5.0mg

黄蜡 8.0mg

氢化大豆油 8.0mg

部分氢化的植物油 34.0mg

大豆油 110.0mg

胶囊内容物重量 165.0mg

明胶胶囊

明胶 75.0mg

甘油85％ 32.0mg

Karion 83 8.0mg(干物质)

二氧化钛 0.4mg

氧化铁黄 1.1mg

将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。

实施例E

可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：

式(I)化合物 50.0mg

乳糖，细粉 1015.0mg

微晶纤维素(阿维塞尔(AVICEL)PH 102) 1400.0mg

羧甲基纤维素钠 14.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg

硬脂酸镁 10.0mg

香味添加剂 1.0mg

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合液将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

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2. 用作肝肉碱棕榈酰转移酶(L-CPT1)抑制剂的磺酰胺衍生物 [P] . 中国专利： CN101583597B . 2012.07.11
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4. Novel heterobicyclic derivatives useful as inhibitors of liver carnitine palmitoyl transferase [P] . AU2006290803B2 . 2009-11-26

机译：新型异双环衍生物可用作肝肉碱棕榈酰转移酶的抑制剂
5. Novel heterobicyclic derivatives useful as inhibitors of hepatic carnitine palmitoyltransferase [P] . 日本专利： JP2009507884A . 2009-02-26

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