含孕二烯酮的生物降解型长效皮下避孕埋植剂及其制备

摘要

本发明涉及避孕药物技术领域，具体的说是由药物孕二烯酮作为避孕埋植剂中的活性组分，用可生物降解的高分子材料做载体制成的一种含孕二烯酮的生物降解型长效皮下避孕埋植剂及其制备。其由药物孕二烯酮与作为载体的高分子生物降解材料[如三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物(P(TMC－co－PDO))]组成，药物与载体共混后制备成棒状药芯，再将载体材料制备成释药管，将药芯装入到释药管中，两端用黏合剂封堵。药物孕二烯酮在体内的平均日释药量为10～30微克。埋植一根可避孕1～2年。药物释放完后，载体材料可以降解成小分子，不必用手术方法取出，使用成本大大降低。

说明书

技术领域

本发明涉及避孕药物技术领域，具体的说是由药物孕二烯酮作为避孕埋植剂中的活性组分，用可生物降解的高分子材料做载体制成的一种含孕二烯酮的生物降解型长效皮下避孕埋植剂及其制备。

背景技术

甾体避孕药目前主要有口服、注射给药剂型，前者因为需每天服用，经常发生漏服药物，导致避孕失败；后者注射给药，用药麻烦，局部有疼痛和皮下刺激性症状，使用受到限制。近几年应用于临床的用硅橡胶作载体的非生物降解型长效皮下避孕埋植剂，因药物副反应大，停止使用时需手术取出埋植剂，另外，使用有效期满后，需取出载体硅橡胶材料，取出手术比植入手术要难得多，增加了使用成本。为了克服上述缺点，科技人员一直在研制开发可生物降解的高分子材料，用此材料作为药物载体，研究长效皮下避孕缓释给药系统，药物释放完后，不用手术取出。

目前，国内外已上市使用的皮下避孕埋植剂是由甾体避孕药左旋18甲基炔诺酮和载体材料硅橡胶管组成，有二种型号，I型为将活性药物直接装入到硅橡胶管中，两端用粘合剂封堵，6支药囊为一组；II型由活性药物与硅橡胶按一定比例组成，制备成棒状药芯，外部用硅橡胶释药管包裹，两端用粘合剂封堵，2支为一组。该类皮下埋植剂每日向体内恒定释放左旋18甲基炔诺酮30～50微克，具有长效、高效、可复性好的避孕效果，但亦有以下不足之处：

1、含左旋18甲基炔诺酮的皮下避孕埋植剂具有月经点滴出血、月经量过多及月经紊乱等副作用，副反应发生率在70％以上，一般在使用埋植剂的头半年发生，目前副反应已成为该皮下埋植剂停止使用的主要原因。

2、该埋植剂由2支和6支组成，植入手术麻烦，有时由于副作用原因需要取出埋植剂或到使用期满时取出载体材料，由于埋植剂在体内长期埋植后与组织粘连，被组织包裹，取出时不易剥离，或埋植剂在皮下游走，触摸不到，或埋植过深，不在皮下时，使取出手术难度增加。

3、由于埋植剂的副作用及停用时需取出，给临床应用增加了使用成本，使该埋植剂的广泛应用受到了限制。

发明内容

本发明的目的在于提供克服上述缺陷的一种含孕二烯酮的生物降解型长效皮下避孕埋植剂及其制备。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

避孕埋植剂：埋植剂由药物孕二烯酮和作为载体的高分子生物降解材料组成，所述载体高分子材料可为三亚甲基碳酸酯或乳酸与对二氧六环酮、三亚甲基碳酸酯或乙醇酸组成的共聚物。

所述高分子生物降解材料与孕二烯酮为药芯，高分子生物降解材料为释药管，其中高分子生物降解材料与孕二烯酮结晶粉末的重量比1∶0.02-0.5。

所述药芯长度为1.0～4.0cm，每cm长度药芯含活性药物7.3mg。

所述释药管管壁厚度0.04～0.07cm，切割成1.4～4.4cm长度。

所述载体高分子材料三亚甲基碳酸酯或乳酸与对二氧六环酮、三亚甲基碳酸酯或乙醇酸组成的共聚物之间的重量比为50～90∶10～50。载体高分子材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物P(TMC-co-PDO)分子量：5.0～8.0万；黏度：0.60～1.00dL/g。

避孕埋植剂的制备包括如下步骤：

1)将作为载体的高分子生物降解材料在50～90℃下熔融，加入药物孕二烯酮结晶粉末混合均匀，其中高分子生物降解材料与孕二烯酮结晶粉末的重量比1∶0.3；

2)将步骤1)中的混合药物压形成棒状体药芯，切割成1.0～4.0cm长段，使每cm长度药芯含活性药物7.3mg；

3)将高分子生物降解材料在30～40℃下挤压成释药管，管壁厚度0.04～0.07cm，切割成1.4～4.4cm长度；

4)将步骤1)中制得的药芯装入到步骤2)的释药管中，两端用黏合剂封堵。

所述所述载体高分子材料可为三亚甲基碳酸酯或乳酸与对二氧六环酮、三亚甲基碳酸酯或乙醇酸组成的共聚物。

所述的高分子材料为乳酸/对二氧六环酮共聚物、乳酸/三亚甲基碳酸酯共聚物或乳酸/乙醇酸共聚物。

本发明的具有的优点：

1、药物活性强、用药量小：孕二烯酮的孕激素活性较左旋18甲基炔诺酮明显为高(达3倍以上)，是迄今为止活性最强、剂量最低的避孕药，每天在体内仅需10～30微克的释药量，即可达到有效的避孕目的。

2、副反应小：孕二烯酮与左旋18甲基炔诺酮以及其它甾体避孕药比较，几乎不引起点滴出血减少，月经紊乱发生率降低，可接受性增强。采用的有效剂量为每天释放10～30微克，达到临床避孕有效剂量，比18甲基炔诺酮6根型和2根型埋植剂具有明显的优点。

3、手术方便，植入根数少，植入一根即可达到避孕的目的。此埋植剂还具有长效、安全、可复性好的特点，并且一根型埋植剂植入一次可以避孕1～2年，可以通过调整高分子材料的共聚物组成比和分子量来控制埋植剂的恒定释放。

4、所用的载体材料是可降解的高分子材料，药物释放完全后，载体材料可降解成小分子物质，被体内吸收、排泄，不用取出，免除了手术取出的麻烦且降低了使用的成本。

5.本发明是将孕二烯酮药物结晶粉末与高分子材料混合，制备成棒状药芯。另外用高分子降解材料制备成释药管，将上述制得的棒状药芯装入到释药管中，两端用粘合剂封堵。所采用的高分子材料具有良好的生物相容性，无毒副作用，药物释放完全后，降解成小分子物质，对局部组织无刺激，被体内吸收、排泄。

6.本发明的埋植剂经过调整药芯的长度和直径可以调整埋植剂的每日释放量。调整管壁的厚度也可以调整埋植剂的每日释放量，使埋植剂释放药物控制在10～30微克，以满足临床有效避孕的剂量。

7.本发明经过调整高分子材料共聚物的组成和分子量的大小来调整埋植剂的降解时间。不同共聚物组成的高分子材料具有不同的降解时间，分子量大小的不同也使高分子材料具有不同的降解时间，分子量越大，降解时间越长。

8.本发明埋植剂由于采用可生物降解型的高分子材料做载体，药物释放完毕后，载体材料可降解成小分子，被机体吸收、排泄，不用取出，所以其性能优于用硅橡胶做载体的皮下避孕埋植剂。可以避免取出时带来的麻烦、创伤、疼痛，降低了使用的成本，减小了医疗负担。应用本发明中所选用的孕二烯酮临床最低有效剂量，通过选用不同结构组成比和不同分子量大小的高分子载体材料，例如：三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物(P(TMC-co-PDO))、乳酸/三亚甲基碳酸酯共聚物(P(LA-co-TMC))、乳酸/对二氧六环酮共聚物(P(LA-co-PDO))、乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)，通过选用不同的制备工艺，将药芯制备成不同的长度，将释放管制备成不同的直径、厚度，设计成临床可以接受的不同规格、型号的皮下埋植剂，满足长期避孕的目的。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明保护范围的限制，有关研究人员根据上述本发明的内容对本发明做出一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

1、在可加热混磨机中将高分子降解材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物(P(TMC-co-PDO))在50～90℃下熔融，加入药物孕二烯酮结晶粉末(重量比1∶0.3)混磨均匀后，放入到挤压机中，挤压成棒状体，直径为0.20cm，切割成长度为0.6cm，含活性药物4.38mg。

载体高分子材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物P(TMC-co-PDO)分子量：5.0万；黏度：0.60dL/g，其中三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物之间的重量比为50∶50。

2、将高分子材料(P(TMC-co-PDO))在30～40℃下注入挤压机中，挤压成释药管，管壁厚度0.03cm，切割成1.0cm。

3、将1中制得的药芯装入到2的释药管中，两端用黏合剂(与药芯采用相同材料)封堵。埋植剂实际有效长度为0.6cm，一年内在人体中平均日释药量为10μg。

实施例2

1、在可加热混磨机中将高分子降解材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物(P(TMC-co-PDO))在50～90℃下熔融，加入药物孕二烯酮结晶粉末(重量比1∶0.25)混磨均匀后，放入到挤压机中，挤压成棒状体，直径为0.18cm，切割成长度为1.0cm，含活性药物7.3mg。

载体高分子材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物P(TMC-co-PDO)分子量：8.0万；黏度：1.00dL/g，其中三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物之间的重量比为90∶10。

2、将高分子材料(P(TMC-co-PDO))在30～40℃下注入挤压机中，挤压成释药管，管壁厚度0.05cm，切割成1.4cm。

3、将1中制得的药芯装入到2的释药管中，两端用黏合剂封堵。埋植剂实际有效长度为1.0cm，一年内在人体中平均日释药量为15μg。

实施例3

1、在可加热混磨机中将高分子降解材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物(P(TMC-co-PDO))在50～90℃下熔融，加入药物孕二烯酮结晶粉末(重量比1∶0.02)混磨均匀后，放入到挤压机中，挤压成棒状体，直径为0.18cm，切割成长度为2.0cm，含活性药物14.6mg。

2、将高分子材料(P(TMC-co-PDO))在30～40℃下注入挤压机中，挤压成释药管，管壁厚度0.04cm，切割成2.4cm。

载体高分子材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物P(TMC-co-PDO)分子量：6.0万；黏度：0.70dL/g，其中三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物之间的重量比为60∶40。

3、将1中制得的药芯装入到2的释药管中，两端用黏合剂封堵。埋植剂实际有效长度为2.0cm，一年内在人体中平均日释药量为20μg。

实施例4

1、在可加热混磨机中将高分子降解材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物(P(TMC-co-PDO))在50～90℃下熔融，加入药物孕二烯酮结晶粉末(重量比1∶0.5)混磨均匀后，放入到挤压机中，挤压成棒状体，直径为0.14cm，切割成长度为2.0cm，含活性药物14.6mg。

2、将高分子材料(P(TMC-co-PDO))在30～40℃下注入挤压机中，挤压成释药管，管壁厚度0.07cm，切割成2.4cm，其中三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物之间的重量比为70∶30。

载体高分子材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物P(TMC-co-PDO)分子量：7.0万；黏度：0.80dL/g。

3、将1中制得的药芯装入到2的释药管中，两端用黏合剂封堵。埋植剂实际有效长度为2.0cm，二年内在人体中平均日释药量为10μg。

实施例5

1、在可加热混磨机中将高分子降解材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物(P(TMC-co-PDO))在50～90℃下熔融，加入药物孕二烯酮结晶粉末(重量比1∶0.1)混磨均匀后，放入到挤压机中，挤压成棒状体，直径为0.18cm，切割成长度为3.0cm，含活性药物21.9mg，其中三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物之间的重量比为80∶20。

2、将高分子材料(P(TMC-co-PDO))在30～40℃下注入挤压机中，挤压成释药管，管壁厚度0.04cm，切割成3.4cm。

3、将1中制得的药芯装入到2的释药管中，两端用黏合剂封堵。埋植剂实际有效长度为3.0cm，二年内在人体中平均日释药量为26μg。

实施例6

1、在可加热混磨机中将高分子降解材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物(P(TMC-co-PDO))在50～90℃下熔融，加入药物孕二烯酮结晶粉末(重量比1∶0.06)混磨均匀后，放入到挤压机中，挤压成棒状体，直径为0.16cm，切割成长度为3.0cm，含活性药物21.9mg。

2、将高分子材料(P(TMC-co-PDO))在30～40℃下注入挤压机中，挤压成释药管，管壁厚度0.03cm，切割成3.4cm。

3、将1中制得的药芯装入到2的释药管中，两端用黏合剂封堵。埋植剂实际有效长度为3.0cm，一年内在人体中平均日释药量为30μg。

实施例7

1、在可加热混磨机中将高分子降解材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物(P(TMC-co-PDO))在50～90℃下熔融，加入药物孕二烯酮结晶粉末(重量比1∶0.4)混磨均匀后，放入到挤压机中，挤压成棒状体，直径为0.20cm，切割成长度为4.0cm，含活性药物29.2mg。

2、将高分子材料(P(TMC-co-PDO))在30～40℃下注入挤压机中，挤压成释药管，管壁厚度0.05cm，切割成4.4cm。

3、将1中制得的药芯装入到2的释药管中，两端用黏合剂封堵。埋植剂实际有效长度为4.0cm，一年内在人体中平均日释药量为38.6μg。

实施例8

1、在可加热混磨机中将高分子降解材料三亚甲基碳酸酯/对二氧六环酮共聚物(P(TMC-co-PDO))在50～90℃下熔融，加入药物孕二烯酮结晶粉末(重量比1∶0.15)混磨均匀后，放入到挤压机中，挤压成棒状体，直径为0.20m，切割成长度为4.0cm，含活性药物29.2mg。

2、将高分子材料(P(TMC-co-PDO))在30～40℃下注入挤压机中，挤压成释药管，管壁厚度0.03cm，切割成4.4cm。

3、将1中制得的药芯装入到2的释药管中，两端用黏合剂封堵。埋植剂实际有效长度为4.0cm，一年内在人体中平均日释药量为40μg。

将实施例1～8例表如下：

  装药量  (mg)  药芯长度  (cm)  药芯直径  (mm)  释药管厚度  (cm)  TMC-DON  分子量(万) 释药量(μg) /日  4.38  0.6  2.0  0.03  5.5  10  7.30  1.0  1.8  0.05  5.5  18  7.30  2.0  1.8  0.04  6.5  20  14.60  2.0  1.4  0.07  6.5  20  21.90  3.0  1.8  0.06  7.3  26.6  21.90  3.0  1.6  0.04  7.3  30  29.20  4.0  2.0  0.05  8.0  38.6  29.20  4.0  2.0  0.03  8.0  40

实施例9

与实施例1不同之处在于：药芯中高分子生物降解材料与孕二烯酮结晶粉末的重量比1∶0.18。

药芯及释药管所采用的高分子降解材料乳酸/对二氧六环酮共聚物(P(LA-co-DON))。

实施例10

与实施例1不同之处在于：药芯中高分子生物降解材料与孕二烯酮结晶粉末的重量比1∶0.25。

药芯及释药管所采用的高分子降解材料乳酸/三亚甲基碳酸酯共聚物(P(LA-co-TMC))。

实施例11

与实施例1不同之处在于：药芯中高分子生物降解材料与孕二烯酮结晶粉末的重量比1∶0.35。

药芯及释药管所采用的高分子降解材料乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)。