一种通过甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法

摘要

本发明公开了一种通过甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法，它是先按已有工艺制得二甲基二硒醚和甲硒醇盐，再通过甲硒醇盐与卤代乙醛反应生成甲硒基乙醛，然后利用甲硒基乙醛制备甲硒基甲内酰脲，最后再通过甲硒基甲内酰脲制得硒甲基硒代半胱氨酸，该法具有合成路线简单、操作方便、原料易得便宜、产率高、成本低等优点，适合大规模工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及氨基酸药物合成方法，尤其是涉及一种通过甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法。

背景技术

硒是人体必须的微量元素，它是红细胞谷胱甘肽过氧化物酶的组成成分，其主要作用是参与酶的合成，保护细胞膜的结构与功能免遭过度氧化和干扰。硒缺乏将引起含硒酶活性降低，氧自由基清除受阻，生物膜损伤，解毒和免疫功能减退等一系列机体功能障碍，从而导致多种疾病发生。硒有抗癌、防癌、保护心脏、防治白内障、防治克山病和大骨节病、延缓衰老、解重金属毒等功能。目前世界上有40多个国家和地区缺硒，我国有1亿多人缺硒或低硒，患有或极易发生与缺硒有关的疾病。对于硒的缺乏，国内普遍利用无机盐亚硒酸钠片或亚硒酸钠强化食品来补充，但是无机硒毒性较大，已为许多国家禁止或限制使用；国外则主要利用有机硒化合物来补充，如富硒蛋白等。硒甲基硒代半胱氨酸是富硒天然食品(如富硒大蒜)中有机硒的存在形式之一，是一种稳定、高效、安全的补硒成分。硒甲基硒代半胱氨酸有抗癌、抗氧化、抗衰老，治疗心脑血管疾病，解重金属毒等作用，已广泛应用于医药、营养保健和农业等方面。天然富硒食品的生产常常受到自然条件的限制，而且产品含硒量不稳定；利用化学方法合成硒甲基硒代半胱氨酸则不受自然条件的限制，产品成分单一，质量稳定可控，是生产补硒产品的有效途径。

目前硒甲基硒代半胱氨酸的合成主要有以下几种方法：

(1)氯丙氨酸二硒化钠法：首先将氯丙氨酸与二硒化钠反应生成硒代胱氨酸，然后用金属钠/液氨(-70℃)还原裂解，再用碘甲烷烷基化得硒甲基硒代半胱氨酸。该法涉及超低温和活泼危险金属钠，反应条件苛刻，工艺设备要求高，氯丙氨酸原料来源困难，成本高，难以大规模生产(Tanaka，H；Soda，K；Selenocysteine.Methods Enzymol.，1987，143，240-243；Andreadou，I；Menge，W.M.P.B.；Commandeur，J.N.M.；Worthington，E.A.；Vermeulen，N.P.E.；J.Med.Chem.，1996，39，2040-2046)；

(2)叔丁氧酰基保护丝氨酸法：在三烷(芳)基磷或亚磷酸盐存在下，叔丁氧酰基丝氨酸与偶氮二甲酸二酯反应生成β内酯，然后与甲硒醇或其盐反应生成叔丁氧酰基保护的硒甲基硒代半胱氨酸，最后脱保护得硒甲基硒代半胱氨酸。该法工艺冗长，产品收率低，原料丝氨酸和保护试剂昂贵，因此生产成本很高，难以大规模生产(Spallholz，J.E.；Reid，T.W.；Walkup，R.D.；Amethod of using synthetic L-Se-methylselenocysteine as a nutraceuticaland a method of its synthesis，EP 1 205 471，2001)；

(3)甲硒醇钠取代氯丙氨酸法：用甲硒醇钠取代氯丙氨酸或氯丙氨酸甲酯中的氯，得硒甲基硒代半胱氨酸。该法因氯丙氨酸原料来源困难，生产成本很高，不利于大规模生产(Ma jeed；Muhammed(Piscataway，NJ)；Nagabhushanam；Kalyanam(North Brunswick，NJ)；Manufacturing processes forSe-methyl-L-selenocysteine，US 6794537 B1，2004)。

综上所述，目前硒甲基硒代半胱氨酸合成方法有的存在原料来源困难、价格昂贵导致生产成本过高，有的存在工艺路线复杂、产率低、产品纯度低，有的存在反应条件苛刻、设备要求高和管理困难等缺陷，不利于大规模生产，难以满足日益增长的市场需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成路线简单、原料易得便宜、产率高、操作方便、成本低、适合大规模工业化生产的硒甲基硒代半胱氨酸合成方法。

本发明的目的通过以下合成方法步骤实现：

(1)用甲硒醇盐与卤代乙醛反应生成甲硒基乙醛；

(2)甲硒基乙醛经与碳酸铵、氰化钠，盐酸反应得甲硒基甲内酰脲；

(3)甲硒基甲内酰脲经氢氧化钠水解得硒甲基硒代半胱氨酸盐；

(4)硒甲基硒代半胱氨酸盐用酸(如盐酸等)酸化中和得硒甲基硒代半胱氨酸。

具体实施步骤为：

(1)二甲基二硒醚(CH₃SeSeCH₃)的制备：在氢氧化钠水溶液中，硒粉与水合肼反应生成硒化钠，再将硒化钠与碘甲烷或硫酸二甲酯反应，生成二甲基二硒醚，反应方程式为：

X＝I或OSO₂OCH₃；

(2)甲硒醇盐(CH₃SeM)的制备：将二甲基二硒醚的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液、碱性水溶液(氢氧化钠、氢氧化钾或氨水等)与硼氢化钠反应，生成甲硒醇盐，反应方程式为：

；

M＝Na、K、NH₄、Li、Rb、Cs等阳离子；

(3)甲硒基乙醛(CH₃SeCH₂CHO)的制备：将甲硒醇盐(如甲硒醇钠或甲硒醇钾等)与卤代乙醛(如氯乙醛或溴乙醛等)反应，生成甲硒基乙醛，反应方程式如下：

M＝Na、K、NH₄、Li、Rb、Cs等阳离子，X＝Cl、Br、I、F等卤素；

(4)甲硒基甲内酰脲的制备：将甲硒基乙醛、碳酸铵和氰化钠溶于水，加热反应完毕后冷至室温，再加入浓盐酸，加热反应得甲硒基甲内酰脲；

(5)硒甲基硒代半胱氨酸盐的制备：在氢氧化钠溶液中加入甲硒基甲内酰脲，加热回流水解得硒甲基硒代半胱氨酸钠；

(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制备：将硒甲基硒代半胱氨酸钠用盐酸酸化得硒甲基硒代半胱氨酸。

所述甲硒醇盐为甲硒醇钠、甲硒醇钾、甲硒醇铵、甲硒醇锂、甲硒醇铷或甲硒醇铯中的一种，卤代乙醛为氯乙醛、溴乙醛、碘乙醛或氟乙醛中的一种。

海因法是目前工业上化学合成生产氨基酸的主要方法之一，该法成本低、产率高，国内外大都采用该法生产氨基酸。醛是海因法生产氨基酸的重要中间体，通过合成重要中间体甲硒基乙醛，可以实现海因法生产硒甲基硒代半胱氨酸。本发明通过甲硒醇盐(如钠盐或钾盐等)与卤代乙醛(如氯乙醛或溴乙醛等)反应生成甲硒基乙醛，然后利用甲硒基乙醛制备甲硒基甲内酰脲，最后再通过甲硒基甲内酰脲制得硒甲基硒代半胱氨酸。该法具有合成路线简单、操作方便、原料易得便宜、产率高、成本低等优点，适合大规模工业化生产。

附图说明

图1为本发明的合成路线示意图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1：

(1)二甲基二硒醚(CH₃SeSeCH₃)的制备(即按常规工艺制备二甲基二硒醚)：在装有滴液漏斗和搅拌的三口瓶中，加入500ml水，80g氢氧化钠，搅拌下加入158g硒粉；冷水浴冷至室温以下，再缓缓滴加125g、80％的水合肼，约30min加完，于25～32℃搅拌反应2小时，然后于20℃左右搅拌下滴加284g碘甲烷，约1小时加完，于25～30℃搅拌反应2小时，静置分层，分出下层，经水洗，得桔红色油状二甲基二硒141克，收率75％；

(2)甲硒醇钠(CH₃SeNa)的制备(即按常规工艺制备甲硒醇钠)：将50克二甲基二硒醚溶于20毫升DMF中，搅拌下加入20％氢氧化钠溶液100毫升，将溶液冷却至5-10℃，并保持温度低于10℃，缓慢分批加入硼氢化钠6克，加完后将溶液于40-45℃保温2小时。减压蒸去溶剂，析出白色固体甲硒醇钠52克，收率84％。

(3)甲硒基乙醛(CH₃SeCH₂CHO)的制备：在三口瓶中加入100g氯乙醛(40％水溶液)和50g甲硒醇钠，55℃下搅拌回流3小时，得甲硒基乙醛50g，收率85％。

(4)甲硒基甲内酰脲的制备：取40克碳酸铵、12克氰化钠于反应瓶中，加250ml水溶解，加入28克甲硒基乙醛，于80℃反应2小时，冷至室温，加浓盐酸100ml，在85℃下反应1小时，得甲硒基甲内酰脲33克，收率78％。

(5)硒甲基硒代半胱氨酸盐的制备：在100ml 20％氢氧化钠溶液中，加入21克甲硒基甲内酰脲，100℃下搅拌回流24小时，得硒甲基硒代半胱氨酸盐。

(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制备：将硒甲基硒代半胱氨酸盐用盐酸酸化至pH5-6，析出硒甲基硒代半胱氨酸12克，收率65％。

实施例2：

(1)二甲基二硒醚(CH₃SeSeCH₃)的制备：方法同实施例1；

(2)甲硒醇钾(CH₃SeK)的制备：将50克二甲基二硒醚溶于20毫升DMF中，搅拌下加入30％氢氧化钾溶液100毫升，将溶液冷却至5-10℃，并保持温度低于10℃，缓慢分批加入硼氢化钠6克，加完后将溶液于40-45℃保温2小时。减压蒸去溶剂，析出白色固体甲硒醇钾58克，收率82％。；

(3)甲硒基乙醛(CH₃SeCH₂CHO)的制备：在三口瓶中加入70克氯乙醛(40％水溶液)和40克甲硒醇钾，40℃下搅拌回流3小时，得甲硒基乙醛33克，收率80％。

(4)甲硒基甲内酰脲的制备：取30克碳酸铵、9克氰化钠于反应瓶中，加250ml水溶解，加入21克甲硒基乙醛，于70℃反应2小时，冷至室温，加浓盐酸100ml，在95℃下反应1小时，得甲硒基甲内酰脲21克，收率66％。

(5)硒甲基硒代半胱氨酸盐的制备：在100ml 20％氢氧化钠溶液中，加入18克甲硒基甲内酰脲，80℃下搅拌回流24小时，得硒甲基硒代半胱氨酸盐。

(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制备：将硒甲基硒代半胱氨酸盐用盐酸酸化至pH6-7，析出硒甲基硒代半胱氨酸9克，收率57％。

实施例3：

(1)二甲基二硒醚(CH₃SeSeCH₃)的制备：方法同实施例1；

(2)甲硒醇钠(CH₃SeNa)的制备：方法同实施例1。

(3)甲硒基乙醛(CH₃SeCH₂CHO)的制备：在三口瓶中加入55g溴乙醛、60毫升水和50g甲硒醇钠，90℃下搅拌回流3小时，得甲硒基乙醛49g，收率83％。

(4)甲硒基甲内酰脲的制备：取30克碳酸铵、9克氰化钠于反应瓶中，加250ml水溶解，加入21克甲硒基乙醛，于100℃反应2小时，冷至室温，加浓盐酸100ml，在85℃下反应1小时，得甲硒基甲内酰脲24克，收率75％。

(5)硒甲基硒代半胱氨酸盐的制备：在高压釜中加入100ml 20％氢氧化钠溶液和18克甲硒基甲内酰脲，于160℃、5kg/cm²压力下反应2小时，得硒甲基硒代半胱氨酸盐。

(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制备：将硒甲基硒代半胱氨酸盐用盐酸酸化至pH6-7，析出硒甲基硒代半胱氨酸10克，收率63％。。

实施例4：

(1)二甲基二硒醚(CH₃SeSeCH₃)的制备：方法同实施例1；

(2)甲硒醇钠(CH₃SeNa)的制备：方法同实施例1。

(3)甲硒基乙醛(CH₃SeCH₂CHO)的制备：在三口瓶中加入55g溴乙醛、60毫升水和50g甲硒醇钠，70℃下搅拌回流3小时，得甲硒基乙醛52g，收率88％。

(4)甲硒基甲内酰脲的制备：取30克碳酸铵、9克氰化钠于反应瓶中，加250ml水溶解，加入21克甲硒基乙醛，于100℃反应2小时，冷至室温，加浓盐酸100ml，在95℃下反应1小时，得甲硒基甲内酰脲25克，收率78％。

(5)硒甲基硒代半胱氨酸盐的制备：在高压釜中加入100ml 20％氢氧化钠溶液和18克甲硒基甲内酰脲，于120℃、3kg/cm²压力下反应2小时，得硒甲基硒代半胱氨酸盐。

(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制备：将硒甲基硒代半胱氨酸盐用盐酸酸化至pH6-7，析出硒甲基硒代半胱氨酸11克，收率69％。

实施例5：

(1)二甲基二硒醚(CH₃SeSeCH₃)的制备：方法同实施例1；

(2)甲硒醇钠(CH₃SeNa)的制备：方法同实施例1。

(3)甲硒基乙醛(CH₃SeCH₂CHO)的制备：在三口瓶中加入76g碘乙醛、60毫升水和50g甲硒醇钠，55℃下搅拌回流3小时，得甲硒基乙醛53g，收率90％。

(4)甲硒基甲内酰脲的制备：取40克碳酸铵、12克氰化钠于反应瓶中，加250ml水溶解，加入28克甲硒基乙醛，于80℃反应2小时，冷至室温，加浓盐酸100ml，在85℃下反应1小时，得甲硒基甲内酰脲33克，收率78％。

(5)硒甲基硒代半胱氨酸盐的制备：在100ml 20％氢氧化钠溶液中，加入21克甲硒基甲内酰脲，100℃下搅拌回流24小时，得硒甲基硒代半胱氨酸盐。

(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制备：将硒甲基硒代半胱氨酸盐用盐酸酸化至pH5-6，析出硒甲基硒代半胱氨酸12克，收率65％。

实施例6：

(1)二甲基二硒醚(CH₃SeSeCH₃)的制备：方法同实施例1；

(2)甲硒醇钠(CH₃SeNa)的制备：方法同实施例1。

(3)甲硒基乙醛(CH₃SeCH₂CHO)的制备：在三口瓶中加入30g氟乙醛、60毫升水和50g甲硒醇钠，70℃下搅拌回流3小时，得甲硒基乙醛44g，收率75％。

(4)甲硒基甲内酰脲的制备：取40克碳酸铵、12克氰化钠于反应瓶中，加250ml水溶解，加入28克甲硒基乙醛，于80℃反应2小时，冷至室温，加浓盐酸100ml，在85℃下反应1小时，得甲硒基甲内酰脲33克，收率78％。

(5)硒甲基硒代半胱氨酸盐的制备：在100ml 20％氢氧化钠溶液中，加入21克甲硒基甲内酰脲，100℃下搅拌回流24小时，得硒甲基硒代半胱氨酸盐。

(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制备：将硒甲基硒代半胱氨酸盐用盐酸酸化至pH5-6，析出硒甲基硒代半胱氨酸12克，收率65％。

实施例7：

(1)二甲基二硒醚(CH₃SeSeCH₃)的制备：方法同实施例1；

(2)甲硒醇铵(CH₃SeNH₄)的制备：将50克二甲基二硒醚溶于20毫升DMF中，搅拌下加入15％氨水100毫升，将溶液冷却至5-10℃，并保持温度低于10℃，缓慢分批加入硼氢化钠6克，加完后将溶液于40-45℃保温2小时。减压蒸去溶剂，得甲硒醇铵42克，收率65％。

(3)甲硒基乙醛(CH₃SeCH₂CHO)的制备：在三口瓶中加入100g氯乙醛(40％水溶液)和50g甲硒醇钠，55℃下搅拌回流3小时，得甲硒基乙醛50g，收率85％。

(4)甲硒基甲内酰脲的制备：取40克碳酸铵、12克氰化钠于反应瓶中，加250ml水溶解，加入28克甲硒基乙醛，于80℃反应2小时，冷至室温，加浓盐酸100ml，在85℃下反应1小时，得甲硒基甲内酰脲33克，收率78％。

(5)硒甲基硒代半胱氨酸盐的制备：在100ml 20％氢氧化钠溶液中，加入21克甲硒基甲内酰脲，100℃下搅拌回流24小时，得硒甲基硒代半胱氨酸盐。

(6)硒甲基硒代半胱氨酸的制备：将硒甲基硒代半胱氨酸盐用盐酸酸化至pH5-6，析出硒甲基硒代半胱氨酸12克，收率65％。