一种中药组合物在制备治疗右束支传导阻滞药物中的应用

摘要

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗右束支传导阻滞药物中的应用。该中药组合物通过益气活血、化瘀通络，可以有效地治疗完全性右束支传导阻滞。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗完全性右束支传导阻滞药物中的应用，属中药应用领域。

背景技术

完全性右束支传导阻滞是指心室传导系统中的右束支发生传导阻滞，属于心室内传导阻滞的一种。右束支传导阻滞(Right Bundle Branch Block，以下简称RBBB)包括完全性右束支传导阻滞(Complete Right Bundle BranchBlock，以下简称CRBBB)和不完全性右束支传导阻滞(Incomplete RightBundle Branch Block，以下简称IRBBB)。一般而言，右束支相对左束支细长，因此易于发生传导阻滞。

完全性右束支传导阻滞常可引起严重的后果，严重危害人们的生命而引起人们的关注。右束支传导阻滞为临床常见的心电图异常，流行病学资料显示右束支传导阻滞的发生随年龄增加而增加，不同的年龄组发生率不一样，在50岁时发生率为1％，到80岁时发生率为17％。有人通过研究，在10477人的体检人群中检出不完全性右束支传导阻滞患者377例(3.59％)，检出完全性右束支传导阻滞患者142例(1.35％)；有对855例单纯右束支传导阻滞患者30年的随访研究认为：右束支传导阻滞与年龄呈强相关，在老年人中较为普遍，他们的研究结论支持单纯右束支传导阻滞是一个缓慢发生的右束支退行性病变；又有人对70例新近发生的右束支传导阻滞患者排除了明显的心血管疾病后平均随访18年，心血管病死亡率大于对照组3倍，尤其当QRS间期≥130ms、心电轴在-45°～-90°之间更易发生心血管异常。这些都为右束支传导阻滞常见的临床特点。(徐勤、王凤娣.右束支传导阻滞的临床特点分析.中华现代临床医学杂志2005，3(4))

完全性右束支传导阻滞是临床较为常见的心律失常疾病，除见于各种心脏病外，也见于正常人。目前治疗心律失常的西药均有不同程度的不良反应，且本身也有致心律失常的作用。

本发明是在第01131203.3号中国专利和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。本发明提供了一种中药组合物在制备治疗完全性右束支传导阻滞药物中的应用。本发明中药组合物通过益气活血、化瘀通络，可以有效地治疗完全性右束支传导阻滞。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗右束支传导阻滞药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参3-10 水蛭3-11 土鳖虫5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9 降香1-5

檀香1-5  全蝎3-9  蝉蜕3-12   蜈蚣1-3  冰片1-7  酸枣仁(炒)3-10；

优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参6 水蛭10 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2

檀香2 全蝎7  蝉蜕7   蜈蚣1  冰片5  酸枣仁(炒)5；

或：

人参10 水蛭8 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2

檀香2  全蝎9 蝉蜕7  蜈蚣1  冰片5  酸枣仁(炒)5；

或：

人参6 水蛭11 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2

檀香2 全蝎3  蝉蜕7  蜈蚣1  冰片5  酸枣仁(炒)5。

更优选地，本发明中药组合物的活性成分由下列成分组成：

a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；

b冰片药粉；

c由降香和檀香提取的挥发油；

d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；

e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。

本发明中药组合物中，原料药材的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。

本发明的应用中，所述中药组合物各原料中的一种或几种，可单独或同时被相同药性、功效的中药原料药替换，替换后，组合物制剂和作用不发生变化。

本发明中药组合物制剂还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸等。

本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。

本发明制剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。

或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成：

a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成：

a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、乳香(制)1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；

d)制剂工艺：

将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

更优选地，本发明药物通过益气活血、化瘀通络，可以有效地治疗完全性右束支传导阻滞。

本发明应用中，本发明组合物的用量，按原料药总重量计，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。

具体实施方式

实施例1：本发明药物的制备

a)原料药配方为：

人参39.6g 水蛭72.6g 土鳖虫46.2g  乳香(制)13.2g

赤芍33g   降香13.2g 檀香13.2g    全蝎19.8g

蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g  冰片33g      酸枣仁(炒)33g；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水煎液，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度为0.9～1.1(60℃)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至相对密度为0.9～1.1(60℃)的清膏，备用；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。

用法与用量：口服。一次2～4粒，一日3次。

为阐明本发明药物的新的应用，用按实施例1方法制得的胶囊内容物干粉(以下称本发明药物)进行了下列动物试验。

实验例本发明药物(按照实施例1方法制备)治疗完全性右束支传导阻滞实验

1、资料与方法

1.1临床资料

1.1.1一般资料选择2005年5月～2006年10月来太原市太航医院就诊的完全性右束支传导阻滞患者64例随机分为治疗组34例(女性19例，男性15例)，平均年龄47.52±11.90岁，病程5个月～2年，平均1年2个月；对照组30例(女性17例，男性13例)，平均年龄48.56±12.60岁，病程6个月～2年，平均1年2个月。其中治疗组中单纯性完全右束支传导阻滞12例，合并冠心病7例，肺心病13例，高血压2例；对照组中单纯性完全右束支传导阻滞15例，合并冠心病5例，肺心病8例，高血压2例。两组患者之间的基线资料比较差异无统计学意义(P＜0.05)。

1.1.2诊断标准：右束支传导阻滞诊断标准：(1)窦性心律；(2)V1、V2呈rSR型；(3)I、V5、V6导联有S波；(4)P-R间期＞0.12s；(5)QRS波≥0.12s。

中医疾病及证候诊断标准参照《中华人民共和国中医药行业标准——中医诊断标准1994》，符合心悸病，证属气虚血瘀证患者。

1.1.3纳入标准：符合上述诊断标准且心率＜40次/分，症状显著并能配合完成实验者。

1.1.4排除标准：(1)年龄＜18岁或＞70岁；(2)妊娠或哺乳期的妇女；(3)有阿-斯综合征者；(4)肝肾及造血系统等严重原发疾病；(5)精神病患者。

1.1.5终止试验、脱落病例及剔除病例及处理：治疗中发生原发疾病和心律失常进行性恶化、AMI、猝死等不良事件及需停药的药物不良反应时应终止试验。发生不良事件病例按无效病例记入观察病例。发生药物不良反应者服药超过2周记入总病例并统计疗效；未超过两周者总结时归入剔除病例。所有终止病例均做安全性分析。

患者不愿意继续服药或因不合作而失访的病例为脱落病例。应分析脱落原因与治疗有无关系，并尽可能做安全性分析。在病例总结和分析时，对不符合入选标准、未按操作规程观察不能分析疗效者为剔除病例。

1.2治疗及观察方法

1.2.1服药方法：对照组给予异丙肾上腺素(山东力诺科峰制药有限公司)5～10毫克，舌下含化，每2～6小时1次(控制心率在60次/分左右)；治疗组在此基础上口服本发明药物(石家庄以岭药业有限公司生产)，每次4粒，每日3次，共服4周。观察内容：观察患者自觉心中不安、气短乏力、胸闷、神情倦怠、舌象、脉象等中医证候情况；治疗前及服药后每周复查心电图1次；治疗前后血、尿、便常规；肝、肾功能(ALT、BUN、Cr)等项目检测。

1.2.2综合疗效判定标准：依据1995年卫生部颁布“中药新药治疗心悸的临床研究指导原则”及中西医结合会议制定的疗效标准判定。显效：患者症状消失或明显减轻；心电图恢复至正常人水平或基本正常。有效：患者症状部分减轻，心电图接近正常水平。无效：患者症状减轻不明显或加重，心电图改变不明显。

1.2.3统计学分析统计软件采用SPSS10.0，两组间疗效比较采用Wilcoxon秩和检验，总有效率比较采用X²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2、结果见表1.

表1治疗后两组疗效比较

  组别  n  显效  有效  无效  总有效  率  治疗组  对照组  34  30  25(73.5％)  12(40.0％)  6(17.7％)  9(30.0％)  3(8.8％)  9(30.0％)  91.2％^*  70.0％

注：与对照组比较，^*P＜0.05

治疗组复查血、尿、便常规；肝、肾功能等与用药前比较无明显变化，未发现不良反应。

3.讨论

房室传导阻滞是由于心脏的传导系统发生功能性或器质性病变，正常心电传导不能由心房下传至心室所致。完全性右束支传导阻滞是临床较为常见的心律失常疾病，目前治疗心律失常的西药均有不同程度的不良反应，且本身也有致心律失常的作用。心律失常归属于中医的“心悸”、“怔忡”等范畴。本发明药物作为中医络病理论代表方，由人参、水蛭、全蝎、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕、赤芍及冰片等药物组成，具有益气活血、化瘀通络的功效，可以有效治疗完全性右束支传导阻滞。

4.结论

通过应用本发明药物治疗后，患者临床症状和心电图情况明显改善，总有效率明显高于对照组，且无明显的不良反应及副作用。因而本发明药物可以有效地治疗完全性右束支传导阻滞。