非对映异构选择性还原胺化方法

摘要

本发明叙述了一种还原胺化的方法，借此在碱性条件下使全氟的酮或缩酮与α－氨基酯结合形成金属羧酸盐。根据不同的还原条件对金属羧酸盐进行非对映体选择性的还原能够得到两种非对映异构体。

说明书

发明背景

本发明叙述了一种还原胺化的方法，借此在碱性条件下使全氟化的酮或缩酮与α-氨基酯结合，形成亚胺金属羧酸盐。根据还原条件，亚胺金属羧酸盐的非对映异构选择性还原能够得到两种非对映异构体。可将这样的非对映异构体进一步进行取代，提供出可用于治疗骨质疏松症和骨关节炎的选择性组织蛋白酶K抑制剂。

先有技术涉及到了氨基酯的亚胺，而本发明涉及到羧酸盐的亚胺。另外，以前报道的底物不含氟化的亚胺取代基。在此处所述条件下得到的选择性远高于在先有技术中所具有的选择性。

本发明解决了两个问题。在先有技术中需要的是从在α位带有氟原子的酮或缩酮制造亚胺。这是一种艰难的转化，这是因为最初形成的半缩醛胺中间体的稳定性，它很难脱水而形成亚胺。这个问题原先是通过使用强酸性溶液和高温来解决的，这一般会导致原料分解，使所需亚胺的产率低。本发明的方法使用了碱性条件来制造亚胺，具有许多优点，这包括：在温和得多的条件(在20～50℃之间，在MeO^-M⁺或M⁺₂CO₃^＝存在下)下形成亚胺，这就能够更为有效地进行回收(～90％)；由此条件允许更为广泛的底物；以及亚胺产物是稳定的羧酸盐，将其还原能够得到相应的取代氨基酸产物。这就避免了能够导致氨基酸立体中心差向立体异构化作用的成问题的酯水解的步骤。再有，通过精心选择还原条件，能够从同样的亚胺金属羧酸盐得到两种氨基酸非对映异构体。

发明概要

由本发明提供了一种用以制备结构式IA和IB化合物的方法：

该方法包括如下步骤：

a.在碱和溶剂存在下，使酮与通式II的α-氨基酯结合，形成通式III的亚胺金属羧酸盐，

以及

b.将通式III的亚胺金属羧酸盐还原，得到通式IA或IB的化合物；

其中R¹是C_1～5烷基、C_3～8环烷基、芳基或杂芳基；

R²是C_1～5烷基、C_1～5卤代烷基、C_3～8环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；

R³是C_1～5烷基、C_1～5卤代烷基、C_3～8环烷基、芳基、杂芳基、CF₃、CHF₂、CH₂F或C₂F₅；

R⁴是C_1～5烷基；

M是氢、锂、钠、钾或铯。

本发明的详细叙述

由本发明提供了结构式IA和IB化合物的制造方法：

该方法包括如下步骤：

a.在碱和溶剂存在下使酮或缩酮与通式II的α-氨基酯结合，形成通式III的亚胺金属羧酸盐，

以及

b.将通式III的亚胺金属羧酸盐还原，得到通式IA或IB的化合物；

其中R¹是C_1～5烷基、C_3～8环烷基、芳基或杂芳基；

R²是C_1～5烷基、C_1～5卤代烷基、C_3～8环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；

R³是C_1～5烷基、C_1～5卤代烷基、C_3～8环烷基、芳基、杂芳基、CF₃、CHF₂、CH₂F或C₂F₅；

R⁴是C_1～5烷基；

M是氢、锂、钠、钾或铯。

在本发明的一个实施方案中，R³是CF₃、CHF₂、CH₂F或C₂F₅；

在本发明的一个实施方案中，M是钾。

在碱和溶剂存在下，酮或缩酮与通式II的α-氨基酯结合，形成通式III的亚胺金属羧酸盐。在本发明的一个类别中，碱是金属碳酸盐或烷氧化物，溶剂是醇、醚、酯或酰胺。在本发明的一个子类别中，醇是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、三氟乙醇、丁醇、异戊醇、2-甲氧基乙醇或者它们的混合物。在本发明的一个子类别中，醚是四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷或它们的混合物。在本发明的一个子类别中，酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯或它们的混合物。在本发明的一个子类别中，酰胺是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或它们的混合物。在本发明的一个实施方案中，碱是碳酸钾、甲氧化钾或磷酸钾，而溶剂是甲醇。在本发明的一个类别中，在大约15℃至大约80℃进行此结合。在本发明的一个子类别中，温度为大约30℃至大约60℃。

在本发明的一个方面，不分离出通式III的亚胺金属羧酸盐，用在醚类溶剂中制备的金属硼氢化物进行还原，得到通式IA的化合物。在本发明的一个类别中，金属硼氢化物是硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化锌或硼氢化锆。在本发明的一个子类别中，金属硼氢化物是硼氢化锌。在本发明的一个类别中，醚类溶剂是四氢呋喃(THF)、乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚或它们的混合物。在本发明的另一个类别中，在醚类溶剂中添加助溶剂。在本发明的又一个类别中，此助溶剂是C_1～4烷基腈或芳基腈。在本发明的一个子类别中，助溶剂是乙腈。在本发明的一个类别中，助溶剂的体积是50～95vol％。在本发明的一个子类别中，助溶剂的体积是85～95vol％。

在本发明的一个类别中，在大约25℃至大约-40℃的温度下进行还原，得到通式IA的化合物。在本发明的一个子类别中，在大约0℃至大约-40℃的温度下进行还原，得到通式IA的化合物。

在本发明的另一方面，在溶剂中使用金属硼氢化物进行通式III的金属羧酸盐的还原，得到通式IB化合物。在本发明的一个类别中，金属硼氢化物是硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾。在本发明的一个子类别中，金属硼氢化物是硼氢化钠。在本发明的一个类别中，溶剂是四氢呋喃。在本发明的一个类别中，加入1～10vol％的水作为助溶剂。在本发明的一个类别中，在大约25℃至大约0℃的温度下进行还原。

在本发明的另一方面，用氢和手性金属催化剂进行还原，得到通式IB的化合物。在本发明的一个类别中，手性金属催化剂来源于铱、铑或钌络合物和膦配位体。在本发明的一个子类别中，手性金属催化剂是(phanephos)Rh(COD)Cl或(i-Pr-ferrolane)Rh(COD)Cl。

在本发明的另一方面，用硼的氢化物和手性路易斯(Lewis)酸催化剂进行还原得到通式IB的化合物。在本发明的一个类别中，硼的氢化物是儿茶酚硼烷。在本发明的另一方面，手性路易斯酸催化剂是C_1～4烷基-CBS-唑硼烷(oxazaborolidine)。在本发明的一个子类别中，手性路易斯酸是甲基-CBS-唑硼烷。

由本发明提供了结构式IC和ID的化合物的制备方法：

该方法包括：

a.在碱和溶剂存在下，使酮或缩酮与通式IV的α-氨基酯结合，形成通式V的亚胺金属羧酸盐，

以及

b.将通式V的亚胺金属羧酸盐还原，得到通式IC或ID的化合物；

其中，R¹是C_1～5烷基、C_3～8环烷基、芳基或杂芳基；

R²是C_1～5烷基、C_1～5卤代烷基、C_3～8环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；

R³是C_1～5烷基、C_1～5卤代烷基、C_3～8环烷基、芳基、杂芳基、CF₃、CHF₂、CH₂F或C₂F₅；

R⁴是C_1～5烷基；

M氢、锂、钠、钾或铯。

在本发明的一个实施方案中，R³是CF₃、CHF₂、CH₂F或C₂F₅；

在本发明的一个实施方案中，M是钾。

在碱和溶剂存在下，酮或缩酮与通式IV的α-氨基酯结合，形成通式V的亚胺金属羧酸盐。在本发明的一个类别中，碱是金属碳酸盐或烷氧化物，溶剂是醇、醚、酯或酰胺。在本发明的一个子类别中，醇是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、三氟乙醇、丁醇、异戊醇、2-甲氧基乙醇或者它们的混合物。在本发明的一个子类别中，醚是四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷或它们的混合物。在本发明的一个子类别中，酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯或它们的混合物。在本发明的一个子类别中，酰胺是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或它们的混合物。在本发明的一个实施方案中，碱是碳酸钾、甲氧化钾，而溶剂是甲醇。在本发明的一个类别中，在大约15℃至大约80℃进行此结合。在本发明的一个子类别中，温度为大约30℃至大约60℃。

在本发明的一个方面，不分离出通式V的亚胺金属羧酸盐，用在醚类溶剂中制备的金属硼氢化物进行还原，得到通式IC的化合物。在本发明的一个类别中，金属硼氢化物是硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化锌或硼氢化锆。在本发明的一个子类别中，金属硼氢化物是硼氢化锌。在本发明的一个类别中，醚类溶剂是四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚或它们的混合物。在本发明的另一个类别中，在醚类溶剂中添加助溶剂。在本发明的又一个类别中，此助溶剂是C_1～4烷基腈或芳基腈。在本发明的一个子类别中，助溶剂是乙腈。在本发明的一个类别中，助溶剂的体积是50～95vol％。在本发明的一个子类别中，助溶剂的体积是85～95vol％。

在本发明的一个类别中，在大约25℃至大约-40℃的温度下进行还原，得到通式IC的化合物。在本发明的一个子类别中，在大约0℃至大约-40℃的温度下进行还原，得到通式IA的化合物。

在本发明的另一方面，在溶剂中使用金属硼氢化物进行通式V的金属羧酸盐的还原，得到通式ID化合物。在本发明的一个类别中，金属硼氢化物是硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾。在本发明的一个子类别中，金属硼氢化物是硼氢化钠。在本发明的一个类别中，溶剂是四氢呋喃。在本发明的一个类别中，加入1～10vol％的水作为助溶剂。在本发明的一个类别中，在大约25℃至大约0℃的温度下进行还原。

在本发明的另一方面，用氢和手性金属催化剂进行还原，得到通式ID的化合物。在本发明的一个类别中，手性金属催化剂来源于铱、铑或钌络合物和膦配位体。在本发明的一个子类别中，手性金属催化剂是(phanephos)Rh(COD)Cl或(i-Pr-ferrolane)Rh(COD)Cl。

在本发明的另一方面，用硼的氢化物和手性路易斯酸催化剂进行还原，得到通式ID的化合物。在本发明的一个类别中，硼的氢化物是儿茶酚硼烷。在本发明的另一方面，手性路易斯酸催化剂是C_1～4烷基-CBS-唑硼烷。在本发明的一个子类别中，手性路易斯酸是甲基-CBS-唑硼烷。

在本文中使用的术语“烷基”，将意味着从直链或支链的非环状饱和烃中，在概念上除去一个氢原子得到的一价取代基(即-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃等)。

术语“环烷基”将意味着总碳原子数3～8个(除非另外指出)或者在此范围内的任何数的环状烷基环(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。

正如在本文中使用的，“芳基”意味着在每个环中最多12个原子的任何稳定单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香族的。这样的芳香族基团的例子包括苯基、萘基、四氢化萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基。在芳基取代基是双环且一个环是非芳香族的情况下，应该理解是通过芳香环连接的。

正如在本文中使用的，术语“杂芳的”表示在每个环中最多10个原子的稳定单环、双环或三环，其中至少一个环是芳香的，并含有1～4个选自O、N和S的杂原子。在此定义的范围内，杂芳基包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异丙苯呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、亚甲基二氧苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、唑基和四氢喹啉。在杂芳基取代基是双环且一个环是非芳香族或不含杂原子的情况下，应该理解，是通过芳香环或通过含杂原子的环连接的。如果杂芳基含有氮原子，应该理解，其相应的N-氧化物也包括在此定义中。

如同现有技术的专业人员所理解的，在本文中使用的“卤代”或“卤素”意味着包括氯、氟、溴和碘。术语“酮”羰基(C＝O)。正如在本文中使用的，术语“烷氧基”意味着如上所定义的烷基通过氧原子与分子的其余部分相连接的烷基部分。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基等。

术语“卤代烷基”意味着如上所定义的烷基(除非另有说明)被1～5个，优选1～3个卤素取代的基团。代表性的例子包括但不限于三氟甲基、二氯乙基等。

术语“芳烷基”包括如上所定义的烷基部分和包括其中芳基如上定义的芳基部分。芳烷基的例子包括但不限于苄基、氟代苄基、氯代苄基、苯乙基、苯丙基、氟代苯乙基和氯代苯乙基。烷芳基的例子包括但不限于甲苯基、乙苯基和丙苯基。

在下面的示意式和实施例中，各种试剂的符号和缩写具有如下的意义：

CH₃CN：乙腈

DCHA：二环己基胺

HCl：盐酸

K₂CO₃：碳酸钾

MeOH：甲醇

TBME：甲基叔丁基醚

THF：四氢呋喃

Zn(BH₄)₂：硼氢化锌

NaBH₄：硼氢化钠

示意式1和2叙述了α-氨基酯与酮或缩酮在碱性条件下缩合，以高的产率形成了稳定可分离的亚胺羧酸盐。在选择的还原条件下对亚胺进行随后的处理，以高的产率和选择性得到相应取代氨基的顺式(syn)或反式(anti)非对映异构体。因此，通过审慎地选择α-氨基酯对映体和还原条件，本方法能够很容易地提供全部4种取代氨基酸的非对映异构体。

                     示意式1

R5和R6各自独立地是氢或烷基。

                     示意式2

下面的实施例进一步详细说明本发明化合物的制备方法。现有技术的专业人员将很容易理解，可以对下面的制备操作条件和方法进行已知的变更来制备这些化合物。除非另有规定，所有的温度都是℃。

实施例1

N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基(ethylidene))-L-缬氨酸钾盐

在L-缬氨酸乙酯(3.21g，22.1mmol)和K₂CO₃(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。

实施例2

N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-亮氨酸钾盐

在L-亮氨酸乙酯(3.52g，22.1mmol)和K₂CO₃(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。

实施例3

4-氟-N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酸钾盐

在L-4-氟亮氨酸乙酯(3.92g，22.1mmol)和K₂CO₃(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。

实施例4

N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-苯丙氨酸钾盐

在L-苯丙氨酸乙酯(4.27g，22.1mmol)和K₂CO₃(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。

实施例5

(2S)-2-{[(1Z)-2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基]氨基}-丁酸钾盐

在2S-氨基丁酸乙酯(2.90g，22.1mmol)和K₂CO₃(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。

实施例6

N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-丙氨酸钾盐

在L-丙氨酸乙酯(2.59g，22.1mmol)和K₂CO₃(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。

实施例7

N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-缬氨酸

将N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-缬氨酸钾盐(50mg，0.161mmol)与硼氢化钠(24.3mg，0.642mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20-25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是65∶1。

实施例8

N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-亮氨酸

将N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-亮氨酸钾盐(50mg，0.154mmol)与硼氢化钠(24.3mg，0.615mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是59∶1。

实施例9

4-氟-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-缬氨酸

将4-氟-N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-缬氨酸钾盐(50mg，0.146mmol)与硼氢化钠(22.0mg，0.582mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是71∶1。

实施例10

N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-苯丙氨酸

将N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-苯丙氨酸钾盐(50mg，0.139mmol)与硼氢化钠(21.1mg，0.557mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是61∶1。

实施例11

N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-乙基甘氨酸

将(2S)-2-{[(1Z)-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基]氨基}-丁酸钾盐(50mg，0.168mmol)与硼氢化钠(25.4mg，0.673mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是20∶1。

实施例12

N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-丙氨酸

将N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-乙基丙氨酸钾盐(50mg，0.176mmol)与硼氢化钠(26.7mg，0.706mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是6∶1。

实施例13

N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-缬氨酸

将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-缬氨酸钾盐(311mg，1.0mmol)在CH₃CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是33∶1。

实施例14

N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-亮氨酸

将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-亮氨酸钾盐(325mg，1.0mmol)在CH₃CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是18∶1。

实施例15

4-氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-亮氨酸

将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入4-氟-N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-亮氨酸钾盐(343mg，1.0mmol)在CH₃CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是25∶1。

实施例16

N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-苯丙氨酸

将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-苯丙氨酸钾盐(359mg，1.0mmol)在CH₃CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是17∶1。

实施例17

2-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基氨基]-(2S)-丁酸

将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入(2S)-2-{[(1Z)-2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基]氨基}丁酸钾盐(297mg，1.0mmol)在CH₃CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是11∶1。

实施例18

N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-丙氨酸

将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-丙氨酸钾盐(283mg，1.0mmol)在CH₃CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的¹⁹F NMR指出非对映异构体比是6∶1。

实施例19

4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4’-(甲基磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-L-亮氨酸二环己基胺盐

在200mL的容器中加入2，2，2-三氟-1-[4’-(甲基磺酰基)-联苯-4-基]-乙烷-1，1-二醇(9.08g，26.2mmol)、F-亮氨酸乙酯硫酸盐(8.66g，31.5mmol)、碳酸钾(14.5g，104.9mmol)和甲醇(27.3mL)。将混合物加热到50℃，陈化4h然后冷却到5℃。

在500mL的容器中加入氯化锌(7.15g，52.5mmol)和二甲氧基乙烷(40.9mL)。将混合物冷却到-10℃，分批加入硼氢化钠(3.97g，104.9mmol)。在-10℃下陈化混合物1h，加入乙腈(63.6mL)，保持温度低于0℃。

然后将亚胺混合物转移到硼氢化物溶液中，转移的速度要保持温度在-5℃和+5℃之间。然后在-5℃和+5℃之间陈化反应1.5h，缓慢加入丙酮(33.9mL)终止反应，再将其温热到20℃。加入TBME(60.6mL)、2M的HCl(181.7mL)和去离子水(63.6mL)并将混合物陈化30min。分离有机相，用TBME(45.4mL)重复萃取水相。合并两次TBME相，用水(45.4mL×4)洗涤，用TBME(139.3mL)稀释。然后在20℃下在30min中加入二环己基胺(5.23g，28.8mmol)。在20℃下陈化浆液状产物1h，过滤并用TBME(36.3mL)洗涤。在30℃下真空干燥到恒重后，得到白色粉末状标题化合物。