相转移法制备齐多夫定叠氮中间体的方法

摘要

本发明公开了一种相转移法制备齐多夫定叠氮中间体的方法，包括如下步骤：将齐多夫定氧桥物和叠氮化钠在相转移催化剂和相转移辅助试剂存在下，在溶剂中反应，然后从反应产物中收集齐多夫定叠氮中间体。本发明的方法，操作条件温和，反应时间短，反应产率可达到91％，从而大大减少生产隐患。

说明书

技术领域

本发明涉及制备齐多夫定叠氮中间体的方法，具体涉及一种相转移法制备齐多夫定叠氮中间体的方法。

背景技术

齐多夫定是第一个FDA批准上市的抗艾滋病(AIDS)药物，其叠氮中间体(I)在其合成路线中是一个关键中间体。文献介绍的上叠氮的方法都是在温度高于100℃下进行的，而且反应时间长(见US5124442和Synthesis，1991(3)，39-40)，而使用的叠氮试剂具有易爆炸的特性。

式中R选自烷基，羟基烷基或酰基。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种相转移法制备齐多夫定叠氮中间体的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法包括如下步骤：

将齐多夫定氧桥物和叠氮化钠在相转移催化剂和相转移辅助试剂存在下，在溶剂中，45-80℃下反应4-6小时，然后从反应产物中收集齐多夫定叠氮中间体；

所说的相转移催化剂选自四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵；

所说的辅助试剂选自氯化铵或硫酸铵；

所说的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺。

需要说明的是，溶剂的选自并非本发明的关键。

齐多夫定氧桥物：叠氮化钠：相转移催化剂：相转移辅助试剂的摩尔比为1∶(4-6)∶(1-2)∶(1-3)；

化学反应式如下：

其中：R选自烷基，羟基烷基或酰基。

所说的齐多夫定氧桥物可参照J.Med.Chem.，1983，26，544-548报道的方法进行制备；

所说的叠氮化钠可采用安徽联科化工有限公司生产的产品；

本发明的方法，操作条件温和，反应时间短，反应产率可达到91％，从而大大减少生产隐患。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明(实施例所述的齐多夫定氧桥物均为5-位是三苯基甲醚的氧桥物)：

实施例1

在氩气保护下，将5g齐多夫定氧桥物溶于100ml DMF中，然后再依次加入4.2g叠氮化钠，7g四丁基溴化铵，0.6g氯化铵，搅拌均匀，升温至80℃回流6小时。反应完毕，冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩至干。残留物中加入100ml二氯甲烷和50ml水稀释，分离有机层，水层用20ml×2二氯甲烷反萃取，合并有机层，用水50ml×3洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，五氧化二磷真空干燥得齐多夫定叠氮中间体0.95克，产率87％。

实施例2

在氩气保护下将5g齐多夫定桥氧化物溶于100ml DMF中，然后再依次加入4.2g叠氮化钠，7g四丁基溴化铵，1.4g硫酸铵，搅拌均匀，升温至80℃回流6.5小时。反应处理同实施例1，得产品1.0克，产率91％。

实施例3

在氩气保护下将5g齐多夫定桥氧化物溶于100ml DMF中，然后再依次加入4.2g叠氮化钠，7g四丁基溴化铵，5.0g 001*7强酸性树脂，搅拌均匀，升温至80℃回流6小时。反应处理同实施例1，得产品0.90克，产率82％。

实施例4

在氩气保护下将5g齐多夫定氧桥物溶于200ml无水甲醇中，然后再依次加入4.0g叠氮化钠，0.73g四丁基硫酸氢铵，升温至47℃反应3小时然后加入1.0g氯化铵，搅拌均匀，升温至65℃回流4小时。反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干。残留物中加入300ml二氯甲烷和100ml水，分离有机层，水层用50ml×2二氯甲烷反萃取，合并有机层，用水100ml×2洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，五氧化二磷真空干燥得齐多夫定叠氮中间体0.95克，产率87％。