具有双重可控释放涂层的可吸收镁合金支架及其制备方法

摘要

本发明公开了一种具有双重可控释放涂层的可吸收镁合金支架及其制备方法。该支架基干为钇、钕、锆和重稀土元素镱、铒、镝和钆组成的镁合金WE43，基干表层是镁铝氧化物或铈氧化物的致密的防腐涂层，之外是壳聚糖或胶原蛋白构成的交联致密载药涂层，再之外是聚左旋乳酸或聚羟基乙酸构成的非交联载药涂层，最外层是聚左旋乳酸或聚羟基乙酸构成的控释涂层。该支架的制备过程：基干的处理及在基干表面制备防腐涂层，防腐涂层之外制备交联致密载药涂层，在交联致密载药涂层制备非交联载药涂层，在非交联载药涂层之外制备控释涂层。本发明的优点在于该支架上的涂层为双重可控释放涂层，结合牢固，不易脱落。

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有双重可控释放涂层的可吸收镁合金支架及其制备方法，属于药物洗脱支架技术。

背景技术

1964年Dotter(Dotter CT，Judkins MD.Transluminal treatment of arterioscleroticobatruction：a new technique and a preliminary report of its application[J].Circulation，1964，30：654)提出了经皮腔内血管成形术的概念，并拟用硅橡胶或塑料来支撑血管以便保持血管内血流畅通。1986年Sigwart(Sigwart U，Puel J，Mirkovitch V，et al.Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminalgrafting[J].Radiology，1986，160：723)成功地实施了第一例冠状动脉支架手术，之后，该技术发展迅速，目前已成为冠心病介入治疗的最主要方法，有近90％的冠状动脉介入性治疗包含了植入支架。

支架的使用极大地降低了再狭窄发生率，但再狭窄率仍然保持在10％～30％之间。此外，支架的植入还有可能对血管造成损伤，引发凝血和急慢性炎症，导致增生等问题。为了避免上述并发症，各种新型支架纷纷出现，其中最成功的是药物洗脱支架，使得再狭窄率降到了10％以下。但这些支架主要是由医用不锈钢、钴合金、镍钛合金、难熔金属、贵金属及其复合物制成的，植入体内将长期存在，可能引发一系列潜在的问题，如慢性炎症、长期物理激惹等，并且不能对同一病变部位进行重复植入。研究表明血管再狭窄主要发生在最初6个月内，因此希望开发这样一种材料，在一定时间内支撑血管腔，保持血管畅通，而后自然消失且不产生任何副作用。可生物降解支架孕育而生。1988年，Stack等(StackT E，CaliffR M，Phillips H P，et al.Am.J.Cardio1.，1998，62(Suppl F)：3-24)设计和制作了第一枚可生物降解血管支架，Tamai(Tamai H，Igaki K，Kyo E，et al.Circulation，2000，102：399-404)完成了第一例可生物降解支架的临床试验。然而，由于聚合物支架的径向力比金属支架小，因此需要更大的支撑厚度，形成了较大的体积，无法到达远端小血管，其另外一个限制就是无法用气囊将其完全扩张，使用时必须加热，对血管造成了潜在的危险，再加上较大的回弹力，使得这种支架无法完全取代金属支架。

专利EP1632256-A2公开了一种由镁合金制备的支架，镁合金中含有60-88％镁，2-30％稀土元素金属，2-20％钇，0.5-1.5％锆，0-10％其它材料。该支架具有良好的机械性能和生物可降解性能。但是该支架在体内降解速度过快，而且没有载药涂层。

发明内容

本发明的目的在于一种具有双重可控释放涂层的可吸收镁合金支架及其制备方法，该支架具有可生物吸收的支架基干和能够可控释放药物及镁离子的涂层。其制备方法过程简单。

本发明通过以下技术方案实现：一种具有双重可控释放涂层的可吸收镁合金支架，其特征在于，该支架基干是由质量含量钇3.7-4.3％、钕2.0-2.5％、锆0.4％和重稀土元素镱、铒、镝和钆0.1-2.4％组成的镁合金WE43，基干表层是双重可控释放涂层，所述的双重可控释放涂层包括成分为镁铝氧化物或铈氧化物的致密的防腐涂层，防腐涂层之外是由壳聚糖或胶原蛋白构成的交联致密载药涂层，交联致密载药涂层之外是由聚左旋乳酸或聚羟基乙酸构成的非交联载药涂层，非交联载药涂层之外是由聚左旋乳酸或聚羟基乙酸构成的表面控释涂层。

上述结构的具有双重可控释放涂层的可吸收镁合金支架的制备方法，其特征在于包括以下过程：

1.基干上的防腐涂层的制备

将镁合金WE43用激光雕刻成支架，然后置于质量浓度为1％-10％HCl和质量浓度为1％-12％FeCl₂的酸洗液中超声处理5-50分钟，除去加工残留的碎屑，然后将处理后的支架置于真空炉中以800-1500℃进行退火处理，再在去离子水中超声处理干燥后将支架置于防腐液中，所述的防腐液的成分为：2-6g/L的Ce(NO₃)₃或Ce(CO₃)₂，0.2-0.6g/L的H₂O₂，pH为3.0-6.0，将退火后的支架在该防腐液中于20-40℃浸泡50-150分钟制备铈的防腐涂层，之后将支架置于去离子水中进行超声清洗10-60分钟，室温晾干；或将退火后的支架进行微弧氧化处理，微弧氧化电解液成分为1-100g/L的NaOH、1-100g/L的NaAlO₂、1-100g/L的H₂O₂，氧化时间为5-150分钟，电流密度为0.05-0.50A/cm²制备铝的防腐涂层，之后将支架置于去离子水中进行超声清洗10-60分钟，室温晾干；

2.双重可控释放涂层的制备

将经步骤(1)制备有铈的防腐涂层或铝的防腐涂层的支架置于质量浓度为0.1-2％壳聚糖、0.1-1％京尼平和0.1-1％雷帕霉素的0.5％乙酸溶液中浸泡，或将制备有铈的防腐涂层或铝的防腐涂层的支架置于质量浓度为0.1-2％胶原蛋白、0.1-1％京尼平和0.1-1％雷帕霉素的水溶液中浸泡，浸泡后将支架在40-80℃真空烘箱中充分干燥固化形成交联致密载药涂层；将形成交联致密载药涂层的支架置于质量浓度为0.1-3％聚左旋乳酸和质量浓度为0.05-1％雷帕霉素的三氯甲烷溶液中浸泡，或将形成交联致密载药涂层的支架置于质量浓度为0.1-3％聚羟基乙酸中和质量浓度为0.05-1％雷帕霉素的三氯甲烷溶液中浸泡，浸泡后的支架置于40-80℃真空烘箱中充分干燥在交联致密载药涂层之外得到非交联载药涂层；将形成非交联载药涂层的支架置于质量浓度为0.1-3％聚左旋乳酸三氯甲烷溶液中浸泡，或将形成非交联载药涂层的支架置于质量浓度为0.1-3％聚羟基乙酸中三氯甲烷溶液中浸泡，浸泡后在40-80℃真空烘箱中充分干燥除去三氯甲烷，制得具有双重可控释放涂层的可吸收镁合金支架。

本发明的特色之一在于其支架涂层为双重可控释放涂层，该涂层为无机和有机、交联和非交联、载药和控释涂层复合结构。采用无机和有机涂层可延长支架在体内的存在时间，与专利EP1632256-A2的支架相比，解决了可生物吸收镁合金支架降解速率过快的问题。而交联载药涂层不仅能够释放所载的药物分子，而且能够控制释放支架基体产生的镁离子和其它金属离子，避免了因支架降解而导致的涂层脱落的问题。

本发明的特色之二在于制得的支架植入体内后在6个月内主要是聚合物涂层进行降解，6-12个月内主要是金属支架进行降解，实现了分步降解，从而解决了涂层降解和支架降解过程中的速率匹配和协调问题。

附图说明

图1为本发明具有双重可控释放涂层的可吸收镁合金支架结构示意图。

图中：1、支架基干；2、防腐涂层；3、交联致密载药涂层；4、非交联载药涂层；5、控释涂层。

具体实施方式

下面给出本发明的五个实施例，是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。

实施例1

将镁合金WE43用激光雕刻成支架，然后将其置于含质量浓度7％HCl、质量浓度8％FeCl₂的酸洗液中超声处理30分钟，再将其置于真空炉中进行退火处理，以3℃/分钟的速度升温至1100℃，保持30分钟后，再以4℃/分钟的速度降至20℃后，再用功率为500W的超声清洗仪在去离子水中超声清洗15分钟后干燥。

在干燥后的支架基干上制备防腐涂层。采用微弧氧化的方法，电解液成分为NaOH20g/L、NaAlO₂15g/L、H₂O₂5g/L。氧化时间为40分钟，电流密度为0.20A/cm²。之后将制有防腐涂层的支架置于去离子水中超声清洗30分钟，室温晾干，得到制有铝的防腐涂层的支架。

将1g壳聚糖溶解于9ml的0.5％乙酸溶液中，再加入0.1g京尼平和0.5g雷帕霉素，充分搅拌分散均匀，然后将制有铝的防腐涂层的支架浸泡在上述溶液中30秒，60℃真空烘箱中充分干燥固化，再将干燥的支架浸泡在含有壳聚糖、京尼平和雷帕霉素的乙酸溶液中浸泡后再干燥，如此重复3-4次，在支架的铝的防腐涂层的表面形成载药量达到30-100微克的交联致密载药涂层。

将制有交联致密载药涂层的支架浸泡在含有1g聚左旋乳酸、0.6g雷帕霉素的9ml三氯甲烷中浸泡30秒，在60℃真空烘箱中充分干燥，再将干燥的支架浸泡在含有聚左旋乳酸和雷帕霉素的三氯甲烷溶液中浸泡后再干燥，如此重复3-4次，在支架的交联致密载药涂层的表面形成载药量达到100-200微克的非交联载药涂层。

最后将制有非交联载药涂层的支架置于含有1g聚左旋乳酸的9ml三氯甲烷溶液中浸泡40s，60℃真空烘箱中充分干燥除去溶剂，使得溶剂残余量＜0.2％，在支架的非交联载药涂层的表面形成控释涂层。

制得的支架在37℃人工模拟体液中进行测试，结果显示雷帕霉素的释放百分比20天时为48.6％，释放周期可达50天。聚合物涂层在185-190天内降解完毕，金属支架在340-350天内降解完毕。

实施例2

本实施例2实验条件和操作过程与实施例1相同，只是改变：在制备交联致密载药涂层的过程中，将壳聚糖改为胶原蛋白。

制得的支架在37℃人工模拟体液中进行测试，结果显示雷帕霉素的释放百分比20天时为51.5％，释放周期可达50天。聚合物涂层在180-190天内降解完毕，金属支架在340-350天内降解完毕。

实施例3

本实施例3实验条件和操作过程与实施例1相同，只是改变：在制备非交联载药涂层的过程中，将聚左旋乳酸改为聚羟基乙酸。

制得的支架在37℃人工模拟体液中进行测试，结果显示雷帕霉素的释放百分比20天时为45.5％，释放周期可达55天。聚合物涂层在185-190天内降解完毕，金属支架在340-350天内降解完毕。

实施例4

将镁合金WE43用激光雕刻成支架，然后将其置于含质量浓度7％HCl、质量浓度8％FeCl₂的酸洗液中超声处理30分钟，再将其置于真空炉中进行退火处理，以3℃/分钟的速度升温至1100℃，保持30分钟后，再以4℃/分钟的速度降至20℃后，再用功率为500W的超声清洗仪在去离子水中超声清洗15分钟后干燥。

在干燥后的支架基干上制备防腐涂层。采用化学浸泡法在基干表面形成稀土转化膜，工艺条件为：Ce(NO₃)₃ 3g/L，H₂O₂0.3g/L，pH4.0，温度30℃，浸泡时间120分钟。之后将支架置于去离子水中进行超声清洗30分钟，室温晾干。

将1g壳聚糖溶解于9ml的0.5％乙酸溶液中，再加入0.1g京尼平和0.5g雷帕霉素，充分搅拌分散均匀，然后将制有铝的防腐涂层的支架浸泡在上述溶液中30秒，60℃真空烘箱中充分干燥固化，再将干燥的支架浸泡在含有壳聚糖、京尼平和雷帕霉素的乙酸溶液中浸泡后再干燥，如此重复3-4次，在支架的铝的防腐涂层的表面形成载药量达到30-100微克的交联致密载药涂层。

将制有交联致密载药涂层的支架浸泡在含有1g聚左旋乳酸、0.6g雷帕霉素的9ml三氯甲烷中浸泡30秒，在60℃真空烘箱中充分干燥，再将干燥的支架浸泡在含有聚左旋乳酸和雷帕霉素的三氯甲烷溶液中浸泡后再干燥，如此重复3-4次，在支架的交联致密载药涂层的表面形成载药量达到100-200微克的非交联载药涂层。

制得的支架在37℃人工模拟体液中进行测试，结果显示雷帕霉素的释放百分比20天时为48.6％，释放周期可达50天。聚合物涂层在185-190天内降解完毕，金属支架在320-330天内降解完毕。

本实施例5

实验条件和操作过程与实施例4相同，只是改变：在干燥后的支架基干上制备防腐涂层的过程中，将工艺条件改为：Ce(CO₃)₂5g/L，H₂O₂0.4g/L，pH5.0，温度40℃，浸泡时间120分钟。

制得的支架在37℃人工模拟体液中进行测试，结果显示雷帕霉素的释放百分比20天时为48.6％，释放周期可达50天。聚合物涂层在185-190天内降解完毕，金属支架在320-330天内降解完毕。