喜树碱－层状双金属氢氧化物纳米复合物及其制备方法

摘要

一种喜树碱与层状双金属氢氧化物的纳米复合物，属于新材料和药物制剂技术领域。由层状双金属氢氧化物的煅烧产物在喜树碱的溶液中通过结构重建方法制得。喜树碱的溶剂选自水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或组合；喜树碱溶液的浓度介于50～10000μg/ml之间；选用的层状双金属氢氧化物中金属元素Mg与Al的比例在2～5之间；煅烧温度400～700℃之间。本发明中喜树碱与层状双金属氢氧化物的纳米复合物合成方法简单易行，纳米复合物载药量大，可用于喜树碱药物的输送和控释，对于喜树碱药物的临床应用具有重要意义。

说明书

技术领域

本发明属于新材料和药物制剂技术领域，涉及一种喜树碱-层状双金属氢氧化物纳米复合物及其制备方法。

背景技术

喜树碱(camptothecin，CPT)最早是由Wall等在1966年从中国珙桐科植物喜树中提取分离的一种生物碱，分子结构如下式(I)所示。喜树碱有很高的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性与拓扑异构酶I的相互作用有关。在作用过程中喜树碱内脂环打开，生成的酰基与拓扑异构酶中的亲核部分相互作用，使拓扑异构酶的活性受到抑制。临床实验证明，喜树碱对胃癌、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好疗效。

但是由于喜树碱分子结构中喹啉环上氮的特殊碱性而使其水溶性很差，不能直接进行人体非肠道给药。喜树碱含一个内脂环，故在碱性条件下不稳定，极易水解开环形成羟基羧酸盐而失去活性。钠盐形式的喜树碱虽然易溶于水，但是其抗癌活性会大大降低且毒副作用大，限制了喜树碱药物的临床应用。

层状双金属氢氧化物(layered double hydroxides，简写为LDHs)又称之为类水滑石，结构通式为：[M(II)_(1-x)M(III)_x(OH)₂]^x+[A^n-_x/n]^x-.mH₂O，式中M(II)和M(III)分别指二价和三价金属阳离子，A为层间阴离子，x为每摩尔LDHs中M(III)的摩尔分数，m为每摩尔LDHs中层间结晶水的数目。LDHs具有水镁石片层结构，层板由于三价金属离子同晶置换二价金属离子而带有正电荷，层间可以交换的客体阴离子与层板正电荷相平衡，因此使得LDHs的这种主客体结构呈现电中性。LDHs具有广阔的潜在应用前景，特别是近期LDHs作为各种基因和药物分子的无机载体而备受人们的关注。

LDHs具有层状结构，层间存在通道，药物分子可插入其中形成纳米复合物，可实现药物控释作用。对在水中有一定溶解度且易解离成阴离子的药物分子，药物-LDHs纳米复合物的制备比较容易；而对在水中溶解度极低且成中性(或非离子)的药物分子如喜树碱，纳米复合物的制备就非常困难。

发明内容

针对现有喜树碱剂型方面存在的不足，本发明提供了一种喜树碱-LDHs纳米复合物及其制备方法，可用于药物喜树碱的输送和控释。

一种喜树碱-层状双金属氢氧化物纳米复合物，所述的层状双金属氢氧化物的结构通式为：[M(II)_(1-x)M(III)_x(OH)₂]^x+[A^n-_x/n]^x-·mH₂O，式中M(II)为二价金属阳离子，M(III)为三价金属阳离子，A为层间阴离子，n为A的电荷数，x为每摩尔层状双金属氢氧化物(LDHs)中M(III)的摩尔分数，m为每摩尔层状双金属氢氧化物(LDHs)中层间结晶水的数目。

优选的，所述的层状双金属氢氧化物中，M(II)选自Mg²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺、Co²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、或Ca²⁺；M(III)选自Al³⁺、Cr³⁺、Mn³⁺、Fe³⁺、Co³⁺、Ni³⁺、或La³⁺；A选自OH^-、Cl^-、NO₃^-、CO₃^2-、或SO₄^2-；n＝1～2；x＝0.15～0.35；m＝0.5～6。

更优选的，所述的层状双金属氢氧化物中，M(II)选自Mg²⁺；M(III)选自Al³⁺；A选自OH^-、Cl^-或NO₃^-。

一种喜树碱-层状双金属氢氧化物纳米复合物的制备方法，包括下列步骤：

1)喜树碱在有机溶剂与水的混合物中形成喜树碱溶液；

2)层状双金属氢氧化物的煅烧；

3)在20～70℃下，将层状双金属氢氧化物的煅烧产物分散于步骤1)的喜树碱溶液中；

4)在20～70℃搅拌5～100小时，然后将溶液离心；

5)步骤4)所得固体产物在40～100℃干燥；得到喜树碱-层状双金属氢氧化物(LDHs)纳米复合物。

优选的，步骤1)所述的有机溶剂选自二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，氯仿，甲醇，乙醇，乙酸乙酯和/或丙酮中的一种或几种。

优选的，步骤1)所述的喜树碱溶液的浓度介于50～10000μg/ml之间。

优选的，步骤2)所述的层状双金属氢氧化物中金属元素M(II)与M(III)的比例为2～5∶1；优选的，M(II)为Mg，M(III)为Al，Mg与Al的为2～5∶1。

优选的，步骤2)所述的层状双金属氢氧化物的煅烧产物的煅烧温度为400～700℃。

优选的，步骤3)所述的层状双金属氢氧化物的煅烧产物与溶液中喜树碱的质量比为0.5～5∶1。

优选的，步骤4)所述的温度为40～60℃。

优选的，步骤4)所述的时间为20～60小时。

优选的，步骤5)所述的干燥温度为60～90℃。

所述的喜树碱与层状双金属氢氧化物的纳米复合物，载药量(w/w)较大，在5％～20％范围内。

与现有技术相比，本发明的技术特点如下：

1、提出了通过结构重建方法制备喜树碱与层状双金属氢氧化物的纳米复合物。

2、本发明的纳米复合物对喜树碱的载药量(g药物/100g LDHs)较大，在5％～20％范围内。

3、本发明的制备方法简单，成本低。

本发明采用水-有机混合溶剂成功制备出喜树碱-LDHs纳米复合物，即可增加喜树碱的溶解度，又可用于药物输送和控释，以提高药效，降低药物毒副作用等。本发明的新型的喜树碱与层状双金属氢氧化物的纳米复合物，其合成方法简单易行，成本较低，提高了喜树碱药物的溶解度，对于喜树碱药物的临床应用起到了积极作用。

具体实施方式

在此描述的实施例只是一些优选实施方法，用来进一步描述和说明本发明，无意限制本发明到下述确定的细节。

实施例1：

首先配制以乙醇∶水＝7∶3(体积比)的混合液为溶剂的喜树碱的饱和溶液50ml，然后将Mg∶Al＝2.5∶1(mol/mol)的层状双金属氢氧化物[Mg_0.72Al_0.28(OH)₂][OH^-，Cl^-]_0.28·mH₂O在500℃下的煅烧产物25mg分散于喜树碱的饱和溶液中，在60℃下搅拌48小时，然后将所得悬浮液离心。将离心所得固体产物在60℃的烘箱中干燥，即得到喜树碱-LDHs纳米复合物。载药量为20％。

实施例2：

首先配制以二甲基亚砜∶水＝7∶3(体积比)的混合液为溶剂的喜树碱的饱和溶液50ml，然后将Mg∶Al＝2.5∶1(mol/mol)的层状双金属氢氧化物在500℃下的煅烧产物25mg分散于喜树碱的饱和溶液中，在60℃下搅拌48小时，然后将所得悬浮液离心，将离心所得固体产物在40～100℃的烘箱中干燥，即得到喜树碱-LDHs纳米复合物。载药量为15％。

实施例3：

首先配制以甲醇∶氯仿∶水＝7∶7∶6(体积比)的混合液为溶剂的喜树碱的饱和溶液50ml，然后将Mg∶Al＝2.5∶1(mol/mol)的层状双金属氢氧化物[Mg_0.72Al_0.28(OH)₂][OH^-，NO₃^-]·mH₂O在500℃下的煅烧产物25mg分散于喜树碱的饱和溶液中，在60℃下搅拌48小时，然后将所得悬浮液离心，将离心所得固体产物在60℃的烘箱中干燥，即得到喜树碱-LDHs纳米复合物。载药量为5％。

实施例4：

首先配制以乙醇∶水＝5∶5(体积比)的混合液为溶剂的喜树碱的饱和溶液50ml，然后将Zn∶Al＝2∶1(mol/mol)的层状双金属氢氧化物[Zn_0.67Al_0.33(OH)₂][OH^-，NO₃^-]_0.33·mH₂O在400℃下的煅烧产物12mg分散于喜树碱的饱和溶液中，在60℃下搅拌5小时，然后将所得悬浮液离心。将离心所得沉淀物在60℃的烘箱中干燥，即得到喜树碱-LDHs纳米复合物。载药量约为7％。

实施例5：

首先配制以丙酮∶水＝9∶1(体积比)的混合液为溶剂的喜树碱的饱和溶液50ml，然后将Zn∶Al＝3∶1(mol/mol)的层状双金属氢氧化物[Zn_0.75Al_0.25(OH)₂][CO₃^2-]_0.125·mH₂O在400℃下的煅烧产物25mg分散于喜树碱的饱和溶液中，在20℃下搅拌100小时，然后将所得悬浮液离心，将离心所得沉淀物在90℃的烘箱中干燥，即得到喜树碱-LDHs纳米复合物。载药量约为17％。

实施例6：

首先配制以二甲基亚砜∶水＝8∶2(体积比)的混合液为溶剂的喜树碱的饱和溶液50ml，然后将Mg∶Fe＝2∶1(mol/mol)的层状双金属氢氧化物[Mg_0.67Fe_0.33(OH)₂][OH^-，NO₃^-]_0.33·mH₂O在450℃下的煅烧产物50mg分散于喜树碱的饱和溶液中，在40℃下搅拌48小时，然后将所得悬浮液离心，将离心所得沉淀物在70℃的烘箱中干燥，即得到喜树碱-LDHs纳米复合物。载药量约为16％。

实施例7：

首先配制以乙酸乙酯∶水＝6∶4(体积比)的混合液为溶剂的喜树碱的饱和溶液50ml，然后将Mg∶Fe＝3∶1(mol/mol)的层状双金属氢氧化物[Mg_0.75Fe_0.25(OH)₂][OH^-，Cl^-]_0.25·mH₂O在700℃下的煅烧产物25mg分散于喜树碱的饱和溶液中，在70℃下搅拌10小时，然后将所得悬浮液离心，将离心所得沉淀物在70℃的烘箱中干燥，即得到喜树碱-LDHs纳米复合物。载药量约为15％。