合成布溪那明的新中间体5,5－二甲基－1,3－酮－2,4－硫－杂戊环

摘要

本发明涉及合成布溪那明的新中间体5，5－二甲基－1，3－酮－2，4－硫－杂戊环及其制备。用本发明中间体合成布溪那明，获得的中间体稳定，可得到较高的收率及较低生产成本。

说明书

技术领域：

本发明涉及药物合成，具体涉及合成布溪那明的新中间体5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环

背景技术：

布溪那明(III)是一种用于治疗慢性类风湿关节炎、化痰、肝功能失调仰制剂的药物，也有报道它可用于对胱氨酸尿引起的各种疾病的治疗。近期发现，布溪那明能诱导过氧自由基(ROS)的产生，凋亡癌细胞，可能具有抗癌作用。该药物与青霉素胺作用相似，但较后者疗效高，毒副作用小。

布溪那明最先由德国发表结构专利，而后由日本研制制剂，已在日本上市。其主要合成工艺有两篇专利报道，JP 54-63017和US 4,305,958。1、US 4,305,958报道的合成路线为：

本合成路线用起始原料HSCH₂C₆H₅成本高，中间体(IV)为油状物，难纯化。如将其制成钠盐，过滤困难，难以干燥至水分含量小于0.5％，且下步要用液氨/Na-40℃反应脱保护基而制得布溪那明，需要低温设备，能耗大。该路线总收率偏低，得粗品纯度只有约70％，精制得成品后成本太高。不宜工业化生产。

2、JP 54-63017专利报道的合成路线为：

该路线中原料NaSH不稳定。H₂S气体毒性大，而且路线(a)得到的中间体(V)极不稳定，易被氧化，质量难以控制。(V)与L-半胱氨酸盐酸盐(VI)反应生成的粗品布溪那明，其含量也只有约70％左右，精制得成品后，成本太高，也不宜工艺化生产。

上述两条合成工艺路线都存在原料成本高，中间体难以制备且不稳定，且设备要求也高。故均不合适工艺化生产。

发明内容：

本发明提供了一条崭新的，廉价且易工艺化的合成路线来制备布溪那明。本发明合成过程中经由的新的中间体，性质稳定，合成方法简便，且制备布溪那明的过程收率高且成本低。

本发明公开的新型中间体具有下述式I的结构：

本发明所述式I化合物可通过下式反应获得，反应如下：

式I化合物采用异丁酸为原料与溴素反应，得a-溴代异丁酸(2)，与乙基黄原酸钾反应得a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)，最后在氯化亚砜条件下环合成I。

式I化合物与L-半胱氨酸缩合，获得布溪那明(III)，反应式

中间体a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)易制备，用SOCl₂制得化合物(I)以乙氧基黄原酸基形成硫代内酯环保护锍基的形式与L-半胱氨酸缩合，反应时硫代内酯环保护基能自行脱落，减少脱保护基反应步骤。本发明合成方法每一步反应条件都容易控制，得到的成品布溪那明收率高(70％左右)，粗品含量＞80％，易纯化至原药规格。HPLC＞99％，旋光：+33-+36.5℃，熔点：137-140℃，符合药品要求。

附图说明：

图1、MS图谱

图2、IR图谱

具体实施方式：

实例1.5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环的制备(I)

1、a-溴代异丁酸的制备(2)

加25.0g异丁酸(1)至干燥的反应瓶内，室温下吸入2.5g三溴化磷，升温至110-120℃之间，从滴液漏斗中滴加溴素46.5g，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于2％时，反应完全。减压蒸馏得a-溴代异丁酸，称量得45kg，收率约94.85％。M.P.42-43℃ GC＞95％

2、a-乙氧基黄原酸基的制备(3)

在反应瓶中加250g水，搅拌下加入200g乙基黄原酸钾，溶解。加100g a-溴代异丁酸和50g K2CO3，进行反应6小时，反应结束。用60g石油醚萃取三次，水层用浓HCl约80mL，调节PH3.5，结晶析出，甩滤。湿品用60g石油醚泡洗，烘干得75g a-乙氧基黄原酸基异丁酸。M.P.108-110℃  HPLC＞99％

3、5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环的制备(I)

在反应釜中加入30g的甲苯，搅拌下加入5.5g的a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)，溶解。室温条件下，抽入3.8g的氯化亚砜，搅拌4小时后，用GC侧转化率，GC含量97％，反应到终点，计算量得4.28g。

G.C.＞97％，MS：162，红外光谱见图2，质谱见图1。

实例2.Bucillamine的制备(III)

在反应釜中加20.0g的水和6.0g的L-半胱氨酸盐酸盐，溶解，加30％氢氧化钠9.1g，溶液呈碱性，pH9-9.5。慢慢加入实例1制得的化合物(I)，反应至完全。取水层用盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤，得4g干品，粗品收率70.62％，含量(HPLC)为90％。重结晶后含量(HPLC)为99.08％。M.P.137-140℃旋光+34-+36°

实例3.5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环的制备(I)

1、a-溴代异丁酸的制备(2)

抽250Kg异丁酸(1)至干燥的反应釜内，室温下抽入25Kg三溴化磷，升温至110-120℃之间，从高位槽中滴加溴素465Kg，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于2％时，反应完全。减压蒸馏得a-溴代异丁酸(2)，称量得440Kg收率约92.7％。

2、a-乙氧基黄原酸基的制备(3)

在反应釜中加250Kg水，搅拌下加入200Kg乙基黄原酸钾，溶解。加100Kga-溴代异丁酸和50Kg K2CO3，进行反应6小时，反应结束。用60Kg石油醚萃取三次，水层用浓HCl约80L，调节ph3.5，结晶析出，甩滤。湿品用60Kg石油醚泡洗，烘干得70Kg a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)。

3、5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环的制备(I)

在反应釜中加入300Kg的甲苯，搅拌下加入55Kg的a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)，溶解。室温条件下，抽入38Kg的氯化亚砜，搅拌4小时后，用GC侧转化率，GC含量95％，反应到终点，计算得40.69Kg。

实例4、布溪那明的制备(III)

在反应釜中加200Kg的水和60Kg的L-半胱氨酸盐酸盐，溶解，加30％氢氧化钠91Kg，溶液呈碱性，pH9-9.5。慢慢加入上述实例2制得的化合物(I)，反应至完全。取水层用盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤，得40Kg干品，粗品收率70.32％，含量(HPLC)为85％。重结晶后含量(HPLC)为99.13％。

实例5

1、a-溴代异丁酸的制备(2)

抽250Kg异丁酸(1)至干燥的反应釜内，室温下抽入25Kg三溴化磷，升温至110-120℃之间，从高位槽中滴加溴素465Kg，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于2％时，反应完全。减压蒸馏得a-溴代异丁酸(2)，称量得442Kg收率约93.16％。

2、a-乙氧基黄原酸基的制备(3)

在反应釜中加250Kg水，搅拌下加入200Kg乙基黄原酸钾，溶解。加100Kga-溴代异丁酸和50Kg K2CO3，进行反应6小时，反应结束。用60Kg石油醚萃取三次，水层用浓HCL约80L，调节Ph3.5，结晶析出，甩滤。湿品用60Kg石油醚泡洗，烘干得72.5Kg a-乙基黄原酸基异丁酸(3)。

3、5，5-二甲基-1，3-酮-2，4-硫-杂戊环的制备(I)

在反应釜中加入300Kg的甲苯，搅拌下加入55Kg的a-乙基黄原酸基异丁酸(3)，溶解。室温条件下，抽入38Kg的氯化亚砜，搅拌4小时后，用GC侧转化率，GC含量96％，反应到终点，计算得41Kg。

4、布溪那明的制备(III)

在反应釜中加200Kg的水和60Kg的L-半胱氨酸盐酸盐，溶解，加30％氢氧化钠91Kg，溶液呈碱性，pH9-9.5。慢慢加入上述环合物(I)，反应至完全。取水层用盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤，38Kg干品，粗品收率70％，含量(HPLC)为88％。重结晶后含量(HPLC)为99.16％。