用于加压计量吸入器的包含螯合剂的药物气雾制剂

摘要

用于气雾剂吸入器的气雾剂溶液制剂，包含至少一种选自20－酮甾类和喹啉酮衍生物的活性成分，包含氟化烃的抛射剂和共溶剂，通过加入特定量的螯合剂将其稳定化。

说明书

发明领域

本发明涉及稳定的药物溶液制剂，其与适合气雾剂给药的加压计 量吸入器(MDIs)一起使用。特别地，本发明涉及与加压计量吸入器 (MDIs)一起使用的溶液，该吸入器适合用于包含活性成分的气雾剂给 药，其中活性成分对化学降解敏感，选自20-酮甾类和喹啉酮衍生物， 通过存在螯合剂而使该活性成分稳定。

发明背景

加压计量吸入器是公知的用于通过吸入向呼吸道施用药品的装 置。

通常通过吸入递送的药物包括支气管扩张剂例如β₂-激动剂和抗 胆碱能药，皮质激素、抗白三烯药、抗变态反应药和其他可以有效通 过吸入施用的物质，因此增强了治疗的效力并减少了副作用。

MDIs使用抛射剂将包含药品的微滴作为气雾剂排出到呼吸道中。

由于已知卤代抛射剂例如含氯氟烃-通常称作氟利昂或CFCs会 破坏臭氧层而被禁止，HFAs，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和 1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)是公认的最好的非-CFC类抛射剂 的候选者，已经公开了很多使用这种HFA抛射剂系统的医药气雾制剂。 经MDIs气雾施用的制剂可以是溶液或混悬液。溶液制剂的优点在于均 匀，因为活性成分和赋形剂完全溶解在抛射剂载体或其与适当共溶剂 例如乙醇的混合物中。溶液制剂也解决了与混悬液制剂有关的物理稳 定性问题，可以保证以更均匀一致的剂量施用。

近来已经将很多种类的活性成分重新配制成非CFC氟代烃类(HFC) 抛射剂和乙醇的溶液。

但是，应当注意的是，由于HFA类抛射剂较高的极性(特别是HFA 134a具有的介电常数D≥9.5，而CFC载体D≤2.3)，在这种类型 的制剂中，活性成分可能会有化学稳定性的问题并在贮存期间降解。 当将化合物溶解在制剂中时，化学降解是特别成问题的。

活性成分的化学降解可以通过很多机制来发生，最显著的是通过 氧分子，在重金属离子例如铝、三价铁或铜离子催化下的氧化降解， 和pH依赖性的水解或酯化现象。

结果，增强活性成分的稳定性的尝试已经致力于在气雾制剂中降 低pH和使重金属离子的量最小。

对于降低pH，WO 94/13262提示了使用酸作为稳定剂来减少溶液 制剂中存在的活性成分与共溶剂和/或水之间的相互作用。大多数例子 涉及一种抗胆碱能药-异丙托溴铵，所存在的一个例子是β₂-激动剂， 即非诺特罗。在该申请中使用有机和无机酸没有差别，优选是有机酸。 在该申请人的WO 01/89480中，报道了通过不同量的HC1.0M或0.08M 稳定HFA 134a溶液制剂的稳定性数据，其中该溶液制剂包含β₂肾上 腺素能激动剂，特别是福莫特罗和盐酸8-羟基-5-[(1R)-1-羟基 -2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉 酮(TA 2005)。提到了磷酸但没有举例说明。

在一个共待决的申请中，该申请人指出，用高浓缩的磷酸可以更 好地稳定TA 2005(EP申请n°04011424.1)。

在WO 2003/087097中，描述了一种不含抛射剂的可吸入溶液或混 悬液，包含β₂-激动剂和抗胆碱能药的组合。使用有机酸和无机酸来 调节pH。特别适当的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和 /或磷酸。根据该文献，特别优选使用盐酸来调节pH。在WO 2004/004704 中描述了类似的制剂，涉及不含抛射剂的可吸入的溶液或混悬液，包 含抗胆碱能药和PDE-IV抑制剂的组合。

为了使重金属离子最小化，WO 00/78286(′286)和WO 00/30608(′608)建议使用具有惰性内表面的气雾剂容器。

WO 96/40042披露了，在中性或碱性溶液中的曲安萘德水性制剂 会在痕量级金属离子，特别是铜的催化下氧化降解，并建议使用EDTA 作为螯合剂和/或调节pH。在恒定pH和离子强度时，水溶液中曲安萘 德的消失率显示了对缓冲液浓度的依赖性。甚至非常低水平的EDTA 就对降解具有很强的抑制作用。

在WO 95/17195中公开了在HFC/HFA抛射剂中的氟尼缩松的溶液 制剂，它指出，通过使用添加剂例如水、三油酸山梨坦和西吡氯铵可 以增强化学稳定性，同时某些容器例如玻璃或涂敷树脂的铝增强了化 学稳定性和/或使氟尼缩松向容器壁上的吸收最小。

本发明涉及改善在气雾制剂中会氧化降解的活性成分的化学稳定 性，其中该活性成分选自20-酮甾类和喹啉酮衍生物，该气雾制剂包 含液化HFA抛射剂和选自药学可接受的醇的共溶剂。实现该目标，包 括加入选自磷酸和硫酸的螯合剂。螯合剂稳定了在溶液中以痕量存在 的处于较不活泼状态的金属离子，因此使得它们难以有效地作为疏质 子HFA抛射剂/共溶剂系统(如本发明的制剂中那样)中氧化反应的催 化剂。优选的无机酸是高浓缩的。

由于本发明的气雾制剂可以包含超过一种的活性成分，它们可以 以两种不同的机制降解：氧化反应和水解或酯化，因此在该制剂中使 用可以作为pH调节剂和螯合剂的添加剂是有利的。

申请人发现，尽管通过两种作用机制发挥作用，但无机酸在用于 HFA抛射剂/共溶剂系统特别是HFA抛射剂/乙醇系统时是安全的，优 选在室温下，可以制备具有药学可接受的贮存期限的稳定的制剂。

发明简述

因此，本发明提供一种气雾制剂，其包含至少一种选自20-酮甾 类和喹啉酮衍生物的活性成分，液化的HFA抛射剂、选自药学可接受 的醇的共溶剂和选自磷酸和硫酸的螯合剂，其中改善了活性成分的化 学稳定性。优选无机酸是高浓缩的。

优选20-酮甾类选自布地奈德、氟尼缩松、曲安萘德、地塞米松 和倍他米松17戊酸酯。

由于在另一个发明中，本申请人已经公开和要求保护特定浓度的 特定量的磷酸作为pH调节剂在包含8-羟基-5-[(1R)-1-羟基 -2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉 酮及其盐酸盐的气雾剂溶液制剂中的应用，因此本发明排除了所述化 合物与磷酸的组合。

优选实施方案的详述

根据本发明，提供一种药物组合物，包含至少一种在液化HFA抛 射剂、选自药学可接受的醇的共溶剂和作为螯合剂的特定量的添加剂 的溶液中的活性成分。

优选该制剂是活性成分完全溶解于其中的溶液。但是在组合的情 况中，两种活性成分中的一种可以混悬状态存在。共溶剂通常是醇， 优选乙醇。

活性成分可以是任意化合物，只要其适合从MDI气雾施用，可溶 于HFA抛射剂/共溶剂系统，特征性地在HFA抛射剂/共溶剂系统显示 显著的降解或分解即可。

活性成分是或包括至少一种化合物，该化合物包含对化学降解特 别是氧化降解敏感的基团或残基或原子团或侧链。所述基团或残基或 原子团或侧链可以包含或由环氧、酸性、醛、醇、氨合醇基团或双键， 特别是共轭双键组成。该活性成分可以进一步包含会发生可以促进水 解和酯化的分解和/或降解的活性成分，其中反应典型地是pH依赖性 的。

本发明第一类代表性的化合物是甾类，特别是糖皮质激素，尤其 是一些20-酮甾类。

事实上，已经报道了，当与金属容器，特别是在容器内表面形成 的金属氧化物，例如Al₂O₃层接触时，会增强甾类，特别是具有C-20 酮和在C-17位或C-21位具有OH基团或两者兼是的甾类的化学降解。

在WO 0078286中显示了大量的天然和合成的20-酮甾类的典型母 核结构：

特别地，优选的20-酮甾类是布地奈德、氟尼缩松、曲安萘德、 地塞米松和倍他米松17戊酸酯，它们都是在C-21位具有OH基。其他 种类的甾类诸如环索奈德也可以从本发明的制剂中获得益处。

本发明第二类代表性的化合物是苯基烷基氨基β₂肾上腺素能激 动剂，选自具有下列通式的喹啉酮衍生物：

其中R₁是甲基，R₂是氢，或者R₁和R₂形成亚甲基桥-(CH₂)_n-，其 中n是1或2，R₃、R₄、R₅和R₆分别独立地是氢、羟基、直链或支链 C₁-C₄烷基、被一个或多个卤素原子和/或羟基取代的直链或支链C₁-C₄烷基、卤素、直链或支链C₁-C₄烷氧基，

R₇是氢、羟基、直链或支链C₁-C₄烷基、直链或支链C₁-C₄烷氧基 和

R₈和R₉独立地是氢、C₁-C₄烷基或一起形成亚乙烯基(-CH＝CH-)或 亚乙基(-CH₂CH₂-)，及

其对映体、盐和溶剂化物。

特别优选的化合物，其中：

R₁是甲基，R₄是甲氧基，R₂、R₃、R₅、R₆、R₈、R₉是氢，R₇是羟基并 且n＝1(福莫特罗)，和R₁是甲基，R₄是甲氧基，R₂、R₃、R₅、R₆是氢， R₇是羟基，R₈和R₉一起形成次亚乙烯基(-CH＝CH-)并且n＝1，即8-羟 基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基] 乙基]-2(1H)-喹啉酮，其盐酸盐也被报道为试验编码TA 2005和CHF 4226。

来自上述类型的化合物的活性成分可以单独使用，互相联合使用 和/或与其他种类的化合物例如抗毒草碱季铵类化合物如异丙托溴铵、 氧托溴铵、噻托溴铵及类似的化合物联合使用。

由于本发明的气雾制剂可以包含超过一种的活性成分，它们可以 是通过两种不同机制降解，即氧化反应和水解或酯化，因此特别优选 该制剂中存在的添加剂可以作为pH调节剂和螯合剂来稳定活性成分。 所述添加剂是选自磷酸和硫酸的无机酸。

这些酸完成螯合金属离子，以抑制对氧化反应的催化作用和以需 要的范围调节表观pH的联合作用。为了本发明的目的，优选是磷酸， 也称正磷酸、偏磷酸和白磷酸。

虽然前面提及了磷酸和硫酸是可以在涉及基于HFA抛射剂的气雾 制剂中使用的无机酸以调节pH，但现有技术没有任何例子公开了它们 可以在HFA抛射剂/共溶剂系统中作为螯合剂以稳定20-酮甾类和喹啉 酮衍生物。

在另一个发明中，本申请人已经公开和要求保护特定浓度的特定 量的磷酸作为pH调节剂在包含8-羟基-5-[(1R)-1-羟基 -2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉 酮及其盐酸盐的气雾剂溶液制剂中的应用。本发明排除了8-羟基 -5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基] 乙基]-2(1H)-喹啉酮与磷酸的组合。

磷酸的浓度优选等于或高于约10M，优选高于约12M，特别是约 15M。在一个实施例中，使用的是85％，即15.2M的磷酸。

特别地，优选基于组合物的总重量，加入的磷酸的量等于0.0004 到0.040％w/w的15M磷酸，优选基于组合物的总重量，加入的磷酸的 量等于0.0008到0.020％w/w的15M磷酸，更优选基于组合物的总重 量，加入的磷酸的量等于0.001到0.010％w/w的15M磷酸，仍然更优 选基于组合物的总重量，加入的磷酸的量等于0.002到0.0075％w/w 的15M磷酸。

至于所关注的硫酸，优选使用0.075M的硫酸。特别地，优选基 于组合物的总重量，加入的硫酸的量等于0.0005到0.02％w/w的 0.075M硫酸，优选基于组合物的总重量，加入的硫酸的量等于0.001 到0.01％w/w的0.075M硫酸，更优选基于组合物的总重量，加入的硫 酸的量等于0.001到0.0072％w/w的0.075M硫酸，仍然更优选基于组 合物的总重量，加入的硫酸的量等于0.002到0.0054％w/w的0.075M 硫酸

可使用不是15M的高浓缩磷酸或不是0.075M的硫酸。在该情况 中，本领域技术人员能够根据本申请的内容确定正确的百分含量。

制剂的pH，更恰当的定义是“表观”pH优选在2.5到5.5之间。

使用性质“表观”描述pH实际上是其中水占优势组分(摩尔分数＞ 0.95)的水性液体的特征。在相对疏质子的溶剂例如在这些研究中使用 的HFA-乙醇载体中，质子是非水合的；它们的活性系数与在水性溶液 中显著不同。尽管对EMF适用的能斯特方程和pH-酸度计玻璃电极系 统将会根据质子浓度和载体极性产生可变的毫伏输出，但“pH”酸度 计的读数并不是真正的pH值。酸度计的读数代表的是表观pH或酸度 函数(pH′)。

酸对于活性化合物的溶液的酸度函数(pH′或表观pH)的作用可以 在商业可用的模型载体系统(HFA 43-10MEE，Vertrel XF，Dupont)中， 根据申请人发展出的和如EP 1157689所述的方法来确定。

达到所需的表观pH而加入的酸的量可以在先前报道的模型载体 中预确定。

本发明的制剂优选包含在罐中，该罐具有由不锈钢、阳极电镀铝 或衬有惰性有机涂层的部分或全部的内表面。优选的涂层的例子是环 氧-酚树脂、全氟烷氧烷、全氟烷氧烯、全氟烯例如聚四氟乙烯、氟化 -乙烯-丙烯、聚醚砜和氟化-乙烯-丙烯与聚醚砜的混合物。其他适当 的涂层可以是聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚或它们的 组合。最优选的涂层是全氟烷氧烷、全氟烷氧烯、全氟烯例如聚四氟 乙烯、氟化-乙烯-丙烯和氟化-乙烯-丙烯-聚醚砜的共聚物。氟碳聚合 物是以商标例如Teflon出售。

为了进一步改善稳定性，可以使用具有内镶边并优选具有一部分 或完全的外镶边的罐。

可以通过计量阀来启动制剂，其中该计量阀能够递送50μl到 100μl的体积。

氟化烃抛射剂优选自HFA 134a、HFA 227及其混合物。

本发明的药物制剂可以进一步包含赋形剂，特别是低挥发性组分， 以在吸入器启动时增加总气体动力学中位数直径(MMAD)。

但是，在一个优选的实施方案中，避免向制剂中加入其他组分。

根据本发明一个进一步的方面，提供一种用本发明的组合物填充 气雾剂吸入器的方法，该方法包括：

(a)向任选包含其他活性成分或赋形剂或适当量的低挥发性组 分的一种或多种共溶剂中加入一种或多种活性成分；

(b)用所述溶液填充该装置；

(c)加入预定量的磷酸或硫酸；

(d)加入包含氟化烃(HFA)的抛射剂；和

(e)卷边以配置阀门并充气。

在下文描述示例性的实施方案的过程中本发明的其他特征将会变 得显而易见，该实施方案是用于解释本发明，而不是打算对其进行限 制。

在20-酮甾类布地奈德的溶液制剂中试验了磷酸的稳定作用。结 果表明少量的85％(15.2M)磷酸(0.00074到0.0015％w/w)减少了主 要的氧化降解产物21-醛的产生。进一步的，量范围为0.0031到 0.0063％w/w的15.2M磷酸稳定了布地奈德和TA 2005联合作为活性 成分的制剂。

也证明了，通过以0.0018到0.0054％w/w的浓度存在的0.075M 硫酸改善了喹啉酮衍生物TA 2005的化学稳定性。

在下面的实施例和本说明书全文中，除非另有说明，所有的份数 和百分比都是指重量，所有的温度都是摄氏度，

在25℃和60％相对湿度下，在6个月后，优选在12个月后，根据 本发明在加压计量吸入器中的一种或多种活性成分的百分回收率等于 或大于95％。

实施例1

制备每次启动递送标称计量200μg布地奈德的制剂，并填充到 配有计量阀的阳极电镀铝的罐中，其中该计量阀具有50μl的计量 室。

进行稳定性研究，包括在40℃和75％相对湿度下将制剂贮存在直 立(Up)和倒转(Inv)罐中。在这些条件下贮存3个月后，活性成分的百 分回收率非常良好。同时，加入少量的磷酸可以减少主要的氧化降解 产物，即降低布地奈德制剂中21-醛的含量。

  布地奈德200μg/50μl，15％EtOH，0，15％H₂O w/w   磷酸(15.2M)   Up/Inv   回收率t＝3天   回收率t＝1个月   回收率t＝3   个月   Bud   21-醛   布地奈德   21-醛   布地奈德   mg   ％w/w   mg   μg   ％   mg   ％   μg   ％   mg   ％   0.2   0.0015   Up   50   37   0.08   50   99   72   0.15   49   98   50   39   50   73   49   Inv   50   99   171   0.35   49   98   49   171   49   0.1   0.00074   Up   51   43   0.08   50   98   85   0.21   49   98   50   39   49   118   49   Inv   48   97   188   0.39   49   97   49   190   49   0   Up   51   51   39   40   0.08   50   50   98   174   0.35   49   97   174   49   Inv   50   98   286   0.55   48   95   50   256   48

实施例2

用下列成分制备含8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲 氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(TA 2005) 的制剂，以每次启动递送标称计量1μg的活性成分：

  组分   量     TA2005   乙醇   H₂SO₄ 0.075M   HFA 134a适量到9.72ml   每单位   标称剂量   mg   0.15   1650   0.2-0.6   ％   0.0016w/v   15w/w   0.18-0.54w/w   -   μg   1   -   -   -

将该制剂(120次启动/罐，可以多启动30次)填充到铝罐中，该 铝罐具有Teflon包被的内表面，并配有具有63μl计量室的计量阀。

通过在40℃下将制剂贮存于直立罐中进行稳定性研究。下面报告 了在这些条件下贮存1个月后活性成分的百分回收率：

  在40℃下贮存于直立罐中1个月后在存在硫酸时TA2005的稳定性-回收率   硫酸(0.075M) 回收率t＝0   回收率t＝1个月   Mg   ％w/w mcg   mcg   ％   0.2   0.0018 153   151   98   0.4   0.0036 153   153   100   0.6   0.0054 155   153   98

结果表明，本发明的无机酸对于改善20-酮甾类布地奈德和喹啉 酮衍生物TA 2005的化学稳定性是有效的。

实施例3

配制三个批次的HFA抛射剂/乙醇溶液，联合使用约0.30mg TA 2005和约30mg布地奈德(″Bud″)，改变磷酸(15M)和水的量。将 该制剂装入到包被Teflon的铝罐中，该铝罐配有卤素丁基或丁基橡胶

(丁基)阀。将该罐倒转贮存于25℃和60％相对湿度下长达12个月。在 不同时间点进行稳定性研究。下表报告了更详细的结果。

  批次   ％H₂O   ％H₃PO₄  ％TA2005   3个月   ％Bud   3个月   ％TA2005   6个月   ％Bud   6个月   ％TA2005   12个月   ％Bud   12个月   1   0   0.0031   99.3   100.0   98.0   98.7   95.7   98.7   2   0.3   0.0031   98.8   99.0   98.2   98.7   95.6   98.6   3   0.3   0.0063   98.7   99.3   97.9   99.2   95.6   98.7

TA2005降解产物的总百分比结果在1.2到2％之间。布地奈德降解 产物的总百分比结果在0.64到1.7％之间。

显然，可以根据上述的教导对本发明进行各种修饰和变更是可能 的。因此，可以理解，在附属的权利要求的范围内，本发明可以以上 述特定描述以外的方式实施。

上述提到的所有专利和其他参考文献都通过参考完整地引入本 文，就像是将它们详尽地列出一样。