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法律状态
2013-02-13
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D495/04 授权公告日:20100616 终止日期:20111209 申请日:20051209
专利权的终止
2010-06-16
授权
授权
2008-04-02
实质审查的生效
实质审查的生效
2008-02-06
公开
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本发明涉及式I化合物及其可药用盐
其中
R1是氢、C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基或C3-C8-环烷基；
R2是C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基、C3-C8-环烷基、任选取代的芳基或 任选取代的含有5至9个环原子的杂芳基，其中取代基选自卤素、 C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C1-C7-烷基磺 酰基和-C(O)O-C1-C7-烷基；
R3是-NRaRb；任选取代的含有3至8个环原子的杂环烷基、任选取代 的芳基或任选取代的含有5至9个环原子的杂芳基，其中取代基选 自卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C1-C7- 烷基磺酰基和-C(O)O-C1-C7-烷基；
R4是氢或C1-C7-烷基；
R5是氢、卤素、C1-C7-烷基、-NRaRb、任选取代的芳基或任选取代的 含有5至9个环原子的杂芳基，其中取代基选自卤素、氰基、C1-C7- 烷基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷氧基、C1-C7- 烷基磺酰基或-C(O)O-C1-C7-烷基；
或者R5与R4一起可形成选自下列的环：C5-C7-环烷基、含有5-7个 环原子的杂环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基，它们任选地被一个或 多个下列取代基所取代：卤素、氰基、C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7- 烷基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷氧基和 -C(O)O-C1-C7-烷基；
Ra、Rb彼此独立地是C1-C7-烷基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一 起形成含有3至8个环原子的杂环烷基，它任选地被一个或多个卤素、 C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基、苯基或二(C1-C7)烷基氨基所取代。
式I化合物和它们的盐具有有价值的治疗性质。已经发现该化合物对 GABAB受体具有活性。
γ-氨基丁酸(GABA)是含量最丰富的抑制性神经递质，不仅可以活化离 子型GABAA/C受体而且还可以活化代谢型GABAB受体(Hill和Bowery， Nature，290，149-152，1981)。存在于哺乳动物大脑大部分区域的突触前末梢 和突触后神经元上的GABAB受体参与了抑制性突触传递的微调过程。突 触前GABAB受体通过调节高压活化的Ca2+通道(P/Q-和N-型)抑制多种神 经递质的释放。突触后GABAB受体可以活化G-蛋白偶联的内向整流K+ (GIRK)通道并调节腺苷酸环化酶(Billinton等，Trends Neurosci，24， 277-282，2001；Bowery等，Pharmacol.Rev..54，247-264，2002)。由于 GABAB受体可以调节各种神经递质系统的活性，因此GABAB受体配体具 有潜在的治疗焦虑、抑郁、癫痫、精神分裂和认知障碍的作用(Vacher和 Bettler，Curr.Drug Target，CNS Neurol. Disord.2，248-259，2003；Bettler等， Physiol Rev.84，835-867，2004)。
天然的GABAB受体为两种类型的亚单位，即GABABR1和GABABR2 亚单位的杂聚体(Kaupmann等，Nature，386，239-246，1997和Nature，396， 683-687，1998)。GABABR1和R2结构显示它们属于被称作第3家族的G- 蛋白偶联受体(GPCR)家族。其它第3家族GPCR的成员包括代谢型谷氨 酸受体(mGlu1-8)、钙敏受体、犁鼻受体、信息素受体和推定的味觉受体(Pin 等，Pharmaco..Ther.98，325-354，2003)。第3家族受体(包括GABAB受体) 的特征在于两个显著分离的拓扑结构域：一个特别长的细胞外氨基末端结 构域(ATD，500-600个氨基酸)，它包含用于与激动剂结合的捕蝇夹构件 (orthosteric site)(Galvez等，J.Biol. Chem.，275，41166-41174，2000)以及参 与受体活化和G-蛋白偶联的7TM螺旋片段加上细胞内羧基末端结构域。 激动剂在GABABR1R2杂二聚体对受体激活的机制在GPCR中是唯一的。 在杂聚体中，只有GABABR1亚单位可以与GABA结合，而GABABR2 负责G-蛋白的偶联和活化(Havlickova等，Mol. Pharmacol.62，343-350， 2002；Kniazeff 等，J. Neurosci.，22，7352-7361，2002)。
Schuler等，Neuron，31，47-58，2001已经证实GABABR1敲除(KO)的小 鼠显示自发性癫痫和痛觉过敏。这些KO小鼠丧失了所有生化和电子生理 学的GABAB响应。有趣地是，GABABR1KO小鼠在两种焦虑模型即明暗 箱(减少明时时间)和爬梯实验(后腿站立和爬的数目减少)中显得更加焦躁 不安。这表明显示记忆过程受损的被动回避模型的显著受损。GABABR1 KO还显示在新环境中的增加的快速移动和多动性。GABABR1基因位于 染色体6p21.3，该染色体属于HLA第I类，所述位置与精神分裂症、癫 痫和诵读困难有关(Peters等，Neurogenetics，2，47-54，1998)。Mondabon等， Am.J.Med.Genet 122B/1，134，2003报道GABABR1基因的Ala20Val多形 性与精神分裂症的相关性较弱。另外，Gassmann等，J Neurosci.24， 6086-6097，2004报道，GABABR2KO小鼠患有自发性癫痫、痛觉过敏、快 速移动症和严重记忆损伤，其结果与GABABR1KO小鼠相当。因此，杂 聚体GABABR1R2受体负责这些表型。
巴氯芬(Lioresalθ，β-氯代苯基GABA)是选择性GABAB受体激动剂， 对于天然受体的EC50＝210nM，它是唯一的配体，自1972年起在临床研 究中用于治疗患者脊髓损伤后的痉挛和骨骼肌僵化、多发性硬化、肌萎缩 性侧索硬化症、脑瘫。采用巴氯芬和GABAB受体激动剂进行的大部分临 床前和临床研究均用于治疗神经性疼痛和与可卡因和尼古丁相关的上瘾 (Misgeld等，Prog.Neurobiol.46，423-462，1995；Enna等，Life Sci，62， 1525-1530，1998；McCarson和Enna，Neuropharmacology，38，1767-1773， 1999；Brebner等，Neuropharmacology，38，1797-1804，1999；Paterson等， Psychopharmacology，172，179-186，2003)。在恐慌症患者中，巴氯芬可显著 减少恐慌发作次数并减轻用Hamilton焦虑评价标准、Zung焦虑评价标准 和Katz-R紧张亚标准评价的焦虑症状(Breslow等，Am.J.Psychiatry，146， 353-356，1989)。在对少数患有慢性、战斗相关性创伤后应激障碍(PTSD) 的老兵进行的研究中，发现巴氯芬也非常有效且具有良好的耐受性，使得 PTSD的总体症状得到显著改善，最显著的包括回避、情感麻木和过度反 应症状，并且减轻了伴随的焦虑和抑郁(Drake等，Ann.Pharmacother.37.， 1177-1181，2003)。在临床前研究中，巴氯芬可以在大鼠PPI精神模型中逆 转由地佐环平诱导的听刺激惊跳反射前脉冲抑制(PPI)的减轻，但不能逆转 阿朴吗啡诱导的听刺激惊跳反射前脉冲抑制(PPI)的减轻(Bortolato等， Psychopharmacology，171，32-330，2004)。因此，GABAB受体激动剂具有 潜在的精神紊乱的药理学治疗作用。不幸的是，巴氯芬具有大量副作用， 包括较差的血脑屏障穿透力、非常短的作用期和较窄的治疗范围(肌肉放 松、镇静和耐受性)，这些缺陷限制了其应用。
Urwyler等，Mol.Pharmacol.，60，963-971，2001报道了一类新的 GABAB受体配体，其被称作正向别构调节剂，CGP7930[2，6-二-叔-丁基 -4-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-苯酚]和它的醛类似物CGP13501。这些配体本 身并不会作用于GABAB受体，而是必须与内源性GABA一起起作用，它 们可以提高GABA对GABABR1R2的效力以及最大效能(Pin等，Mol. Pharmacol.，60，881-884，2001)。有趣地是，最近对CGP7930的研究(Binet 等，J Biol Chem.，279，29085-29091，2004)显示这种正调节剂可以直接活化 GABABR2亚单位的七种跨膜结构域(7TMD)。Mombereau等， Neuropsychopharmacology，1-13，2004最近报道在焦虑的明暗箱和高架零 迷宫试验中，用GABAB受体正调节剂GS39783（N，N_-二环戊基-2-甲硫基 -5-硝基-嘧啶-4，6-二胺)(Urwyler等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，307，322-330， 2003)进行的急性和慢性治疗的抗焦虑作用。在用GS39783(10mg/kg，P.O.， 每日一次)进行慢性治疗(21天)后没有发现耐受性。由于在不存在GABA 时，GABAB增强剂对受体活性没有影响，但确实能够提高GABAB受体与 内源性GABA的别构亲和力，所以，预期这些配体与巴氯芬相比应该具有 改善的副作用。事实上，与巴氯芬相比，以0.1-200mg/kg PO给药时， GS39783对自发的运动性、rotarod、体温和牵引试验没有影响，仅是在 2.5-15mg/kg PO给药时才出现这些副作用。根据小鼠和大鼠被动回避行为 实验测定结果，GS39783对认知能力没有任何影响。另外，GS39783在高 架十字迷宫(大鼠)、高架零迷宫(小鼠和大鼠)和压力诱导的高热(小鼠)试验 模型中显示出抗焦虑样作用。因此，GS39783代表了一类没有巴氯芬或苯 并二氮杂的相关副作用的新的抗焦虑药物(Cryan等，J Pharmacol Exp Ther.，310，952-963，2004)。CGP7930和GS39783的临床前研究显示这两种 化合物可以有效减少大鼠对可卡因的自行进食量(Smith等， Psvchopharmacology，173，105-111，2004)。正向调节剂CGP7930经临床前 研究表明也可以用于有效治疗胃-食管返流病(GERD)(WO 03/090731， GABAB受体正向调节剂在治疗胃肠障碍中的用途)。
已经报道了其它第3家族的GPCR正向别构调节剂，包括mGlu1受体 (Knoflach等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，98，13402-13407，2001； Wichmann等，Farmaco，577，989-992，2002)、钙敏受体(NPS R-467和NPS R-568)(Hammerland等，Mol. Pharmacol.，53，1083-1088，1998)(US 6,313,146)、mGlu2受体[LY487379，N-(4-(2-甲氧基苯氧基)-苯基-N-(2，2，2- 三氟乙磺酰基)-吡啶-3-基甲基胺和它的类似物)(WO 01/56990，谷氨酸受 体增效剂)和mGlu5受体(CPPHA，N-{4-氯-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异 吲哚-2-基)甲基]苯基}-2-羟基苯甲酰胺)(O′Brien等，J.Pharmaco.Exp. Ther.，27，Jan.27，2004)。有趣地是，已经证实这些正向调节剂与位于7TMD 结构域内的新的别构位点结合，从而通过稳定7TMD结构域的活化状态来 增强激动剂的亲和性(Knoflach等，Proc.Natl. Acad.Sci.，USA 98， 13402-13407，2001；Schaffhauser等，Mol.Pharmacol.，64，798-810，2003)。 另外，由于它们的别构作用方式，NPS R-467、NPS R-568(Tecalcet)和相 关的化合物代表了进入临床试验的第一类正向别构调节剂。
本发明的目的是式I化合物及其可药用酸加成盐、式I化合物和它们的 盐的制备方法、包含式I化合物或它们的可药用酸加成盐的药物。
本发明的另一个目的是式I化合物及其可药用酸加成盐用于生产控制 或预防疾病的药物的用途，特别是以上提及的疾病和病症，例如焦虑、抑 郁、癫痫、精神分裂症、认知障碍、痉挛和骨骼肌肉僵化、脊髓损伤、多 发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、脑瘫、神经病性疼痛和可卡因和尼古丁 上瘾、精神病、恐慌、创伤后应激障碍或胃肠紊乱。
本说明书中所使用的一般术语的下列定义适用于该术语单独出现或组 合出现的情况。
本文所用的术语“芳基”是指优选含有6至10个碳原子的单价环状芳族 烃基团或“C6-C10-芳基”。优选的芳基包括但不限于任选取代的苯基、萘基 以及下文实例中具体描述的那些基团。
“C1-C7烷基”是指包含1-7个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或 支链碳链基团。该基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、正己基以及下文实例中具体描述的那些基团。
“C2-C7-链烯基”是指含有2至7个碳原子并且含有1、2或3个双键、 优选1至4个碳原子和1个双键的直链或支链碳链基团。该基团的实例是 次甲基、1-乙烯基、2-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、异丙烯基、 异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、正己烯基以及下文实例中具体 描述的那些基团。
“C1-C7-卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的上文所定义的C1-C7- 烷基。C1-C7-卤代烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I 原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊 基或正己基，以及下文实例中具体描述的那些基团。优选的C1-C7-卤代烷 基为二氟-或三氟-甲基或乙基。
“C1-C7-烷氧基”是指其中的烷基如上文所定义并且该烷基通过氧原子 连接的基团。优选的烷氧基为MeO-和Et-O以及下文实例中所特别描述的 那些基团。
“C1-C7-卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的上文所定义的 C1-C7-烷氧基。C1-C7卤代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、 Br或I原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基以及下 文实例中具体描述的那些基团。优选的C1-C7-卤代烷氧基是二氟-或三氟- 甲氧基或乙氧基。
“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
“C1-C7-烷基磺酰基”是指被上文所定义的C1-C7-烷基取代的磺酰基。 C1-C7-烷基磺酰基的实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基以及下文 实例中所特别描述的那些基团。
“二(C1-C7)烷基氨基”是指-NRcRd基团，其中Rc和Rd是上文所定义的 C1-C7-烷基。二(C1-C7)烷基氨基的实例包括但不限于二(甲基)氨基、二(乙 基)氨基、甲基乙基氨基以及下文实例中具体描述的那些基团。
“羟基”是指-OH基团。
“C3-C8-环烷基”或“C5-C7-环烷基”是指含有3至8个或5至7个碳原子 作为环成员的碳环，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基以及下文实例中具体描述的那些基团。
“杂环烷基”或“含有3至8个、4至8个或5至7个环原子的杂环烷基” 是指饱和单-或二-环，其包含3至8个、特别是4至8个、尤其是5至7 个环原子并且还含有一、二或三个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环 原子是C。优选的3至8元的杂环烷基是5或6元的杂环烷基。实例包括 但不限于任选取代的氮杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、 吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉 基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并azolylidinyl、 二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代 吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、 四氢异喹啉基、1-氧代-硫代吗啉、1，1-二氧代-硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚 烷、1，4-氧氮杂环庚烷和8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基，以及下文实例 中具体描述的那些基团。
“杂芳基”是指具有至少一个芳环的5至12个、优选5至9个环原子的 单环、二环或三环基团，所述的芳环含有一、二或三个选自N、O或S的 环杂原子，剩余环原子是C。杂芳基可任选地被一、二、三或四个取代基 所取代，其中各取代基独立地是羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、 卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙酰基、-NHCOOC(CH3)3或以上所定义的卤素、取代的苄基，或者对于该环的非芳族部分还可被氧 代基团所取代，除非另有具体地指示。杂芳基部分的实例包括但不限于任 选取代的咪唑基、任选取代的唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡 嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡啶基、任选 取代的嘧啶基、任选取代的二氢茚酮基、任选取代的异喹啉基、任选取代 的咔唑-9-基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯 并[1，2，3]噻二唑基、任选取代的苯并[b]噻吩基、任选取代的9H-噻吨基、 任选取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基等或本文所特别列举的那些基团。
“R5与R4一起可形成选自下列的环：C5-C7-环烷基；含有5至7个环 原子的杂环烷基；苯基；吡啶基；或嘧啶基”是指通过R5和R4与噻吩并- 吡啶基团稠合的如上文所定义的C5-C7-环烷基、含有5至7个环原子的杂 环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基。该基团的实例包括但不限于环戊烷、环 己烷、苯基、吡啶、四氢吡喃和2，2-二氟-[1，3]二氧戊环。所述基团可以被 -C(O)O-C1-C7-烷基所取代。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸包括 但不限于盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙 酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷-磺酸、对-甲苯磺酸。
式I包括下面的式Ia化合物
其中R1、R2、R4、R5、Ra和Rb如以上关于式I化合物的定义。事实上， 式Ia化合物是其中的R3是NRaRb的式I化合物。
式I还包括下面的式Ib化合物
其中R1、R2、R3、Ra和Rb如以上关于式I化合物的定义。事实上，式Ib 化合物是其中的R4是H且R5是NRaRb的式I化合物。
式I还包括下面的式Ic化合物
其中R1、R2、R3如以上关于式I化合物的定义，并且R5选自C2-C7-链烯 基和任选取代的芳基或含有5至9个环原子的杂芳基，其中取代基选自卤 素、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷氧 基、C1-C7-烷基磺酰基或-C(O)O-C1-C7-烷基。事实上，式Ic化合物是以下 所定义的式I化合物：其中R4且R5选自C2-C7-链烯基和任选取代的 芳基或含有5至9个环原子的杂芳基，其中取代基选自卤素、氰基、C1-C7- 烷基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷氧基、C1-C7-烷基磺 酰基和-C(O)O-C1-C7-烷基。
对于式I、Ia、Ib和Ic化合物，以下基团是优选的：优选的R1基团选 自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
优选的R2基团选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔 丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、CHF2和CF3。
优选的R3基团选自：
-任选地被一个或多个卤素、优选氯或氟取代的苯基、C1-C7-烷氧基、 优选甲氧基；C1-C7-烷基磺酰基、优选甲基磺酰基或-C(O)O-C1-C7- 烷基、优选C(O)-O-CH3，
-噻吩基，优选噻吩-2-基；
-呋喃基，优选呋喃-2-基；或
-哌啶、吗啉，优选哌啶-1-基。
优选的R4基团选自：
-氢和
-C1-C7-烷基，优选甲基。
优选的R5基团选自：
-C1-C7-烷基，优选甲基，
-芳基，优选苯基，
-卤素，优选氯，和
-氢。
当它们形成环时，优选的R5与R4的基团选自：
-C5-C7-环烷基，优选环戊基、环己基和环庚基，
-芳基，优选苯基，
-含有5至9个环原子的杂芳基，优选吡啶基或嘧啶基，
-含有5至7个环原子的杂环烷基，优选四氢呋喃或任选地被
-C(O)O-C1-C7-烷基取代的哌啶基。
优选的本发明化合物是如下定义的式I化合物及其可药用盐，其中
R1是C1-C7-烷基，优选甲基；
R2是C1-C7-烷基，优选甲基；C1-C7-卤代烷基，优选CF3；或C3-C8- 环烷基，优选环丙基；
R3是含有3至8个环原子的杂环烷基，优选哌啶、芳基，优选苯基， 或含有5至9个环原子的杂芳基，优选呋喃基或噻吩基，它们任选 地被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素，优选氯或氟、 C1-C7-烷氧基，优选甲氧基、C1-C7-烷基磺酰基，优选甲基磺酰基和 -C(O)O-C1-C7-烷基，优选C(O)O-Me；
R4是氢或C1-C7-烷基，优选甲基；
R5是氢、卤素，优选氯、C1-C7-烷基，优选甲基，或芳基，优选苯基； 或R5与R4一起可形成选自下列的环：C5-C7-环烷基、含有5至7个环原 子的杂环烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基，它们任选地被一个或多个下列取 代基所取代：卤素、氰基、C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷 基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷氧基和-C(O)O-C1-C7-烷基。
还优选的本发明化合物是其中的R2是C1-C7-烷基的式I化合物，例如 下列化合物：
1-(2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙 酮；
1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基)-乙酮；
1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮；
1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基]-乙酮；
1-(2-甲基-4-苯基-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮；
1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b] 吡啶-3-基]-乙酮；
1-(2，3，6-三甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮；
1-(4-呋喃-2-基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基)-乙酮；
1-(2-甲基-4-苯基-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基)-乙酮；
3-乙酰基-2-甲基-4-苯基-5，8-二氢-6H-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-7-甲酸甲酯；和 1-(6-甲基-2，4-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮。
其它优选的是其中的R2是C1-C7-卤代烷基的式I化合物，例如下列化 合物：
1-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡 啶-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡 啶-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶 -3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b] 吡啶-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩 并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻 吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(2，3，6-三甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基]-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(4-呋喃-2-基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮；
2，2，2-三氟-1-(6-甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮；
1-(2-氯-6-甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，2，2-三氟-乙酮；
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[2-氯-4-(4-氟-苯基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-2，2，2-三氟-乙酮。
其它优选的本发明化合物是其中的R2是C3-C8-环烷基的式I化合物， 例如下列化合物：
环丙基-(2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基)-甲酮；
环丙基-(6-甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮；
环丙基-(2-甲基-4-噻吩-2-基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡 啶-3-基)-甲酮；
环丙基-(4-呋喃-2-基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡 啶-3-基)-甲酮；
环丙基-[(4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮；
环丙基-[(4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶 -3-基)]-甲酮；
环丙基-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基)]-甲酮；
环丙基-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶 -3-基)]-甲酮；
4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4- 基)-苯甲酸甲酯；
4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯 甲酸甲酯；
4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫杂-1-氮杂-苯并[a]甘菊环-4- 基)-苯甲酸甲酯；
环丙基-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫杂-1-氮杂-苯并[a] 甘菊环-3-基)-甲酮；
环丙基-(2-甲基-4-苯基-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基)-甲酮；
环丙基-(2-甲基-4-苯基-5，8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基)-甲酮； 环丙基-(6-甲基-4-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-8-硫杂-7-氮杂-环戊二烯并[a]茚 -5-基)-甲酮；和
环丙基-(6-甲基-2，4-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮。
其中R3是如上文所定义的任选取代的芳基或含有5至9个环原子的杂芳 基的上述式I化合物可以通过本发明的下述方法制备，所述方法包括将式IV 化合物：
与式V化合物反应的步骤：
以得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如以上所定义，并且如果需 要，将获得的式I化合物转化为可药用酸加成盐。该制备方法进一步详细描 述在以下流程1中。
上述式Ia化合物可以通过本发明的下述方法制备，该方法包括将式 VI化合物与式VII化合物反应的步骤：
以得到式VIII化合物：
随后烷基化式VIII化合物以得到式Ia化合物，其中R1、R2、R4、R5、Ra和Rb如以上关于式I化合物的定义；
并且如果需要，将获得的式Ia化合物转化为可药用酸加成盐。该制备方法 进一步详细描述在以下流程2中。
上述式Ib化合物可以通过本发明的下述方法制备，该方法包括将式 XI化合物：
与式V化合物反应的步骤：
以得到式Ib化合物，其中R1、R2、R3、Ra和Rb如以上关于式I化合物的定 义；并且如果需要，将获得的式Ib化合物转化为可药用酸加成盐。该制备 方法进一步详细描述在以下流程3中。
上述式Ic化合物可以通过本发明的下述方法制备，该方法包括以下步 骤：
a)将式X化合物：
与式XII化合物反应：
R5-B(OH)2(XII)
以得到式XIII化合物：
b)然后将式XIII化合物与式V化合物反应：
以得到式Ic化合物，其中R1、R2、R3如以上关于式I化合物的定义，R4是H， 并且R5选自C2-C7-链烯基和任选取代的芳基或含有5至9个环原子的杂芳 基，其中取代基选自卤素、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7- 烷氧基、C1-C7-卤代烷氧基、C1-C7-烷基磺酰基或-C(O)O-C1-C7-烷基；并 且如果需要，将获得的式Ic化合物转化为可药用酸加成盐。该制备方法进 一步详细描述在以下流程4中。
本发明还包括根据上述方法制备的式I、Ia、Ib和Ic化合物。
以下一般流程1至3进一步解释了制备本发明化合物的某些实施方案。 在这些方案中，除非另有说明，所有原料、构建单元和中间体都是可购买 到的。
在某些实施方案中，其中的R3是任选取代的芳基或含有5至9个环原 子的杂芳基的式I化合物可按照流程1的一般方法制得：
流程1：
a)吗啉1当量，EtOH，回流；b)H2SO4催化量，AcOH
式IV的2-氨基-噻吩衍生物的形成由可烯醇化的羰基化合物II与亚甲 基活化腈III和硫的碱催化的(吗啉)缩合通过Gewald反应(K.Gewald，E. Schinke，H.Bettcher，Chem.Ber.1966，99，94-100)来实现。式I的新噻吩 并吡啶衍生物按照Friedlander型反应(P.Friedlander，Berichte，1882，15， 2572)通过2-氨基-噻吩IV和1，3-二酮V在酸(例如乙酸)和催化剂(例如催化 量的硫酸)的存在下反应来得到(A.Arcadi，M.Chiarini，S.Giuseppe，F. Marinelli，Synlett，.2003，2，203以及其中的参考文献)。
在某些实施方案中，其中的R3是NRaRb的式I化合物在本文中被指定 为化合物Ia并且可根据以下流程2所述的一般方法制得：
流程2：
c)吗啉，EtOH；d)i.pTsOH催化量，PhMe ii.SnCl4；e)NaH，DMF，亲电试剂
2-氨基，3-CN-噻吩衍生物VI的形成是已知的，或者可利用类似于流程1 所述的Gewald反应的方法通过将丙二腈和硫与适当的式II的酮反应来制得 (K.Gewald，E.SchinkeK，H.Bettcher，Chem.Ber.1966，99，94-100)。新的 4-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物VIII利用WO93/13104所报道的方法通过将 式VI和VII化合物进行缩合、然后不经分离中间体即用路易斯酸进行环化 步骤来制得。最终的衍生物Ia通过用于烷基化伯胺的常规方法来得到。
在某些实施方案中，在本文中被指定为化合物Ib的式I化合物(其中 R1、R2、R3如以上关于式I的定义、R4是H且R5是-NRaRb)可按照以下 流程3所述的一般方法制得：
流程3：
f)i.NBS，CH2Cl2；ii.乙酸酐；g)RaRbNH，Pd2dba3，X-PHOS，CsCO3；b)H2SO4cat.，AcOH
将2-氨基噻吩IX(可购买的或记载于文献中)在4-位上用N-溴琥珀酰 亚胺在CH2Cl2中溴化，然后立即与乙酸酐加成以得到衍生物X。按照S.L. Buchwald等人所述的方法(J.Org.Chem.2000，65，1144)得到新的衍生物 XI，将其与式V化合物一起进行Friedlander型反应(参见流程1)以得到式 Ib化合物。
在某些实施方案中，在本文中被指定为化合物Ic的式I化合物(其中 R1、R2、R3如以上关于式I的定义、R4是H且R5选自C2-C7-链烯基和任 选取代的芳基或含有5至9个环原子的杂芳基，其中取代基选自卤素、氰 基、C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-卤代烷氧基、C1-C7- 烷基磺酰基或-C(O)O-C1-C7-烷基)可按照以下流程4所述的一般方法制得：
流程4：
h)i.R5-B(OH)2，Pd(PPh3)4；ii.aq.NaOH，b)二酮V，H2SO4cat.，AcOH
按照Suzuki方法，通过偶联溴代噻吩中间体X(如流程3所述)和可购 到买的式XII的硼酸、在碱性条件下将乙酰胺脱保护后得到衍生物XIII。 将这些衍生物XIII与式V化合物一起进行Friedlander型反应(参见流程 1)以得到式Ic化合物。
式I、Ia、Ib和Ic化合物的制备方法进一步详细描述于工作实施例1-40 中。
如前文所述，式I化合物和它们的可药用加成盐具有有价值的药理学 特性。已经发现本发明化合物对GABAB受体具有亲和力。
本发明化合物的活性可以通过下文所述的试验来研究。
细胞内Ca2+转移试验
将稳定表达人类GABABR1aR2a和Gα16的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞 以5×104个细胞/孔接种于用聚-D-赖氨酸处理过的96-孔黑色/清澈底部的 培养板(BD Biosciences，Palo Alto，CA)中。24小时后，于37℃用在上样缓 冲液(1×HBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)中的4μM Flou-4乙酰氧 基甲基酯(目录号F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR)将细胞上样90 分钟。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(10×)(目录号14065-049)和HEPES(1M) (目录号15630-056)可以购自Invitrogen，Carlsbad，CA。丙磺舒(250mM) (目录号P8761)可以得自Sigma，Buchs，瑞士。细胞用上样缓冲液洗涤5次 以除去过量的染料，细胞内钙转移[Ca2+]i用荧光成像板式阅读仪(FLIPR， Molecular Devices，Menlo Park，CA)测定，具体方法如文献所述(Porter等， Br.J.Pharmacol.，128，13-20，1999)。在施用GABA之前15min，先施用 增强剂。对于GABA迁移试验，在不存在增强剂或在10μM增强剂存在下 测定GABA(0.0003-30μM)的浓度-响应曲线。GABA迁移定义为Log[EC50(GABA+10μM增强剂)/EC50(GABA单独)]。每种增强剂的％最大增强 效应(％Emax)和效能(EC50值)由在10nM GABA(EC10)存在下增强剂 (0.001-30μM)的浓度-响应曲线确定。所述响应由荧光的峰增加值减去基底 值测定，对单独的10μM GABA(作为100％)和单独的10nM GABA(作为 0％)所产生的最大刺激作用进行归一化。将数据用方程Y＝100+(Max- 100)/(1+(EC50/[药物])n)拟合，其中Max为最大效力，EC50为产生一半最大 效力的浓度，n为Hill斜率。
式I化合物及其可药用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的 形式用作药物。药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、 硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式口服给药。但也可以直肠给 药，例如以栓剂的形式给药，或胃肠外给药，例如以注射溶液的形式给药。
可以将式I化合物及其可药用酸加成盐与用于生产片剂、包衣片剂、 糖衣丸和硬明胶胶囊的药用惰性的无机或有机赋形剂一起加工。乳糖、玉 米淀粉或它们的衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等也可以用作例如片剂、 糖衣丸和硬明胶胶囊的赋形剂。
适当的软明胶胶囊的赋形剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体 多元醇。
适当的用于制备溶液和糖浆的赋形剂包括但不限于水、多元醇、蔗糖、 转化糖、葡萄糖。
适当的注射溶液的赋形剂包括但不限于水、醇类、多元醇、甘油、植 物油。
适当的栓剂赋形剂包括但不限于天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体 或液体多元醇。
另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。 它们也可以包含其它具有药用价值的物质。
剂量可以在很宽的范围内变化，当然，其必须适于每一具体病历的个 体需求。通常，在口服给药的情况下，每人的适当的日剂量为约10-1000mg 通式I化合物，尽管在需要的情况下也可以超过上述上限。
制备步骤
1.将第1、2、3和4项混合并用纯净水制粒。
2.于50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨设备。
4.加入第5项并混合3分钟；在适当的压片机上压制。
制备步骤
1.将第1、2和3项在适当的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.装入适当的胶囊中。
实施例
在以下实施例中，所有原料都是可购买的。
实施例1
1-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡 啶-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
a)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮
向搅拌着的0.30g(1.40mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-丙腈的10ml 乙醇溶液中加入0.12ml(1.40mmol)环戊酮、43mg(1.40mmol)硫和0.12ml (1.40mmol)吗啉。将该混合物在40℃下加热48小时，然后倒入水中并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研 制得到0.449g(89％)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-(3，4- 二氯-苯基)-甲酮，为棕色固体。ES-MS m/e：312(％)(M+H+，100)。
b)1-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
向搅拌着的50mg(0.16mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮的2ml乙酸溶液中加入0.020ml(0.17mmol) 1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下 搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯10∶1)得到9mg (14％)1-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：430(M+ H+，100)。
实施例2
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮
a)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-噻吩-2-基-甲酮
向搅拌着的0.30g(1.98mmol)3-氧代-3-噻吩-2-基-丙腈的10ml乙醇 溶液中加入0.16ml(1.98mmol)环戊酮、63mg(1.98mmol)硫和0.17ml (1.98mmol)吗啉。将该混合物在90℃下加热2小时，然后倒入水中并用乙 酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研制 得到0.47g(96％)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-噻吩-2-基 -甲酮，为棕色固体。ES-MS m/e(％)：250(M+H+，100)。
b)2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮
向搅拌着的59mg(0.24mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-噻吩-2-基-甲酮的2ml乙酸溶液中加入0.038ml(0.24mmol) 1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下 搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯20∶1)得到19mg (22％)2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩 并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为无色油。ES-MS m/e(％)：368(M+H+，100)。
实施例3
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡 啶-3-基)-乙酮
a)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-苯基-甲酮
向搅拌着的0.30g(2.06mmol)3-氧代-3-苯基-丙腈的10ml乙醇溶液 中加入0.18ml(2.06mmol)环戊酮、66mg(2.06mmol)硫和0.18ml(2.06 mmol)吗啉。将该混合物在90℃下加热2小时，然后倒入水中并用乙酸乙 酯萃取三次.将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研制得到 0.50g(98％)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-苯基-甲酮，为 棕色固体。ES-MS m/e(％)：244(M+H+，100)。
b)2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮
向搅拌着的50mg(0.20mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-苯基-甲酮(其制备如实施例2所述)的2ml乙酸溶液中加入 0.026ml(0.20mmol)1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物 在微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙 酸乙酯20∶1)得到20mg(27％)2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环 戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为橙色油。ES-MS m/e(％)： 362(M+H+，100)。
实施例4
1-(2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙 酮
向搅拌着的56mg(0.23mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-苯基-甲酮的2ml乙酸溶液中加入0.016ml(0.24mmol)戊烷-2，4- 二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10分钟，然后 真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯6∶1)得到33mg(47％)1-(2-甲基-4- 苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为黄色固 体。ES-MS m/e(％)：308(M+H+，100)。
实施例5
1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基)-乙酮
向搅拌着的55mg(0.22mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-噻吩-2-基-甲酮的2ml乙酸溶液中加入0.016ml(0.24mmol)戊烷 -2，4-二酮和一滴硫酸。将该混合物在微波中于80℃下搅拌15分钟然后真 空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯6∶1)得到27mg(39％)1-(2-甲基-4- 噻吩-2-基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为黄 色固体。ES-MS m/e(％)：314(M+H+，100)。
实施例6
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶 -3-基)-乙酮
a)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基)-噻吩-2-基-甲酮
向搅拌着的0.30g(1.98mmol)3-氧代-3-噻吩-2-基-丙腈的6ml乙醇溶 液中加入0.21ml(1.98mmol)环己酮、64mg(1.98mmol)硫和0.17ml(1.98 mmol)吗啉。将该混合物在60℃下加热2小时，然后倒入水中并用乙酸乙 酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研制得到 0.52g(98％)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基)-噻吩-2-基-甲酮，为橙 色固体。ES-MS m/e(％)：264(M+H+，100)。
b)2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮
向搅拌着的50mg(0.19mmol)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3- 基)-噻吩-2-基-甲酮的1.5ml乙酸溶液中加入0.024ml(0.20mmol)1，1，1-三 氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10 分钟，然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯9∶1)得到17mg(23％) 2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶 -3-基)-乙酮，为橙色油。ES-MS m/e(％)：382(M+H+，100)。
实施例7
1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮
向搅拌着的50mg(0.19mmol)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3- 基)-噻吩-2-基-甲酮(其制备如实施例6所述)的1.5ml乙酸溶液中加入 0.020ml(0.21mmol)戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中 于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯9∶1) 得到46mg(74％)1-(2-甲基-4-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为黄色油。ES-MS m/e(％)：328(M+H+，100)。
实施例8
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b] 吡啶-3-基)-乙酮
a)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
向搅拌着的0.30g(1.71mmol)3-(4-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈的10ml 乙醇溶液中加入0.17ml(1.71mmol)环己酮、53mg(1.71mmol)硫和0.14ml (1.71mmol)吗啉。将该混合物在40℃下加热一个周末，然后倒入水中并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研 制得到0.51g(85％)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基)-(4-甲氧基-苯 基)-甲酮，为橙色固体。ES-MS m/e(％)：288(M+H+，100)。
b)2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酮
向搅拌着的50mg(0.17mmol)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3- 基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮的1.5ml乙酸溶液中加入0.021ml(0.18mmol) 1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下 搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯9∶1)得到18mg (25％)2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩 并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为黄色油。ES-MS m/e(％)：406(M+H+，100)。
实施例9
1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基]-乙酮
向搅拌着的50mg(0.17mmol)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3- 基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮的1.5ml乙酸溶液中加入0.018ml(0.18mmol)戊 烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10分钟， 然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯9∶1)得到38mg(62％)1-[4-(4- 甲氧基-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮， 为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：352(M+H+，100)。
实施例10
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩 并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮
a)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-(4-甲氢基-苯基)-甲酮
向搅拌着的0.30g(1.71mmol)3-(4-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙腈的10ml 乙醇溶液中加入0.15ml(1.71mmol)环戊酮、53mg(1.71mmol)硫和0.14ml (1.71mmol)吗啉。将该混合物在40℃下加热一个周末，然后倒入水中并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研 制得到0.46g(95％)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-(4-甲氧 基-苯基)-甲酮，为棕色固体。ES-MS m/e(％)：274(M+H+，100)。
b)2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酮
向搅拌着的50mg(0.18mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮的2ml乙酸溶液中加入0.022ml(0.18mmol) 1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下 搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯9∶1)得到20mg (28％)2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5] 噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为白色固体。ES-MS m/e(％)：392(M+H+， 100)。
实施例11
1-(2-甲基-4-苯基-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡定-3-基)-乙酮
a)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基)-苯基-甲酮
向搅拌着的0.60g(4.13mmol)3-氧代-3-苯基-丙腈的20ml乙醇溶液 中加入0.43ml(4.13mmol)环己酮、133mg(4.13mmol)硫和0.36ml(4.13 mmol)吗啉。将该混合物在40℃下加热过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯 萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研制得到 1.041g(98％)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基)-苯基-甲酮，为橙色固 体。ES-MS m/e(％)：258(M+H+，100)。
b)N-(3-苯甲酰基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-乙醚胺
向搅拌着的1.04g(4.04mmol)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3- 基)-苯基-甲酮的25ml乙酸酐溶液中加入0.2ml吡啶。将该混合物在50℃ 下加热35分钟，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相 用硫酸钠干燥并真空浓缩得到1.35g(78％)N-(3-苯甲酰基-4，5，6，7-四氢-苯 并[b]噻吩-2-基)-乙酰胺，为橙色油。ES-MS m/e(％)：300(M+H+，100)。
c)N-(3-苯甲酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酰胺
向搅拌着的0.61g(2.04mmol)N-(3-苯甲酰基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻 吩-2-基)-乙酰胺的20ml氯仿溶液中加入1.2g钯碳(10％)。将该混合物在 室温下搅拌15分钟，然后真空除去溶剂。将形成的粉末在100℃下加热 48小时，然后悬浮在乙酸乙酯和二氯甲烷中。将该悬浮液过滤，将有机相 真空浓缩得到0.26g(44％)N-(3-苯甲酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酰胺，为黄 色固体。ES-MS m/e(％)：296(M+H+，100)。
d)(2-氨基-苯并[b]噻吩-3-基)-苯基-甲酮
向搅拌着的0.26g(0.90mmol)N-(3-苯甲酰基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酰 胺的20ml乙醇溶液中加入1ml氢氧化钠水溶液(1M)。将该混合物在85℃ 下加热1小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用 硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯6∶1)得到65mg (25％)(2-氨基-苯并[b]噻吩-3-基)-苯基-甲酮，为橙色固体。ES-MS m/e(％)： 254(M+H+，100)。
e)(2-甲基-4-苯基-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮
向搅拌着的32mg(0.13mmol)(2-氨基-苯并[b]噻吩-3-基)-苯基-甲酮 的2ml乙酸溶液中加入0.09ml(0.13mmol)戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然 后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行快速 色谱(庚烷/乙酸乙酯6∶1)得到21mg(52％)(2-甲基-4-苯基-苯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：318(M+H+，100)。
实施例12
2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酮
向搅拌着的32mg(0.13mmol)(2-氨基-苯并[b]噻吩-3-基)-苯基-甲酮 (其制备如实施例11所述)的2ml乙酸溶液中加入0.016ml(0.13mmol) 1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下 搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯20∶1)得到8mg (17％)2，2，2-三氟-1-(2-甲基-4-苯基-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮， 为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：372(M+H+，100)。
实施例13
2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻 吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮
a)3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-氧代-丙腈
向搅拌着的1.0g(3.61mmol)(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰基溴的15ml乙 醇悬浮液中加入0.47g(7.22mmol)氰化钾的5ml水溶液。将该混合物在室 温下搅拌1小时，然后用HCl水溶液(1M)酸化至pH＝5-6，然后用乙酸乙 酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩得到0.29g(37％)3-(4- 甲磺酰基-苯基)-3-氧代-丙腈，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：222(M，100)。
b)(2-氨基-5.6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮
向搅拌着的0.296g(1.32mmol)3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-氧代-丙腈的 20ml乙醇溶液中加入0.12ml(1.32mmol)环戊酮、43mg(1.32mmol)硫和 0.12ml(1.32mmol)吗啉。将该混合物在40℃下加热过夜，然后倒入水中 并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙 醚研制得到0.37g(87％)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-(4- 甲磺酰基-苯基)-甲酮，为橙色固体。ES-MS m/e(％)：322(M+H+，100)。
c)2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酮
向搅拌着的50mg(0.15mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮的2ml乙酸溶液中加入0.020ml (0.15 mmol)1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于 100℃下搅拌20分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O) 得到18mg(27％)2，2，2-三氟-1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H- 环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为浅棕色固体。ES-MS m/e (％)：440(M+H+，100)。
实施例14
1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b] 吡啶-3-基]-乙酮
向搅拌着的50mg(0.15mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮(如上所述的)的2ml乙酸溶液中加入 0.011ml(0.15mmol)戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中 于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％ CH3CN/H2O)得到18mg(30％)1-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢 -5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为浅棕色固体。ES-MS m/e(％)：386(M+H+，100)。
实施例15
1-(2，3，6-三甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮
a)(2-氨基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮
向搅拌着的0.50g(3.44mmol)3-氧代-3-苯基-丙腈的10ml乙醇溶液 中加入0.31ml(3.44mmol)丁-2-酮、110mg(3.44mmol)硫和0.30ml(3.44 mmol)吗啉。将该混合物在70℃下加热过夜，然后倒入水中并用乙酸乙 酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研制得到 0.71g(89％)(2-氨基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮，为棕色固体。 ES-MS m/e(％)：232(M+H+，100)。
b)1-(2，3，6-三甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮
向搅拌着的70mg(0.30mmol)(2-氨基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-苯基-甲 酮的2ml乙酸溶液中加入0.02ml(0.30mmol)戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。 然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行制 备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到10mg(11％)1-(2，3，6-三甲基-4-苯基- 噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮，为橙色固体。ES-MS m/e(％)：296(M+H+， 100)。
实施例16
2，2，2-三氟-1-(2，3，6-三甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮
向搅拌着的50mg(0.22mmol)(2-氨基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-苯基-甲 酮(其制备如实施例15所述)的2ml乙酸溶液中加入0.03ml(0.22mmol) 1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下 搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到 8mg(11％)2，2，2-三氟-1-(2，3，6-三甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙 酮，为橙色固体。ES-MS m/e(％)：350(M+H+，100)。
实施例17
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基]-乙酮
a)3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙腈
向搅拌着的2.5g(11.5mmol)2-溴-1-(4-氟-苯基)-乙酮的40ml乙醇悬 浮液中加入0.90g(23mmol)氰化钾的9ml水溶液，然后将该混合物在室 温下搅拌2小时，然后用HCl水溶液(1M)酸化至pH＝5-6，然后用乙酸乙 酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/ 乙酸乙酯6∶1)得到0.11g(6％)3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙腈，为黄色固体。
b)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮
向搅拌着的0.11g(0.67mmol)3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙腈的4ml乙醇 溶液中加入0.06ml(0.67mmol)环戊酮、22mg(0.67mmol)硫和0.06ml (0.67mmol)吗啉。将该混合物在60℃下加热2小时，然后倒入水中并用乙 酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研制 得到0.17g(98％)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-(4-氟-苯 基)-甲酮，为红色固体。ES-MS m/e(％)：262(M+H+，100)。
c)2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酮
向搅拌着的50mg(0.19mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮的2ml乙酸溶液中加入0.024ml(0.19mmol) 1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下 搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯9∶1)得到10mg (14％)2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻 吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为浅棕色固体。ES-MS m/e(％)：380(M+H+， 100)。
实施例18
1-(4-呋喃-2-基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基)-乙酮
a)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-呋喃-2-基-甲酮
向搅拌着的1.0g(7.40mmol)3-呋喃-2-基-3-氧代-丙腈的20ml乙醇溶 液中加入0.66ml(7.40mmol)环戊酮、237mg(7.40mmol)硫和0.64ml(7.40 mmol)吗啉。将该混合物在70℃下加热2小时，然后倒入水中并用乙酸乙 酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研制得到 1.87g(90％)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-基)-呋喃-2-基-甲 酮，为橙色固体。ES-MS m/e(％)：234(M+H+，100)。
b)1-(4-呋喃-2-基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮
向搅拌着的50mg(0.21mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-呋喃-2-基-甲酮的2ml乙酸溶液中加入0.016ml(0.21mmol)戊烷 -2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10分钟， 然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到20mg(31％) 1-(4-呋喃-2-基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基)-乙酮，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：298(M+H+，100)。
实施例19
2，2，2-三氟-1-(4-呋喃-2-基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮
向搅拌着的50mg(0.21mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-呋喃-2-基-甲酮(其制备如实施例18所述)的2ml乙酸溶液中加入 0.027ml(0.21mmol)1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。然后将该混合 物在微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC (30％CH3CN/H2O)得到19mg(25％)2，2，2-三氟-1-(4-呋喃-2-基-2-甲基 -6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮，为黄色固体。 ES-MS m/e(％)：352(M+H+，72)。
实施例20
2，2，2-三氟-1-(6-甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮
a)(2-氨基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮
按照J.Med.Chem.2002，45，382-389所述的方法将1.45g(10mmol)3- 氧代-3-苯基-丙腈、0.76g(5.0mmol)[1，4]二噻烷-2，5-二醇、0.40ml(10 mmol)二乙基胺和5ml乙醇加入到密封试管中。将反应混合物在50℃下 加热6小时。然后将该试管置于冰箱中(约4℃)过夜，将产物通过过滤收集 并真空干燥得到0.42g(23％)(2-氨基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮，为浅棕色结晶。 ES-MS m/e(％)：204(M+H+，100)。
b)2，2，2-三氟-1-(6-甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮
向搅拌着的50mg(0.24mmol)(2-氨基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮的2ml 乙酸溶液中加入0.031ml(0.24mmol)1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴硫 酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。 进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到13mg(17％)2，2，2-三氟-1-(6- 甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮，为黄色油。ES-MS m/e(％)：322 (M+H+，100)。
实施例21
1-(2-氯-6-甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，2，2-三氟-乙酮
a)(2-氨基-5-氯-噻吩-3-基)-苯基-甲酮
向搅拌着的0.1g(0.49mmol)(2-氨基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮(其制备如 实施例20所述)的10ml二氯甲烷溶液中于0℃加入68mg(0.49mmol)N- 氯-琥珀酰亚胺(NCS)。然后将该混合物从0℃至室温搅拌过夜，然后倒入 水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。 进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯3∶1)得到40mg(34％)(2-氨基-5-氯-噻吩-3- 基)-苯基-甲酮，为黄色固体。
b)1-(2-氯-6-甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，2，2-三氟-乙酮
向搅拌着的30mg(0.13mmol)(2-氨基-5-氯-噻吩-3-基)-苯基-甲酮的 2ml乙酸溶液中加入0.016ml(0.13mmol)1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴 硫酸。然后将该混合物在微波中于70℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。 进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到10mg(23％)1-(2-氯-6-甲基-4- 苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，2，2-三氟-乙酮，为浅棕色固体。ES-MS m/e (％)：356(M+H+，100)。
实施例22
2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-乙酮
a)(2-氨基-噻吩-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮
按照J.Med.Chem.2002，45，382-389所述的方法将0.44g(2.7mmol) 3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙腈(其制备如实施例17所述)、0.33g(2.15mmol) [1，4]二噻烷-2，5-二醇、0.16ml(2.15mmol)二乙基-胺和5ml乙醇加入到密 封试管中。将反应混合物在50℃下加热6小时。然后将该试管置于冰箱 中(约4℃)过夜，将产物通过过滤收集并真空干燥得到0.41g(69％)(2-氨 基-噻吩-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮，为浅棕色结晶。
b)2，2，2-三氟-1-[4-(4-氟-苯基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-乙酮
向搅拌着的30mg(0.13mmol)(2-氨基-噻吩-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮的 1ml乙酸溶液中加入0.017ml(0.13mmol)1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和一滴 硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌15分钟，然后真空浓缩。 进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到8mg(17％)2，2，2-三氟-1-[4-(4- 氟-苯基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮，为黄色油。ES-MS m/e(％)： 340(M+H+，100)。
实施例23
1-(2-甲基-4-苯基-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基)-乙酮
a)2-氨基-3-苯甲酰基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
向搅拌着的2.0g(13.78mmol)3-氧代-3-苯基-丙腈的50ml乙醇溶液 中加入2.74g(13.78mmol)4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯、442mg(13.78 mmol)硫和1.2ml(13.78mmol)吗啉。将该混合物在60℃下加热3小时， 然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真 空浓缩。用乙酸乙酯结晶得到3.60g(73％)2-氨基-3-苯甲酰基-4，7-二氢 -5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯，为黄色结晶。ES-MS m/e(％)：359 (M+H+，48)。
b)3-乙酰基-2-甲基-4-苯基-5，8-二氢-6H-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-7-甲酸叔丁酯
向搅拌着的0.50g(1.39mmol)2-氨基-3-苯甲酰基-4，7-二氢-5H-噻吩 并[2，3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯的6ml乙酸溶液中加入0.19ml(1.89mmol)戊 烷-2，4-二酮和两滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌25分钟， 然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯4∶1)得到70mg(12％)3-乙酰 基-2-甲基-4-苯基-5，8-二氢-6H-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-7-甲酸叔丁酯，为黄色 油。ES-MS m/e(％)：423(M+H+，100)。
c)1-(2-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基)-乙酮
向搅拌着的70mg(0.16mmol)3-乙酰基-2-甲基-4-苯基-5，8-二氢 -6H-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-7-甲酸叔丁酯的3ml二氯甲烷溶液中加入0.2ml 三氟乙酸。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后倒在NaHCO3水溶液中并 用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩得到48mg (94％)1-(2-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基)-乙酮，为 黄色固体。ES-MS m/e(％)：323(M+H+，100)。
d)1-(2-甲基-4-苯基-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基)-乙酮
向搅拌着的0.70g(2.17mmol)1-(2-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-9-硫杂 -1，7-二氮杂-芴-3-基)-乙酮的10ml二苯基乙烯溶液中加入325mg钯碳 10％。将该混合物在150℃下搅拌过夜，然后倒在乙酸乙酯(约150ml)中 并用HCl水溶液(1M)萃取三次。将合并的水相用K2CO3碱化至pH＝8，然 后将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进 行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到75mg(11％)1-(2-甲基-4-苯基-9-硫杂 -1，7-二氮杂-芴-3-基)-乙酮，为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：319(M+H+， 100)。
实施例24
1-[2-氯-4-(4-氟-苯基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-2，2，2-三氟-乙酮
a)(2-氨基-5-氯-噻吩-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮
向搅拌着的0.26g(1.18mmol)(2-氨基-噻吩-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮 (其制备如实施例22所述)的10ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入164mg (1.18mmol)N-氯-琥珀酰亚胺(NCS)。然后将该混合物从0℃至室温下搅拌 过夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干 燥并真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯4∶1)得到95mg(32％)(2-氨 基-5-氯-噻吩-3-基)-(4-氟-苯基)-甲酮，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：256 (M+H+，100)。
b)1-[2-氯-4-(4-氟-苯基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-2，2，2-三氟-乙酮
向搅拌着的50mg(0.19mmol)(2-氨基-5-氯-噻吩-3-基)-(4-氟-苯基)-甲 酮的2ml乙酸溶液中加入0.025ml(0.19mmol)1，1，1-三氟-戊烷-2，4-二酮和 一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于70℃下搅拌10分钟，然后真空浓 缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯9∶1)得到8mg(11％)1-[2-氯-4-(4-氟-苯 基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，2，2-三氟-乙酮，为橙色油。ES-MS m/e (％)：374(M+H+，100)。
实施例25
环丙基-(2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基)-甲酮
向搅拌着的60mg(0.24mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-苯基-甲酮(其制备如实施例3所述)的2ml乙酸溶液中加入41mg (0.32mmol)1-环丙基-丁烷-1，3-二酮(其制备记载于专利DE 94-4404059中) 和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空 浓缩。进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到27mg(33％)环丙基-(2- 甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮，为 浅棕色油。ES-MS m/e(％)：334(M+H+，100)。
实施例26
环丙基-(6-甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮
向搅拌着的60mg(0.29mmol)(2-氨基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮(其制备 如实施例20所述)的2ml乙酸溶液中加入50mg(0.39mmol)1-环丙基-丁 烷-1，3-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10分钟， 然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯6∶1)得到7mg(8％)环丙基-(6- 甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮，为无色油。ES-MS m/e(％)：294 (M+H+，100)。
实施例27
环丙基-(2-甲基-4-噻吩-2-基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡 啶-3-基)-甲酮
向搅拌着的60mg(0.24mmol)2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-噻吩-2-基-甲酮(其制备如实施例2所述)的2ml乙酸溶液中加入 40mg(0.32mmol)1-环丙基-丁烷-1，3-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在 微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％ CH3CN/H2O)得到15mg(19％)环丙基-(2-甲基-4-噻吩-2-基-6，7-二氢-5H-环 戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮，为浅棕色油。ES-MS m/e(％)： 340(M+H+，100)。
实施例28
环丙基-(4-呋喃-2-基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡 啶-3-基)-甲酮
向搅拌着的60mg(0.26mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-呋喃-2-基-甲酮(其制备如实施例18所述)的2ml乙酸溶液中加入 43mg(0.34mmol)1-环丙基-丁烷-1，3-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在 微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％ CH3CN/H2O)得到17mg(21％)环丙基-(4-呋喃-2-基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环 戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮，为浅棕色固体。ES-MS m/e (％)：324(M+H+，100)。
实施例29
环丙基-[(4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮
向搅拌着的60mg(0.19mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(其制备如实施例1所述)的2ml乙酸溶液中 加入32mg(0.25mmol)1-环丙基-丁烷-1，3-二酮和一滴硫酸。然后将该混合 物在微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC (30％CH3CN/H2O)得到24mg(31％)环丙基-[(4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基 -6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮，为浅棕色固体。 ES-MS m/e(％)：402(M+H+，100)。
实施例30
环丙基-[(4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶 -3-基)]-甲酮
a)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮
向搅拌着的0.30g(1.40mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-丙腈的10ml 乙醇溶液中加入0.14ml(1.40mmol)环已酮、43mg(1.40mmol)硫和0.12ml (1.40mmol)吗啉。将该混合物在40℃下加热48小时，然后倒入水中并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研 制得到0.478g(78％)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基)-(3，4-二氯-苯 基)-甲酮，为橙色固体。ES-MS m/e(％)：326(M+H+，100)。
b)环丙基-[(4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)]-甲酮
向搅拌着的60mg(0.18mmol)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3- 基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮的2ml乙酸溶液中加入31mg(0.24mmol)1-环丙 基-丁烷-1，3-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10 分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到18mg (23％)环丙基-[(4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基)]-甲酮，为浅棕色固体。ES-MS m/e(％)：416(M+H+，100)。
实施例31
环丙基-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮
向搅拌着的60mg(0.22mmol)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(其制备如实施例10所述)的2ml乙酸溶液中 加入37mg(0.29mmol)1-环丙基-丁烷-1，3-二酮和一滴硫酸。然后将该混合 物在微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC (30％CH3CN/H2O)得到17mg(22％)环丙基-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基 -6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮，为浅棕色固体。 ES-MS m/e(％)：364(M+H+，100)。
实施例32
环丙基-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶 -3-基]-甲酮
向搅拌着的60mg(0.21mmol)(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3- 基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(其制备如实施例8所述)的2ml乙酸溶液中加入 35mg(0.28mmol)1-环丙基-丁烷-1，3-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在 微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％ CH3CN/H2O)得到25mg(32％)环丙基-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5，6，7，8- 四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮，为浅棕色油。ES-MS m/e(％)： 378(M+H+，100)。
实施例33
4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4- 基)-苯甲酸甲酯
a)4-(2-氨基-5，6-氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-羰基)-苯甲酸甲酯
向搅拌着的0.30g(1.47mmol)4-(2-氰基-乙酰基)-苯甲酸甲酯的10ml 乙醇溶液中加入0.13ml(1.47mmol)环戊酮、46mg(1.47mmol)硫和0.12ml (1.47mmol)吗啉。将该混合物在40℃下加热72小时，然后倒入水中并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研 制得到0.53g(98％)4-(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-羰基)-苯 甲酸甲酯，为棕色固体。ES-MS m/e(％)：302(M+H+，100)。
b)4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯甲酸甲酯
向搅拌着的60mg(0.20mmol)4-(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b] 噻吩-3-羰基)-苯甲酸甲酯的2ml乙酸溶液中加入33mg(0.26mmo)1-环丙 基-丁烷-1，3-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10 分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到22mg (28％)4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-b] 吡啶-4-基)-苯甲酸甲酯，为浅棕色油。ES-MS m/e(％)：392(M+H+，100)。
实施例34
4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯 甲酸甲酯
a)4-(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-羰基)-苯甲酸甲酯
向搅拌着的0.30g(1.47mmol) 4-(2-氰基-乙酰基)-苯甲酸甲酯的10ml 乙醇溶液中加入0.15ml(1.47mmol)环己酮、46mg(1.47mmol)硫和0.12ml (1.47mmol)吗啉。将该混合物在40℃下加热72小时，然后倒入水中并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研 制得到0.45g(97％)4-(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-羰基)-苯甲酸甲 酯，为棕色固体。ES-MS m/e(％)：316(M+H+，100)。
b)4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯甲酸甲酯
向搅拌着的60mg(0.19mmol)4-(2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3- 羰基)-苯甲酸甲酯的2ml乙酸溶液中加入32mg(0.25mmol)1-环丙基-丁 烷-1，3-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10分钟， 然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到28mg(37％) 4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯 甲酸甲酯，为浅粉红色固体。ES-MS m/e(％)：406(M+H+，100)。
实施例35
4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫杂-1-氮杂-苯并[a]甘菊环-4- 基)-苯甲酸甲酯
a)4-(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]噻吩-3-羰基)-苯甲酸甲酯
向搅拌着的0.30g(1.47mmol)4-(2-氰基-乙酰基)-苯甲酸甲酯的10ml 乙醇溶液中加入0.17ml(1.47mmol)环庚酮、46mg(1.47mmol)硫和0.13ml (1.47mmol)吗啉。将该混合物在40℃下加热72小时，然后倒入水中并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研 制得到0.10g(22％)4-(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]噻吩-3-羰 基)-苯甲酸甲酯，为橙色固体。ES-MS m/e(％)：330(M+H+，100)。
b)4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫杂-1-氮杂-苯并[a]甘菊环-4-基)-苯甲酸甲酯
向搅拌着的20mg(0.06mmol)4-(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并 [b]噻吩-3-羰基)-苯甲酸甲酯的1ml乙酸溶液中加入10mg(0.06mmol)1- 环丙基-丁烷-1，3-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于100℃下搅 拌10分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到 11mg(44％)4-(3-环丙烷羰基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫杂-1-氮杂-苯并 [a]甘菊环-4-基)-苯甲酸甲酯，为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：420(M+H+， 100)。
实施例36
环丙基-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫杂-1-氮杂-苯并[a] 甘菊环-3-基)-甲酮
a)2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]噻吩-3-基)-)3，4-二氯-苯基)-甲酮
向搅拌着的0.30g(1.40mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-丙腈的10ml 乙醇溶液中加入0.15ml(1.40mmol)环庚酮、43mg(1.40mmol)硫和0.12ml (1.40mmol)吗啉。将该混合物在40℃下加热72小时，然后倒入水中并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研 制得到0.12g(26％)(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并[b]噻吩-3-基)-(3，4- 二氯-苯基)-甲酮，为黄色油。ES-MS m/e(％)：340(M+H+，100)。
b)环丙基-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫杂-1-氮杂-苯并[a]甘菊环-3-基]-甲酮
向搅拌着的36mg(0.11mmol)(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并 [b]噻吩-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮的2ml乙酸溶液中加入18mg(0.11 mmol)1-环丙基-丁烷-1，3-二酮和一滴硫酸。然后将该混合物在微波中于 100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O) 得到10mg(19％)环丙基-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-10-硫 杂-1-氮杂-苯并[a]甘菊环-3-基]-甲酮，为浅黄色油。ES-MS m/e(％)：430 (M+H+，100)。
实施例37
环丙基-(2-甲基-4-苯基-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基)-甲酮
a)环丙基-(2-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基)-甲酮
向搅拌着的1.0g(2.79mmol)2-氨基-3-苯甲酰基-4，7-二氢-5H-噻吩并 [2，3-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(其制备如实施例23所述)的15ml乙酸溶液中加 入0.70g(5.55mmol)1-环丙基-丁烷-1，3-二酮和三滴硫酸。然后将该混合物 在微波中于100℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩。进行快速色谱(二氯甲烷 /甲醇95∶5)得到0.47g(48％)环丙基-(2-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7- 二氮杂-芴-3-基)-甲酮，为棕色油。ES-MS m/e(％)：349(M+H+，100)。
b)环丙基-(2-甲基-4-苯基-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基)-甲酮
向搅拌着的0.46g(1.32mmol)环丙基-(2-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-9- 硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基)-甲酮的7ml二苯基乙烯溶液中加入230mg钯碳 (10％)。将该混合物在150℃下搅拌过夜，然后倒在乙酸乙酯(约150ml) 上并用HCl水溶液(1M)萃取三次。将合并的水相用K2CO3碱化至pH＝8， 然后将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。 进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到35mg(8％)环丙基-(2-甲基-4-苯基 -9-硫杂-1，7-二氮杂-芴3-基)-甲酮，为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：345 (M+H+，100)。
实施例38
3-乙酰基-2-甲基-4-苯基-5，8-二氢-6H-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-7-甲酸甲酯
向搅拌着的50mg(0.15mmol)1-(2-甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢-9-硫杂 -1，7-二氮杂-芴-3-基)-乙酮(其制备如实施例23所述)的5ml二氯甲烷溶液中 加入0.02ml(0.022mmol)氯甲酸甲酯和32mg(0.022mmol)碳酸钾。将该 混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合 并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1) 得到33mg(56％)3-乙酰基-2-甲基-4-苯基-5，8-二氢-6H-9-硫杂-1，7-二氮杂- 芴-7-甲酸甲酯，为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：381(M+H+，100)。
实施例39
环丙基-(2-甲基-4-苯基-5，8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基)-甲酮 a)(2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-基)-苯基-甲酮
向搅拌着的0.725g(5.00mmol)3-氧代-3-苯基-丙腈的5ml乙醇溶液 中加入0.50g(5.00mmol)四氢-吡喃-4-酮、160mg(5.00mmol)硫和0.44ml (5.00mmol)吗啉。将该混合物在55℃下加热2小时，然后倒入水中并用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙醚研 制得到0.75g(58％)(2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-基)-苯基-甲 酮，为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：260(M+H+，100)。
b)环丙基-(2-甲基-4-苯基-5，8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基)-甲酮
向搅拌着的100mg(0.38mmol)(2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡 喃-3-基)-苯基-甲酮的5ml乙酸溶液中加入73mg(0.57mmol)1-环丙基-丁 烷-1，3-二酮(其制备记载于专利DE 94-4404059中)和一滴硫酸。然后将该混 合物在微波中于70℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/ 乙酸乙酯3∶1)得到50mg(37％)环丙基-(2-甲基-4-苯基-5，8-二氢-6H-7-氧杂 -9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基)-甲酮，为黄色固体。ES-MS m/e(％)：350(M+H+， 100)。
实施例40
环丙基-(6-甲基-4-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-8-硫杂-7-氮杂-环戊二烯并[a]茚 -5-基)-甲酮
a)2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲腈
向搅拌着的6.28g(0.095mol)丙二腈的100ml乙醇溶液中加入8.00g (0.095mol)环戊酮、3.04g(0.095mol)硫和8.29ml(0.095mol)吗啉。将该 混合物在80℃下加热2小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将 合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯3∶1) 得到4.89g(31％)2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲腈，为浅棕 色固体。ES-MS m/e(％)：165(M+H+，100)。
b)(4-氨基-6-甲基-2，3-二氢-1H-8-硫杂-7-氮杂-环戊二烯并[a]茚-5-基)-环丙基-甲酮
向搅拌着的0.30g(1.83mmol)2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩-3-甲腈的6ml甲苯溶液中加入0.30g(2.14mmol)1-环丙基-3-甲氧基-丁 -2-烯-1-酮和3mg对甲苯磺酸。将该混合物加热回流2小时，真空浓缩， 在乙酸乙酯和水之间进行分配。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。 向残余物中加入乙酸正丁酯6ml和1.018g(3.91mmol)氯化锡(IV)，加热 回流30分钟并冷却。将该混合物在氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分 配。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯3∶1)得到25mg(5％)(4-氨基-6-甲基-2，3- 二氢-1H-8-硫杂-7-氮杂-环戊二烯并[a]茚-5-基)-环丙基-甲酮，为白色固体。 ES-MS m/e(％)：273(M+H+，100)。
c)环丙基-(6-甲基-4-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-8-硫杂-7-氮杂-环戊二烯并[a]茚-5-基)-甲酮
向搅拌着的12mg(0.044mmol)(4-氨基-6-甲基-2，3-二氢-1H-8-硫杂-7- 氮杂-环戊二烯并[a]茚-5-基)-环丙基-甲酮的2ml DMF溶液中加入3.0mg (0.066mmol)NaH(55％的油溶液)。20分钟后，加入10μl(0.044mmol)1，5- 二溴-戊烷并在室温下继续搅拌过夜。将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃 取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/ 乙酸乙酯6∶1)得到8mg(54％)环丙基-(6-甲基-4-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-8- 硫杂-7-氮杂-环戊二烯并[a]茚-5-基)-甲酮，为白色固体。ES-MS m/e(％)： 341(M+H+，100)。
实施例41
1-(6-甲基-2，4-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮
a)N-(3-苯甲酰基-5-溴-噻吩-2-基)-乙酰胺
向搅拌着的1.00g(4.92mmol)(2-氨基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮(其制备 如实施例20所述)的20ml CH2Cl2溶液中于0℃下一次性加入0.92g(5.18 mmol)NBS(N-溴琥珀酰亚胺)。10分钟后加入4.65ml(49.2mmol)乙酸酐、 0.68ml(4.92mmol)Et3N和0.30g(2.45mmol)DMAP。在室温下继续搅拌 2小时，将该混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机相用硫 酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/CH2Cl21∶1)得到0.85g(53％) N-(3-苯甲酰基-5-溴-噻吩-2-基)-乙酰胺，为浅棕色固体。ES-MS m/e(％)： 324，326(M+H+，100)。
b)N-(3-苯甲酰基-5-苯基-噻吩-2-基)-乙酰胺
将搅拌着的0.448g(1.38mmol)N-(3-苯甲酰基-5-溴-噻吩-2-基)乙酰胺 在20ml甲苯和10ml EtOH中的溶液用氩气脱气。加入四-(三苯基膦)钯(0) (0.320g，0.27mmol)、苯基硼酸(0.194g，1.59mmol)和20ml Na2CO3水溶 液(1N)。将该混合物在90℃下加热1小时，然后冷却至室温，通过硅藻土 过滤并浓缩。将该混合物用乙酸乙酯和NaHCO3水溶液萃取。将合并的有 机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱(庚烷/乙酸乙酯6∶1)得到 0.393g(88％)N-(3-苯甲酰基-5-苯基-噻吩-2-基)-乙酰胺，为浅黄色固体。 ES-MS m/e(％)：322(M+H+，100)。
c)(2-氨基-5-苯基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮
向搅拌着的0.393g(1.22mmol)N-(3-苯甲酰基-5-苯基-噻吩-2-基)-乙 酰胺的15ml EtOH溶液中加入2.5ml NaOH水溶液(4N)。将反应混合物 在室温下搅拌1小时，然后倒在饱和NH4Cl水溶液中，将产物用乙酸乙酯 萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩得到0.45g(98％)(2-氨基 -5-苯基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮，为浅棕色固体。ES-MS m/e(％)：280(M+H+， 100)。
d)1-(6-甲基-2，4-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮
向搅拌着的55mg(0.197mmol)(2-氨基-5-苯基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮 的5ml乙酸溶液中加入0.016ml(0.239mmol)戊烷-2，4-二酮和一滴硫酸。 然后将该混合物在微波中于100℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。进行制 备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到19mg(28％)1-(6-甲基-2，4-二苯基-噻 吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-乙酮，为浅灰色固体。ES-MS m/e(％)：344(M+H+， 100)。
实施例42
环丙基-(6-甲基-2，4-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮
向搅拌着的0.130g(0.465mmol)(2-氨基-5-苯基-噻吩-3-基)-苯基-甲酮 的7ml乙酸溶液中加入62mg(0.491mmol)1-环丙基-丁烷-1，3-二酮和一滴 硫酸。然后将该混合物在微波中于110℃下搅拌20分钟，然后真空浓缩。 进行制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)得到29mg(17％)环丙基-(6-甲基 -2，4-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮，为浅黄色粉末。ES-MS m/e(％)： 370(M+H+，100)。
机译： 噻吩吡啶衍生物作为gaba-b变构增强剂
机译： 噻吩并吡啶衍生物作为变构GABA-B增强剂
机译： 新型的噻吩并吡啶和噻吩并嘧啶衍生物及其作为Mglur2受体的正构构调节剂的用途
