接骨七厘胶囊制备工艺及其质量控制方法

摘要

本发明涉及接骨七厘胶囊制备工艺及其质量控制方法，其制备方法为，乳香、没药及当归粉碎成粗粉，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，挥发油包合；龙血竭、硼砂分别粉碎成细粉；土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄加水煎煮两次，第一次1－3小时，第二次加入提取挥发油后的药渣，加水煎煮1－3小时，合并煎液及上述蒸馏后的水溶液，滤过，浓缩，加入挥发油包合物、龙血竭、硼砂细粉及适量辅料，制成制剂。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种中药制剂，特别涉及一种接骨七厘胶囊的制备工艺及其质量控制方法。

背景技术：

急性软组织扭伤及骨折是骨伤科临床常见病，随着工伤、交通事故的日趋增多，其发病率呈逐年上升趋势，迫切需要安全有效的内服及外用药物，中药接骨七厘片(批准文号：湘卫药准字112001号)为一种已经上市的中药制剂其处方组成如下：

自然铜(煅)    62.5g            土鳖虫    156.25g

骨碎补(烫)    93.75g           龙血竭    93.75g

乳香(炒)      62.5g            没药(炒)  62.5g

当归          93.75g           大黄      62.5g

硼砂          62.5g

动物试验及临床观察均表明，该药为骨伤科提供了较理想的内服治疗药物。但由于该片剂为全粉末压片，存在服用量大，溶出度差，作用缓慢，工艺落后等不足，应用受到一定限制，本发明经过工艺改造，制备成胶囊剂，使有效成分含量提高，服用量减少，同时提供质量控制方法，改变了传统的鉴别和含量测定模式，更有效的保证了产品质量。

本发明从工艺、质量标准、稳定性、药效学、毒理学及临床等方面进行了较全面、深入的研究。

发明内容：

本发明提供一种中药接骨七厘制剂，其处方组成如下：

自然铜(煅)    62.5g            土鳖虫    156.25g

骨碎补(烫)    93.75g           龙血竭    93.75g

乳香(炒)      62.5g            没药(炒)  62.5g

当归          93.75g           大黄      62.5g

硼砂          62.5g

本发明的接骨七厘制剂，是任何可药用的剂型，包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂等口服制剂。优选胶囊剂。

其制备方法如下：

乳香、没药及当归粉碎成粗粉，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，挥发油包合；龙血竭、硼砂分别粉碎成细粉；土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄加水煎煮两次，第一次1-3小时，第二次加入提取挥发油后的药渣，加水煎煮1-3小时，合并煎液及上述蒸馏后的水溶液，滤过，浓缩，加入挥发油包合物、龙血竭、硼砂细粉及适量辅料，制成制剂。

其中的胶囊剂型，其制备方法如下：

乳香、没药及当归粉碎成粗粉，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，挥发油包合；龙血竭、硼砂分别粉碎成细粉，土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄加水煎煮两次，第一次1-3小时，第二次加入提取挥发油后的药渣，加水煎煮1-3小时，合并煎液及上述蒸馏后的水溶液，滤过，浓缩，加入预胶化淀粉，干燥，加入挥发油包合物、龙血竭、硼砂细粉及少量预胶化淀粉，制成500-2000粒胶囊，即得。

优选的制备方法如下：

乳香、没药及当归粉碎成粗粉，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用β-环糊精包合，备用；龙血竭、硼砂分别粉碎成细粉，混匀，备用；土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄加水煎煮两次，第一次2小时，第二次加入提取挥发油后的药渣，加水煎煮1.5小时，合并煎液及上述蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.08(60℃测)的清膏，加入预胶化淀粉约10g，喷雾干燥，浸膏粉加入龙血竭、硼砂细粉、β-环糊精包合物及少量预胶化淀粉，混匀，制粒，干燥，装胶囊，制成1000粒，即得。

本发明还提供接骨七厘制剂的质量控制方法，包括以下步骤：对性状进行观察，对内容物进行鉴别，根据药典的方法对内容物进行检查，对含有的柚皮甙成分进行含量测定。

其中处方制成量为1000粒的胶囊制剂，包括以下步骤：

[性状]本品胶囊剂，其内容物为棕褐色的粉末；味苦。

[鉴别](1)取本品内容物5g，加稀盐酸10ml，加热5分钟，滤过，滤液滴加铁氰化钾试液，溶液显蓝绿色，滤过，沉淀为深蓝色。

(2)取本品内容物2g，加乙醚10ml，超声处理15分钟，滤过，滤液挥干，残渣加乙醚1ml使溶解，作为供试品溶液。另取龙血竭对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(99∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约5分钟。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(3)取鉴别(2)项下供试品溶液，取当归对照药材1g，加乙醚20ml同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷一醋酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出、晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

(4)取本品内容物4g，加稀盐酸25ml、二氯甲烷40ml，置水浴上加热回流1小时，放冷，分取二氯甲烷层，置水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另分别精密称取大黄素、大黄酚对照品，加甲醇制成每1ml分别含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30-60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。置氨蒸气中熏后，日光下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

【检查】水分应不得过9.0％(中国药典2005年版一部附录IX H第三法)。

其他  应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录IL)。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.1％磷酸溶液(39∶61)为流动相；检测波长为283nm。理论板数按柚皮苷峰计算，应不低于1500。

对照品溶液的制备精密称取在110℃干燥至恒重的柚皮苷对照品适量，加甲醇溶解并制成每1ml中含25μg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物研细，取1g，精密称定，加水40ml，加热至水沸腾后保持微沸状态10分钟，离心，取上清液加水定容稀释至50ml。精密吸取10ml通过DA-201型大孔吸附树脂柱(内径1.5cm，长25cm)，静置10分钟后，用水150ml洗脱，弃去水洗脱液，用80％乙醇200ml洗脱，收集洗脱液，减压回收至约2ml时，转移至10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品含骨碎补以柚皮苷(C₂₇H₃₂O₁₄·2H₂O)计，每粒含0.15～0.60mg。本发明在现有技术的基础上，对提取工艺进行了研究，筛选出本发明目前的提取工艺，工艺筛选过程如下：处方中的乳香、没药含有挥发油，并有明显镇痛作用，因此宜提取挥发油；以挥发油为考查指标，正交试验优选最佳挥发油提取工艺，结果表明，以加5倍量水，蒸馏5小时为宜；以挥发油利用率为考查指标，，正交试验优选最佳挥发油包合条件，结果表明，以8倍于挥发油的β-CD量，包合温度为50℃，搅拌3小时为好；以浸膏得率及柚皮甙含量为考查指标，正交试验优选最佳水提工艺，结果表明，以加水浸泡0.5小时，煎煮二次，第一次加12倍水煎煮2小时，第二次加10倍水煎煮1.5小时为优；喷雾干燥条件选择试验结果表明，最佳干燥条件为药液相对密度1.08，进风温度为190℃；生产车间的湿度应控制在70％以下。以上结果为制订接骨七厘胶囊的制备工艺提供了试验依据。

现有技术目前存在质量控制方法简单落后，产品质量不易控制的缺点。已经有的质量控制方法不能有效控制制剂的质量，从而将影响产品的生产和保证质量。为有效控制产品质量，我们建立了接骨七厘胶囊的质量控制方法，该方法采用薄层色谱法对其中的成分进行鉴别，采用高效液相色谱法对成分进行含量测定。该质量控制方法精密度、灵敏度、稳定性均好，确保产品质量的“安全、均一、稳定、有效、可控”。

本发明的药物制剂，参照制成量为1000粒的胶囊制剂，其：

[功能与主治]为：活血化瘀，接骨止痛。用于跌打损伤，续筋接骨，血瘀疼痛。

[用法与用量]为：口服，一次2粒，一日2次，温开水或黄酒送下。[规格]每粒装0.26g  [注意]孕妇忌服。[贮藏]密封。

本发明的质量控制方法对成品中主要化学成分大黄素、大黄酚及当归、血竭药材进行了薄层斑点检识。为了保证产品质量，我们采用高效液相色谱法，对接骨七厘胶囊中的柚皮甙含量进行了考查，方法学考查结果表明，方法稳定，重现性好，可作为评估接骨七厘胶囊产品质量及严格生产工艺的测控指标。

对本发明的接骨七厘胶囊进行了稳定性试验，采用留样观察法，按质量标准(草案)的规定对三批接骨七厘胶囊的性状、鉴别、水分、崩解度、重量差异、柚皮甙含量、微生物限量检查等项目进行了检测，继初步稳定性试验后，再三个月考查一次，以后每半年考查一次，共考查一年半；低温加速试验结果表明，本品可放置约二年。结果表明，本品质量稳定。

本发明以现有技术中的接骨七厘片为对照，观察了本发明实施例1的方法制备的接骨七厘胶囊对骨缺损模型家兔骨性愈合程度的X线影、骨缺损部位的骨组织病理学软组织肿胀程度、局部皮肤温度等指标及小鼠热板与扭体法镇痛试验的影响。结果表明，本发明的胶囊具有一定的缩短骨折愈合时间、促进骨组织增生、加快骨折愈合作用，具有明显减轻局部肿胀及提高局部皮肤温度、促进局部血液循环作用，能明显提高小鼠对化学物质及热刺激的耐受力。

对本发明的接骨七厘胶囊进行了临床验证，对新鲜闭合性四肢骨折160例病例进行临床观察，治疗组织和对照组各60例，采用随机双盲双模拟、平行对法，另40例为开放组。结果表明，接骨七厘胶囊促进骨折愈合总显效率为25.00％，总有效率为65.00％；开放组总显效率为25.00％，总有效率为62.50％；血瘀证喉疗效，接骨七厘胶囊总显效率为90.00％，总有效率为96.67％。两组治疗后第二周，疼痛改善情况，治疗组优于对照组(P＜0.01)，说明接骨七厘胶囊吸收快，作用迅速。

本发明的制备工艺属于工艺有质的改变的改进，体现在：(1)将乳香、没药、当归由生粉直接入药改成提取挥发油后再水提，去除杂质，减少服用量；(2)所得挥发油经过β-环糊精包合后入药，保证挥发性有效成分的稳定性；(3)土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄由生粉直接入药改成提取挥发油后再水提，去除杂质，减少服用量；(4)以本发明中的胶囊制剂为例，每次服用2粒，每粒装0.26g，即每次服用药物的内容物重量为0.52g；原制剂接骨七厘片每次服用5片，每片至少含0.3g生药粉，不计辅料每次服用1.5g生药粉；因此接骨七厘胶囊较原片剂极大的减少了患者的服用量，而药效试验与临床试验均证明改进后接骨七厘胶囊疗效与原片剂相当或更好。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

接骨七厘胶囊：

[处方]自然铜(煅)    62.5g        土鳖虫    156.25g

      骨碎补(烫)    93.75g       龙血竭    93.75g

      乳香(炒)      62.5g        没药(炒)  62.5g

      当归          93.75g       大黄      62.5g

      硼砂          62.5g

[制法]：

以上九味，乳香、没药及当归粉碎成粗粉，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用β-环糊精包合备用；龙血竭、硼砂分别粉碎成细粉，混匀，备用；土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄加水煎煮两次、第一次2小时，第二次与提挥发油后的药渣合并，加水煎煮1.5小时，合并煎液及上述提取挥发油后的药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08(60℃测)的清膏，加入预胶化淀粉约10g，喷雾干燥，浸膏粉加入龙血竭、硼砂细粉、β-环糊精包合物及少量预胶化淀粉，混匀，制粒，干燥，装胶囊，制成1000粒，即得。

实施例2

接骨七厘胶囊：

[处方]自然铜(煅)    62.5g        土鳖虫    156.25g

      骨碎补(烫)    93.75g       龙血竭    93.75g

      乳香(炒)      62.5g        没药(炒)  62.5g

      当归          93.75g       大黄      62.5g

      硼砂          62.5g

[制法]：

以上九味，乳香、没药及当归粉碎成粗粉，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用β-环糊精包合备用；龙血竭、硼砂分别粉碎成细粉，混匀，备用；土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄加水煎煮两次、第一次2小时，第二次与提挥发油后的药渣合并，加水煎煮1.5小时，合并煎液及上述提取挥发油后的药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08(60℃测)的清膏，加入预胶化淀粉约10g，喷雾干燥，浸膏粉加入龙血竭、硼砂细粉、β-环糊精包合物及少量预胶化淀粉，混匀，制粒，干燥，装胶囊，制成500粒，即得。

实施例3

接骨七厘胶囊：

[处方]自然铜(煅)    62.5g        土鳖虫    156.25g

骨碎补(烫)          93.75g       龙血竭    93.75g

乳香(炒)            62.5g        没药(炒)  62.5g

当归                93.75g       大黄      62.5g

硼砂                62.5g

[制法]：

以上九味，乳香、没药及当归粉碎成粗粉，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用β-环糊精包合备用；龙血竭、硼砂分别粉碎成细粉，混匀，备用；土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄加水煎煮两次、第一次2小时，第二次与提挥发油后的药渣合并，加水煎煮1.5小时，合并煎液及上述提取挥发油后的药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08(60℃测)的清膏，加入预胶化淀粉约10g，喷雾干燥，浸膏粉加入龙血竭、硼砂细粉、β-环糊精包合物及少量预胶化淀粉，混匀，制粒，干燥，装胶囊，制成2000粒，即得。

实施例4

接骨七厘片剂：

[处方]自然铜(煅)    62.5g        土鳖虫    156.25g

骨碎补(烫)          93.75g       龙血竭    93.75g

乳香(炒)            62.5g        没药(炒)  62.5g

当归                93.75g       大黄      62.5g

硼砂                62.5g

[制法]：

以上九味，乳香、没药及当归粉碎成粗粉，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用β-环糊精包合备用；龙血竭、硼砂分别粉碎成细粉，混匀，备用；土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄加水煎煮两次、第一次2小时，第二次与提挥发油后的药渣合并，加水煎煮1.5小时，合并煎液及上述提取挥发油后的药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08(60℃测)的清膏，加入预胶化淀粉约10g，喷雾干燥，浸膏粉加入龙血竭、硼砂细粉、β-环糊精包合物及少量预胶化淀粉，混匀，制粒，干燥，装胶囊，制成1000片，即得。

实施例5

接骨七厘颗粒：

[处方]自然铜(煅)    62.5g        土鳖虫    156.25g

骨碎补(烫)          93.75g       龙血竭    93.75g

乳香(炒)            62.5g        没药(炒)  62.5g

当归                93.75g       大黄      62.5g

硼砂                62.5g

[制法]：

以上九味，乳香、没药及当归粉碎成粗粉，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用β-环糊精包合备用；龙血竭、硼砂分别粉碎成细粉，混匀，备用；土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄加水煎煮两次、第一次2小时，第二次与提挥发油后的药渣合并，加水煎煮1.5小时，合并煎液及上述提取挥发油后的药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08(60℃测)的清膏，加入预胶化淀粉约10g，喷雾干燥，浸膏粉加入龙血竭、硼砂细粉、β-环糊精包合物及少量预胶化淀粉，混匀，制粒，干燥，装胶囊，制成约300克颗粒。

实施例6

接骨七厘丸剂：

[处方]自然铜(煅)    62.5g        土鳖虫    156.25g

骨碎补(烫)          93.75g       龙血竭    93.75g

乳香(炒)            62.5g        没药(炒)  62.5g

当归                93.75g       大黄      62.5g

硼砂                62.5g

[制法]：

以上九味，乳香、没药及当归粉碎成粗粉，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用β-环糊精包合备用；龙血竭、硼砂分别粉碎成细粉，混匀，备用；土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄加水煎煮两次、第一次2小时，第二次与提挥发油后的药渣合并，加水煎煮1.5小时，合并煎液及上述提取挥发油后的药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08(60℃测)的清膏，加入预胶化淀粉约10g，喷雾干燥，浸膏粉加入龙血竭、硼砂细粉、β-环糊精包合物及少量预胶化淀粉，混匀，泛丸，制成约300克，即得。

接骨七厘散剂：

[处方]自然铜(煅)    62.5g        土鳖虫    156.25g

骨碎补(烫)          93.75g       龙血竭    93.75g

乳香(炒)            62.5g        没药(炒)  62.5g

当归                93.75g       大黄      62.5g

硼砂                62.5g

[制法]：

以上九味，乳香、没药及当归粉碎成粗粉，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用β-环糊精包合备用；龙血竭、硼砂分别粉碎成细粉，混匀，备用；土鳖虫、骨碎补、自然铜、大黄加水煎煮两次、第一次2小时，第二次与提挥发油后的药渣合并，加水煎煮1.5小时，合并煎液及上述提取挥发油后的药液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08(60℃测)的清膏，加入预胶化淀粉约10g，喷雾干燥，浸膏粉加入龙血竭、硼砂细粉、β-环糊精包合物及少量预胶化淀粉，混匀，研细，制成约300克散剂，即得。