一种合成(2R,3S)－3烷基硅氧基－2－烯丙基－1－烷氧基羰基－哌啶的方法

摘要

本发明提供了一种合成抗疟疾药物常山碱和RU－19110的关键中间体——(2R，3S)－3－烷基硅氧基－2－烯丙基－1－烷氧基羰基－哌啶的合成方法，该方法以廉价易得的(L)－谷氨酸为原料，以常用试剂为助剂，方便地高产率高选择性的合成了(2R，3S)－2－烯丙基－3羟基哌啶，其合成路线很短，操作简单，收率较好，特别是关键步骤的选择性较高，合成成本较低。

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及一种哌啶类化合物的不对称合成，尤其涉及一种哌啶类化合物(2R，3S)-3烷基硅氧基-2-烯丙基-1-烷氧基羰基-哌啶的合成方法。

背景技术

(2R，3S)-3羟基-2-烯丙基哌啶是制备具有抗疟活性的我国药用植物常山碱和法国Roussel-Uclaf公司研发的已进入II期临床的用于治疗硬皮病、防纤维化药RU-19110的关键中间体。由于抗药性是奎宁100倍的常山碱因其临床呕吐等副作用至今未被推广应用，但是对其降低呕吐等副作用的结构修饰一直未停止。虽然常山碱在上个世纪50年代被上海药物所分离，但直到1999年其结构才被日本化学家通过不对称合成的方法确定。常山碱和Roussel-Uclaf关键中间体的(2R，3S)-3羟基-2-烯丙基(等价取代基)哌啶，近十年来，国内外对其研究十分活跃。

目前，有关(2R，3S)-3羟基-2-烯丙基(等价取代基)哌啶的合成最成功简便的方法之一为日本人Takeuchi Y.(Chemical Communication 2000，1643-1644)的报道(其合成路线如下)，该路线的核心技术为通过生物酶还原获取关键中间体(2S，3S)-9，但是合成(2S，3S)-9的初始原料价格相对较高，通过酶还原的关键步骤产率不高(仅为40～60％)。

同年，日本化学研究者Ogasawara K(Organic Letter 2000，3193)课题组经过合成方法制得了关键中间体(2R，3S)-9，合成路线如下：

此方法合成(2R，3S)-3羟基-2-烯丙基(等价取代基)哌啶中间体，经过二十多步，工艺复杂；同时在合成过程中使用了诸如RCM，PtO₂等昂贵的新试剂，特别是路线中使用了剧毒OsO₄，若大量制备，会造成很大的环境污染。

1999年日本化学研究者Kobayashi Shu(J.Org.Chemistry 1999 6833；Tetrahehedron Letter 1999，2175)课题组也对(2R，3S)-1对映体的等效合成子进行了不对称合成：

由于该方法路线较长，选择性较差，实际应用不大，但是正是该条路线的发展，才完全的确定了常山碱的立体化学。但该课题组在接下来的两年内又详尽的研究了其它的合成方法Kobayashi Shu(J.American Chemical，Society，2001，123，12510)。

我国的黄培强教授于2003年也报道了(Synlett，2003，1663-1667)以L-谷氨酸为手性源，对常山碱进行不对称合成的方法。合成路线如下：

该课题组于次年对还原烯丙基化的方法用于(2S，3S)-1的不对称合成，并将该方法申请国家发明专利(专利号：CN1583729)

但是，该课题组的两条合成路线的选择性都不理想。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种以廉价易得的天然化合物L-谷氨酸合成六员环酰亚胺为原料，建立高选择性地合成了(2R，3S)-3-烷基硅氧基-2-烯丙基-1-烷氧基羰基-哌啶的方法。

本发明合成(2R，3S)-3-烷基硅氧基-2-烯丙基-1-烷氧基羰基-哌啶的具体合成步骤包括：

(1)：合成化合物2——(S)-2-氨基-5-(苄氧基)羧基-戊酸

以浓酸为溶剂，使化合物1——(L)-谷氨酸与醇类以1∶1～1∶3的摩尔比在0～100℃下连续反应2～10小时，经过萃取、浓缩、干燥得化合物2。其中浓酸为浓硫酸；醇类为C₁～C₇的醇，特别是甲醇、乙醇，异丙醇和苄醇。

(2)：合成化合物3——(S)-2-羟基-5-(苄氧基)羧基-戊酸

以有机酸为溶剂，将化合物2与无机盐以1∶1～1∶3的摩尔比在0℃～rt.下连续反应2～10小时，过滤、浓缩得化合物3。其中有机酸为C₁～C₃的酸，特别是甲酸、乙酸和丙醇；无机盐为钠盐，特别是亚硝酸钠。

(3)：合成化合物4——(S)-2-羟基-5-(苄氧基)羧基-戊酸甲酯

在有机溶剂中，碱性条件下，使化合物3与卤代烃以1∶1～1∶2的摩尔比于连续搅拌下反应20～60小时，经过萃取、干燥、浓缩硅胶柱层析后得到化合物4。其中有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)；卤代烃为甲基化试剂碘甲烷；所述碱性条件为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾或碳酸氢钾的碱性条件。

(4)：合成化合物5——(S)-2-叔丁基二甲基硅氧基-5-(苄氧基)羧基-戊酸甲酯

在有机溶剂中，碱性条件下，将化合物4与有机硅基卤代物以1∶1～1∶2的摩尔比在连续搅拌下反应5～20小时，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得化合物5。其中有机硅基卤代物为叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或甲烷基磺酰氯；有机溶剂为含N溶剂：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)；所述的碱性条件为咪唑、吡啶或三乙胺存在的条件。

(5)：合成化合物6——(S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-5-(甲氧基)羧基-戊酸

在有机溶剂中，在钯碳的作用下，使化合物5与氢气在室温下完全反应，过滤、浓缩得化合物6。所述有机溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂，其中醇类溶剂为C₁～C₃的醇，特别是甲醇、乙醇或叔丁醇；醚类溶剂为脂环醚，特别是四氢呋喃；其中钯碳的量为化合物5摩尔量的5％～10％。

(6)：合成化合物7——(S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-5-(甲氧基)羧基-戊醇

在醚类溶剂中，使化合物6与还原剂以1∶0.5～1∶2的摩尔比在0℃～rt.下连续反应5～20小时，经过过滤、浓缩得化合物7。其中醚类溶剂为C₂～C₄的脂肪醚、脂环醚，特别是乙醚和四氢呋喃；所述的还原剂为含硼类有机试剂，特别是硼烷四氢呋喃和硼烷二甲硫醚。

(7)：合成化合物8——合成(S)-2-叔丁基二甲基硅氧基-5-(对甲苯磺酰基)氧基-戊酸甲酯

在卤代烃溶剂中，在吡啶碱的催化作用(其量为化合物7摩尔量的5％～10％)下，使化合物7与酰氯及叔胺以1∶1∶1～1∶2∶2的摩尔比于0℃～rt.下连续反应20～60小时，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后而得化合物8。其中卤代烃是指C₁～C₄的卤代烃，特别是二氯甲烷、三氯甲烷；所述酰氯为磺酰氯，特别是苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述叔胺为咪唑和三乙胺；所述吡啶碱催化剂为4-甲氨基吡啶。

(8)：合成化合物9——(S)-2-叔丁基二甲基硅氧基-5-叠氮基-戊酸甲酯

在碱性溶剂中，使化合物8与叠氮化钠以1∶0.1～1∶2的摩尔比于0℃～rt.下连续反应20～60小时，经过萃取、干燥、浓缩得化合物9。其中碱性溶剂为含N溶剂，特别是N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基甲酰胺。

(9)：合成化合物10——合成(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-哌啶酮

在醇类溶剂或醚类溶剂中，在钯碳的作用下，使化合物9与氢气在室温下完全反应，过滤、浓缩而得化合物10。其中醇类溶剂为C₁～C₃的醇，特别是甲醇、乙醇和叔丁醇；醚类溶剂为指脂环醚，特别是四氢呋喃；其中钯碳的量为化合物9摩尔量的5％～10％。

(10)：合成化合物11——(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-苄氧基羰基-2-哌啶酮

在醚类溶剂或卤代烃溶剂中，在碱性条件下，使化合物10与烷氧基化合物以1∶1～1∶5的摩尔比于-78～0℃反应10～60分钟，经萃取、浓缩、硅胶柱纯化得化合物11。其中醚类溶剂为脂环醚，特别是四氢呋喃；卤代烃为C₁～C₄的卤代烃，特别是二氯甲烷、三氯甲烷；所述碱性条件为吡啶、N-甲基吡啶、三乙胺或正丁基锂的条件；所述烷氧基化合物为一种羰氧基化合物，特别是苄氧羰基氯(Cbz-Cl)和叔丁氧羰基酸酐((Boc)₂O)。

(11)：合成化合物12——合成2-羟基-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-苄氧基羰基-哌啶

在醇类溶剂或卤代烃中，使化合物11与还原剂以1∶1～1∶5的摩尔比在-78～0℃下反应2～10小时，经萃取、浓缩、硅胶柱纯化得化合物12。其中醇醇类溶剂为C₁～C₃的脂肪醇，特别是甲醇，乙醇，异丙醇；所述卤代烃为C₁～C₄的卤代烃，特别是二氯甲烷、三氯甲烷；所述还原剂为硼氢化钠或二异丁基氢化铝(DIBAl-H)。

(12)：合成化合物13——合成2-乙酰氧基-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-苄氧基羰基-哌啶

在卤代烃溶剂中，在碱性条件下，将化合物12与酰氯或酸酐以1∶1～1∶5的摩尔比于0℃～rt.下连续反应2～8小时，经萃取、浓缩、硅胶柱纯化得化合物13。其中卤代烃为C₁～C₄的卤代烃，特别是二氯甲烷、三氯甲烷；所述碱性条件为胺碱存在的条件，特别是吡啶、三乙胺；所述酰氯为苯亚磺酰氯或乙酰氯；所说酸酐为乙酸酐。

(13)：合成目标产品化合物14——(2R，3S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-烯丙基-1-苄氧基羰基-哌啶

在卤代烃溶剂中，在路易斯酸作用下使化合物13与有机硅试剂以1∶1～1∶3的摩尔比于-78～0℃下连续反应2～10小时，经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析得化合物14。其中卤代烃为C₁～C₄的氯代烃，特别是二氯甲烷、三氯甲烷；所述有机硅试剂为三甲基烯丙基硅烷或二甲基叔丁基烯丙基硅烷；所述路易斯酸为四氯化锡或三氟化硼乙醚；其中路易斯酸的量为化合物13摩尔量的5％～10％。

本发明的合成路线如下：其中特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。R或S表示化合物地绝对构型，Cbz表示苄氧羰基，Boc表示叔丁基氧羰基，TBS表示叔丁基二甲基硅基，TBDPS叔丁基二苯基硅基，Ts表示对甲苯磺酰氯。

其中P＝Boc或Cbz等

本发明于现有技术相比具有以下优点：

1、本发明以廉价易得的L-谷氨酸为原料，以常用试剂为助剂，低成本、高产率、高选择性的合成了关键的中间体化合物(2R，3S)-14，其总收率较高(总收率为11.35％)。

2、本发明路线短，各步骤操作分离简单，各步骤产率较高，合成成本低。

具体实施方式

下面以实施例进一步说明本发明。

实施例1

1：化合物2——(S)-2-氨基-5-(苄氧基)羧基-戊酸的合成

在氮气保护下，将化合物1——L-谷氨酸(33.8mmol)溶解于浓硫酸(150mL)中，加入苄醇(33.8mmol)，在0～100℃下连续反应2～10小时，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后而得。反应体系加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗三次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩而得化合物2(收率50.0％)。

2：化合物3——(S)-2-羟基-5-(苄氧基)羧基-戊酸的合成

将化合物2(20.7mmol)溶解于150mL无水乙酸中，加入亚硝酸钠(24.8mmol)，在0℃～rt.下连续反应2～10小时，浓缩后加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗三次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩而得化合物3(收率80.0％)。

3、化合物4——(S)-2-羟基-5-(苄氧基)羧基-戊酸甲酯的合成

氮气保护下，将化合物3(5.38mmol)溶解在DMF(50mL)中，于室温下加入NaHCO₃(5.91mmoL)，连续搅拌使反应20～60小时。反应体系加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗三次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，粗产品经过硅胶柱层析纯化，得到化合物4(收率87.0％)。

4、化合物5——(S)-2-叔丁基二甲基硅氧基-5-(苄氧基)羧基-戊酸甲酯的合成

将化合物4(3.76mmol)溶解在DMF(50mL)中，rt.下加入叔丁基二甲基氯硅烷(5.64mmol)，连续搅拌5～20小时。加水稀释，分液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠洗涤三次，经Na₂SO₄干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物5(收率90.0％)。

5、化合物6——(S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-5-(甲氧基)羧基-戊酸的合成

将化合物5(3.13mmol)溶解于MeOH(50mL)中，加入100mg 10％Pd/C，室温下通入氢气连续搅拌直至反应完全。过滤，滤液浓缩，粗产品未经进一步纯化即得化合物6(收率95.0％)。

6、化合物7——(S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-5-(甲氧基)羧基-戊醇的合成

氮气保护下，将化合物6(5.38mmol)溶解在THF(50mL)中，于0℃，加入BH₃-Me₂S(8.07mmol)，rt.下连续搅拌使反应5～20小时。用饱和NaHCO₃淬灭反应，分液，水相用CH₂Cl₂萃取三次，有机相用饱和氯化纳溶液洗涤三次，经Na₂SO₄干燥后，浓缩，粗产品经过硅胶柱层析纯化，得到化合物7(收率88％)。

7、化合物8——(S)-2-叔丁基二甲基硅氧基-5-(对甲苯磺酰基)氧基-戊酸甲酯的合成

化合物7(1.86mmol)溶解于CH₂Cl₂(30mL)中，0℃下加入对甲苯磺酰氯(2.05mmol)，Et₃N(3.72mmol)和DMAP(0.19mmol)，缓缓升至室温，连续搅拌20～60小时，用冰水淬灭反应，分液，水相用CH₂Cl₂萃取三次，有机相用饱和氯化纳洗涤三次，经Na₂SO₄干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物8(收率79.0％)。

8、化合物9——(S)-2-叔丁基二甲基硅氧基-5-叠氮基-戊酸甲酯的合成

氮气保护下，将化合物8(3.76mmol)溶解在DMF(50mL)中，0℃下加入叠氮化钠(4.52mmol)，室温搅拌20～60小时。加水稀释，分液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠洗涤三次，经Na₂SO₄干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物9(收率95.0％)。

9、化合物10——(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-哌啶酮得合成

将化合物9(3.13mmol)溶解于MeOH(50mL)中，加入100mg 10％Pd/C，室温下通入氢气连续搅拌直至反应完全。过滤，滤液浓缩，粗产品未经进一步纯化即得无色液体10(收率75.0％)。

10、化合物11——(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-苄氧基羰基-2-哌啶酮的合成

化合物10(2.27mmol)溶于THF(35mL)中，-78℃下加入Cbz(3.75mmol)和正丁基锂(4.54mmol)，连续反应10～60分钟。加饱和NaHCO₃淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠洗涤三次，经Na₂SO₄干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物11(收率87.2％)。

11、化合物12——2-羟基-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-苄氧基羰基-哌啶的合成

化合物11(2.59mmol)溶解于THF(30mL)中，在-78℃下加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(2.59mmol)，连续搅拌2～10小时。加入冰-水淬灭，加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次。有机相用饱和氯化钠洗涤三次。Na₂SO₄干燥，浓缩，粗产品用硅胶柱柱纯化得无色液体12(收率96.0％)。

12、化合物13——2-乙酰氧基-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-苄氧基羰基-哌啶的合成

化合物12(1.86mmol)溶解于CH₂Cl₂(30mL)中，0℃下加入乙酸酐(2.05mmol)，Et₃N(3.72mmol)和催化量的DMAP，缓缓升至室温，连续搅拌2～8小时，用饱和NaHCO₃淬灭反应，分液，水相用CH₂Cl₂萃取三次，有机相用饱和氯化纳洗涤三次，经Na₂SO₄干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物13(收率97.1％)。

13、化合物14——(2R，3S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-烯丙基-1-苄氧基羰基-哌啶的合成

氮气保护下，化合物13(1.19mmol)溶解于THF(50mL)中，-78℃下加入三甲基烯丙基硅烷(1.19mmol)和三氟化硼乙醚(1.19mmol)。连续反应2～10小时，反应体系加水稀释，以二氯甲烷萃取三次，有机层用饱和食盐水洗三次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产品用硅胶柱柱纯化得化合物14(收率93.8％)

实施例2

步骤1～3中化合物2～4的合成与实施例1相同。

步骤4、化合物5——(S)-2-叔丁基二苯基硅氧基-5-(苄氧基)羧基-戊酸甲酯的合成

将化合物4(3.76mmol)溶解在DMF(50mL)中，rt.下加入叔丁基二苯基氯硅烷(5.64mmol)，连续搅拌5～20小时。加水稀释，分液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠洗涤三次，经Na₂SO₄干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物5(收率88.3％)。

步骤5～6中化合物6～7的合成与实施例1相同。

步骤7、化合物8——(S)-2-叔丁基二苯基硅氧基-5-(甲烷磺酰基)氧基-戊酸甲酯的合成

化合物7(1.86mmol)溶解于CH₂Cl₂(30mL)中，0℃下加入对甲烷基磺酰氯(2.05mmol)，Et₃N(3.72mmol)和DMAP(0.19mmol)，缓缓升至室温，连续搅拌20～60小时，用冰水淬灭反应，分液，水相用CH₂Cl₂萃取三次，有机相用饱和氯化纳洗涤三次，经Na₂SO₄干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物8(收率66.8％)。

步骤8～11中化合物9～12的合成与实施例1所述步骤相同。

步骤12、化合物13——2-乙酰氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基-1-苄氧基羰基-哌啶的合成

化合物12(1.86mmol)溶解于CH₂Cl₂(30mL)中，0℃下加入乙酰氯(2.05mmol)，Et₃N(3.72mmol)和催化量的DMAP，缓缓升至室温，连续搅拌2～8小时，用饱和NaHCO₃淬灭反应，分液，水相用CH₂Cl₂萃取三次，有机相用饱和氯化纳洗涤三次，经Na₂SO₄干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物13(收率98.2％)。

步骤13、化合物14——(2R，3S)-3-叔丁基二苯基硅氧基-2-烯丙基-1-苄氧基羰基-哌啶的合成

氮气保护下，化合物13(1.19mmol)溶解于THF(50mL)中，-78℃下加入三甲基烯丙基硅烷(1.19mmol)和四氯化锡(1.19mmol)。连续反应2～10小时，反应体系加水稀释，以二氯甲烷萃取三次，有机层用饱和食盐水洗三次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产品用硅胶柱柱纯化得化合物14(收率73.3％)。

实施例3

步骤1～9中化合物2～10的合成与实施例1中所述步骤相同。

步骤10、化合物11——(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-叔丁氧基羰基-2-哌啶酮的合成

化合物10(2.27mmol)溶于CH₂Cl₂(50mL)中，0℃下加入(Boc)₂O(3.75mmol)和Et₃N(4.54mmol)，连续反应2～10小时。加饱和NaHCO₃淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和氯化钠洗涤三次，经Na₂SO₄干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物11(收率80.4％)。

步骤11～13中化合物12～14的合成与实施例1中所述步骤相同。