用于合成维生素D类似物的中间体的新颖制备方法

摘要

本发明涉及用于合成卡泊三醇的中间体的新颖制备方法。本发明还涉及以该方法制备的中间体用于制造卡泊三醇或卡泊三醇单水合物的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及可用于合成卡泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}的新颖中间体及其制备方法。本发明进一步涉及用该方法制备的中间体用于制造卡泊三醇或卡泊三醇单水合物的用途。

背景技术

在抑制表皮角质化细胞不良增殖中，卡泊三醇或钙泊三烯(结构I)[CAS112965-21-6]显示了强活性[F.A.C.M.Castelijins，M.J.Gerritsen，I.M.J.J.van Vlijmen-Willems，P.J.van Erp，P.C.M.van de Kerkhof；Acta Derm.Venereol.79，11，1999]。在许多临床试验中显示了卡泊三醇(Ia)和卡泊三醇单水合物(Ib)在治疗牛皮癣中的功效[D.M.Ashcroft et al.；Brit.Med.J.320，963-67，2000]，且卡泊三醇通常用在若干市售药剂中。

在卡泊三醇或用于合成卡泊三醇的中间体的合成中的关键步骤是将环丙基-烯酮侧链连接至适当前体的CD-环，其用维蒂希试剂IV来描述。

例如，在卡泊三醇的工业合成中，含有环丙基的正膦侧链IV与醛IIIa在维蒂希反应中反应以生成烯酮Va，其中R₁和R₂为叔丁基二甲基甲硅烷基(见例如WO87/00834或M.J.Calverley；Tetrahedron，43(20)，4609-19，1987)。然后由关键的中间体Va通过还原成C-24醇、然后光异构化并除去甲硅烷基保护基获得卡泊三醇。

使用正膦IV的维蒂希方法具有许多缺点，尤其是在大规模进行时：a)在C＝C-键形成反应期间，作为副产物形成了氧化三苯基膦，其难于从反应混合物中除去。氧化三苯基膦的形成目前为上述方法增加了额外的色谱步骤。b)此外，由于正膦IV的低反应性，维蒂希反应的反应温度必须高于95℃。而较低的反应温度在工业过程中有利。

本发明的目标为提供替代方法，其可克服一个或多个上述的不同问题及缺点。因而本发明提供了可在较低温度下运行、且避免了冗长的色谱去除氧化三苯基膦的新颖方法，以制备用于合成卡泊三醇的中间体，例如通式结构Va的烯酮。

发明内容

令人惊讶地发现，在碱的存在下使通式结构IIa的化合物可与通式结构VII的膦酸酯反应，生成了通式结构II的通式结构化合物，

其中标以星号的碳为通过单键与维生素D类似物片段的碳原子在C-17上连接、或者与用于合成维生素D类似物的前体的片段在C-17类似位置上连接；

其中R₃和R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代；

其中标以星号的碳为通过单键与维生素D类似物片段的碳原子在C-17上连接、或与用于合成维生素D类似物的前体的片段在C-17类似位置上连接。

相应地，在碱的存在下可使通式结构IIIa、IIIb、VIa、VIb、XIIIa、XIIIb、XVa或XVb或IXX的化合物与通式结构VII的膦酸酯反应，以分别生成通式结构Va、Vb、VIIIa、VIIIb、XIVa、XIVb、XVIa、XVIb或XX的化合物，

其中R₁和R₂相同或不同，且代表氢或羟基保护基，且其中R₅代表氢或羟基保护基；

其中R₃与R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代；

其中R₁、R₂和R₅如上文所定义。

此方法又称为维兹沃斯-埃蒙斯(Wadsworth-Emmons)、维蒂希-豪纳(Wittig-Horner)或豪纳-埃蒙斯-维兹沃斯(Horner-Emmons-Wadsworth)反应，它与使用正膦试剂IV相比具有若干优点：a)通式结构VII的试剂比相应的正膦更具反应性，可以使用温和反应条件，例如低温，通常低于35℃。b)该反应的磷产物为磷酸酯，因此其可在水中溶解，不同于氧化三苯基膦，这使其易于从烯酮Va、Vb、VIIIa、VIIIb、XIVa、XIVb、XVIa、XVIb或XX中分离。c)维蒂希-豪纳反应更具反式选择性，使得产率更好，所需产物Va、Vb、VIIIa、VIIIb、XIVa、XIVb、XVIa、XVIb或XX的纯度得到提高。

第一方面，本发明涉及使上述通式结构IIIa、IIIb、VIa、VIb、XIIIa、XIIIb、XVa、XVb或IXX的化合物与通式结构VII的膦酸酯反应，以生成上述通式结构Va、Vb、VIIIa、VIIIb、XIVa、XIVb、XVIa、XVIb或XX的化合物。

另一方面，本发明涉及通式结构Vb的化合物，其中R₁与R₂相同或不同，且各代表羟基保护基，或R₁代表氢且R₂代表羟基保护基，或R₂代表氢且R₁代表羟基保护基。

另一方面，本发明涉及20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(断孕甾三烯：secopregnatriene)。

另一方面，本发明涉及通式结构XIVa的化合物，其中R₁代表氢或羟基保护基，条件为R₁不可以是叔丁基二甲基甲硅烷基。

另一方面，本发明涉及通式结构XIVb的化合物，其中R₁代表氢或羟基保护基。

另一方面，本发明涉及通式结构VII的化合物，其中R₃与R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代，条件为该化合物不是(2-环丙基-2-氧代乙基)-膦酸二乙酯。

另一方面，本发明涉及通式结构IIIa的化合物，其中R₁与R₂相同或不同，且代表氢或羟基保护基，条件为R₁和R₂不可以都是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基；另一条件是当R₂为叔丁基二甲基甲硅烷基时，R₁不可以是叔丁基二苯基甲硅烷基。

另一方面，本发明涉及通式结构IIIb的化合物，其中R₁代表羟基保护基，且R₂代表氢或羟基保护基；或R₁代表氢或羟基保护基，且R₂代表除乙酰基外的羟基保护基；条件为R₁和R₂不可以都是叔丁基二甲基甲硅烷基。

另一方面，本发明涉及通式结构VIa或VIb的化合物，其中R₁与R₂相同或不同，且代表氢或羟基保护基，条件为R₁与R₂不可以都是叔丁基二甲基甲硅烷基。

另一方面，本发明涉及通式结构XIIIa的化合物，其中R₁代表氢或除叔丁基二甲基甲硅烷基外的羟基保护基。

另一方面，本发明涉及通式结构XIIIb的化合物，其中R₁代表除叔丁基二甲基甲硅烷基外的羟基保护基。

另一方面，本发明涉及通式结构XVa或XVb的化合物，其中R₁代表羟基保护基，叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、乙酰基或三乙基甲硅烷基除外。

另一方面，本发明涉及通式结构XX的化合物，其中R₅代表氢或羟基保护基。

另一方面，本发明涉及通式结构XXIa的化合物，

其中R₅与R₆相同或不同，且代表氢或羟基保护基，条件为当R₅是氢时R₆不是叔丁基二甲基甲硅烷基，而当R₅为苯甲酸酯时R₆不为叔丁基二甲基甲硅烷基或氢。

另一方面，本发明涉及通式结构XXII的化合物，

其中R₆代表氢或除叔丁基二甲基甲硅烷基外的羟基保护基。

另一方面，本发明涉及通式结构XXIIIb的化合物，

其中R₁与R₂相同或不同，且代表氢或羟基保护基，且其中R₃与R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代。

另一方面，本发明涉及通式结构XVIa或XVIb的化合物，

其中R₁代表氢或羟基保护基。

另一方面，本发明涉及化合物，例如上文定义的通式Vb、XIVa、XIVb、VII、IIIa、IIIb、VIa、VIb、XIIIa、XIIIb、XVa、XVb、XX、XXIa、XXII、XXIIIB或Va的化合物，在制造卡泊三醇或卡泊三醇单水合物中作为中间体的用途。

另一方面，本发明涉及制备卡泊三醇或卡泊三醇单水合物的方法，该方法包括以下步骤：

(i)使通式结构IIIa的化合物(其中R₁与R₂相同或不同，且代表氢或羟基保护基)与通式结构VII的膦酸酯(其中R₃与R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代)在碱的存在下反应，以生成通式结构Va的化合物(其中R₁和R₂如上文所定义)；

(ii)用合适的还原剂还原通式结构Va的化合物，以生成通式结构IXa的化合物或通式结构IXa与IXb的化合物的混合物，

其中R₁和R₂如上文所定义；

(iii)任选从通式结构IXa与IXb的化合物的混合物中分离通式结构IXa的化合物；

(iv)将通式结构IXa的化合物光学异构化为通式结构Xa的化合物，

其中R₁和R₂如上文所定义；

(v)当R₁和/或R₂不为氢时，除去通式结构Xa的化合物的羟基保护基R₁和/或R₂以生成卡泊三醇；及

(vi)任选从有机溶剂与水的混合物中使卡泊三醇结晶以生成卡泊三醇单水合物。

另一方面，本发明涉及制备卡泊三醇或卡泊三醇单水合物的方法，该方法包括以下步骤：

(i)使通式结构IIIb的化合物(其中R₁与R₂相同或不同，且代表氢或羟基保护基)与通式结构VII的膦酸酯(其中R₃与R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代)在碱的存在下反应，以生成通式结构Vb的化合物(其中R₁和R₂如上文所定义)；

(ii)用合适的还原剂还原通式结构Vb的化合物，以生成通式结构Xa的化合物或通式结构Xa与Xb的化合物的混合物，

其中R₁和R₂如上文所定义；

(iii)任选从通式结构Xa与Xb的化合物的混合物中分离通式结构Xa的化合物；

(iv)当R₁和/或R₂不为氢时，除去通式结构Xa的化合物的羟基保护基R₁和/或R₂以生成卡泊三醇；及

(v)任选从有机溶剂与水的混合物中使卡泊三醇结晶以生成卡泊三醇单水合物。

另一方面，本发明涉及制备卡泊三醇或卡泊三醇单水合物的方法，该方法包括以下步骤：

(i)使通式结构VIa和/或VIb的化合物(其中R₁与R₂相同或不同，且代表氢或羟基保护基)与通式结构VII的膦酸酯(其中R₃与R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代)在碱的存在下反应，以生成通式结构VIIIa和/或VIIIb的化合物(其中R₁和R₂如上文所定义)；

(ii)在碱的存在下于高于60℃加热通式结构VIIIa和/或VIIIb的化合物，以生成通式结构Va的化合物，其中R₁和R₂如上文所定义；

(iii)用合适的还原剂还原通式结构Va的化合物以生成通式结构IXa的化合物或通式结构IXa与IXb的化合物的混合物，其中R₁和R₂如上文所定义；

(iv)任选从通式结构IXa与IXb的化合物的混合物中分离通式结构IXa的化合物；

(v)光学异构化通式结构IXa的化合物得通式结构Xa的化合物，其中R₁和R₂如上文所定义；

(vi)当R₁和/或R₂不为氢时，除去通式结构Xa的化合物的羟基保护基R₁和/或R₂以生成卡泊三醇；及

(vii)任选从有机溶剂与水的混合物中使卡泊三醇结晶以生成卡泊三醇单水合物。

另一方面，本发明涉及制备卡泊三醇或卡泊三醇单水合物的方法，该方法包括以下步骤：

(i)使通式结构VIa和/或VIb的化合物(其中R₁与R₂相同或不同，且代表氢或羟基保护基)与通式结构VII的膦酸酯(其中R₃与R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代)在碱的存在下反应以生成通式结构VIIIa和/或VIIIb的化合物(其中R₁和R₂如上文所定义)；

(ii)在惰性溶剂中用合适的还原剂还原通式结构VIIIa和/或VIIIb的化合物，以生成通式结构XIaa和/或XIba的化合物、或通式结构XIaa和/或XIba与XIab和/或XIbb的化合物的混合物，

其中R₁和R₂如上文所定义；

(iii)任选从反应混合物中分离通式结构XIaa和/或XIba的化合物；

(iv)在碱的存在下于高于60℃加热通式结构XIaa和/或XIba的化合物，以生成通式结构IXa的化合物，其中R₁和R₂如上文所定义；

(v)任选从反应混合物中分离通式结构IXa的化合物；

(vi)将通式结构IXa的化合物光学异构化为通式结构Xa的化合物，其中R₁和R₂如上文所定义；

(vii)当R₁和/或R₂不为氢时，除去通式结构Xa的化合物的羟基保护基R₁和/或R₂以生成卡泊三醇；及

(viii)任选从有机溶剂与水的混合物中使卡泊三醇结晶以生成卡泊三醇单水合物；

其中步骤(vi)和步骤(vii)可以是相反的顺序。

另一方面，本发明涉及制备卡泊三醇或卡泊三醇单水合物的方法，该方法包括以下步骤：

(i)使通式结构XIIIa的化合物(其中R₁代表氢或羟基保护基)与通式结构VII的膦酸酯(其中R₃与R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代)在碱的存在下反应，以生成通式结构XIVa的化合物(其中R₁如上文所定义)；

(ii)用合适的羟基化剂将通式结构XIVa的化合物羟基化，以生成通式结构Va的化合物，其中R₁代表氢或羟基保护基且R₂为氢；

(iii)任选使通式结构Va的化合物(其中R₁代表氢或羟基保护基且R₂为氢)与合适的保护剂反应，以生成其中R₁与R₂相同或不同，且代表羟基保护基的通式结构Va的化合物；

(iv)用合适的还原剂还原通式结构Va的化合物，以生成通式结构IXa的化合物或通式结构IXa与IXb的化合物的混合物，其中R₁和R₂如上文所定义；

(v)任选从通式结构IXa与IXb的化合物的混合物中分离通式结构IXa的化合物；

(vi)将通式结构IXa的化合物光学异构化为通式结构Xa的化合物，其中R₁和R₂如上文所定义；

(vii)当R₁和/或R₂不为氢时，除去通式结构Xa的化合物的羟基保护基R₁和/或R₂以生成卡泊三醇；及

(viii)任选从有机溶剂与水的混合物中使卡泊三醇结晶以生成卡泊三醇单水合物。

另一方面，本发明涉及制备卡泊三醇或卡泊三醇单水合物的方法，该方法包括以下步骤：

(i)使通式结构XIIIb的化合物(其中R₁代表氢或羟基保护基)与通式结构VII的膦酸酯(其中R₃与R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代)在碱的存在下反应，以生成通式结构XIVb的化合物(其中R₁如上文所定义)；

(ii)将通式结构XIVb的化合物光学异构化为通式结构XIVa的化合物，其中R₁如上文所定义；

(iii)用合适的羟基化剂将通式结构XIVa的化合物羟基化，以生成通式结构Va的化合物，其中R₁代表氢或羟基保护基且R₂为氢；

(iv)任选使通式结构Va的化合物(其中R₁代表氢或羟基保护基且R₂为氢)与合适的保护剂反应，以生成其中R₁与R₂相同或不同且代表羟基保护基的通式结构Va的化合物；

(v)用合适的还原剂还原通式结构Va的化合物，以生成通式结构IXa的化合物或通式结构IXa与IXb的化合物的混合物，其中R₁和R₂如上文所定义；

(vi)任选从通式结构IXa与IXb的化合物的混合物中分离通式结构IXa的化合物；

(vii)将结构IXa的化合物光学异构化通式为通式结构Xa的化合物，其中R₁和R₂如上文所定义；

(viii)当R₁和/或R₂不为氢时，除去通式结构Xa的化合物的羟基保护基R₁和/或R₂以生成卡泊三醇；及

(ix)任选从有机溶剂与水的混合物中使卡泊三醇结晶以生成卡泊三醇单水合物。

另一方面，本发明涉及制备卡泊三醇或卡泊三醇单水合物的方法，该方法包括以下步骤：

(i)使通式结构XVa和/或XVb的化合物(其中R₁代表氢或羟基保护基)与通式结构VII的膦酸酯(其中R₃与R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代)在碱的存在下反应，以生成通式结构XVIa和/或XVIb的化合物(其中R₁如上文所定义)；

(ii)在碱的存在下于高于60℃加热通式结构XVIa和/或XVIb的化合物，以生成通式结构XIVa的化合物，其中R₁如上文所定义；

(iii)用合适的羟基化剂将通式结构XIVa的化合物羟基化，以生成通式结构Va的化合物，其中R₁代表氢或羟基保护基且R₂为氢；

(iv)任选使通式结构Va的化合物(其中R₁代表氢或羟基保护基和R₂为氢)与合适的保护剂反应，以生成其中R₁与R₂相同或不同且代表羟基保护基的通式结构Va的化合物；

(v)用合适的还原剂还原通式结构Va的化合物，以生成通式结构IXa的化合物或通式结构IXa与IXb的化合物的混合物，其中R₁和R₂如上文所定义；

(vi)任选从通式结构IXa与IXb的化合物的混合物中分离通式结构IXa的化合物；

(vii)将通式结构IXa的化合物光学异构化通式结构Xa的化合物，其中R₁和R₂如上文所定义；

(viii)当R₁和/或R₂不为氢时，除去通式结构Xa的化合物的羟基保护基R₁和/或R₂以生成卡泊三醇；及

(ix)任选从有机溶剂与水的混合物中使卡泊三醇结晶以生成卡泊三醇单水合物。

另一方面，本发明涉及制备卡泊三醇或卡泊三醇单水合物的方法，该方法包括以下步骤：

(i)使通式结构IXX的化合物(其中R₅代表氢或羟基保护基)与通式结构VII的膦酸酯(其中R₃与R₄相同或不同，且代表烷基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，各基团任选被一个或多个选自由烷基、芳烷基、环烷基、环烯基、卤烷基、羟烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基、氧代、烷氧基羰基、烷基羰氧基、卤素、烷氧基、羧基、磺基或羟基组成的组的取代基取代)在碱的存在下反应，以生成通式结构XX的化合物(其中R₅如上文所定义)；

(ii)用合适的还原剂还原通式结构XX的化合物，以生成通式结构XXIa的化合物或通式结构XXIa与XXIb的化合物的混合物，其中R₅如上文所定义且R₆为氢；

(iii)任选从通式结构XXIa与XXIb的化合物的混合物中分离通式结构XXIa的化合物；

(iv)用合适的羟基保护剂保护通式结构XXIa的化合物的烯丙基羟基，以生成通式结构XXIa的化合物，其中R₆为羟基保护基且R₅如上文所定义；

(v)当R₅不为氢时，除去通式结构XXIa的化合物的羟基保护基R₅，以生成通式结构XXIa的化合物，其中R₅为氢；

(vi)用合适的氧化剂氧化通式结构XXIa的化合物的羟基，以生成通式结构XXII的化合物，其中R₆如上文所定义；

(vii)在碱的存在下使通式结构XXII的化合物与维蒂希试剂XXIIIa或维蒂希豪纳试剂XXIIIb偶合，以生成通式结构XXIVa的化合物，

其中R₁和R₂代表氢或羟基保护基，且其中R₃和R₄如上文所定义；

其中R₁与R₂相同或不同，且代表氢或羟基保护基，且其中R₆如上文所定义；

(viii)当R₆不为氢时，除去通式结构XXIVa的化合物的羟基保护基R₆；

(ix)任选分离通式结构XXIVa的化合物；

(x)当R₁和R₂不为氢时，除去通式结构XXIVa的化合物的羟基保护基R₁和R₂以生成卡泊三醇；及

(xi)任选从有机溶剂与水的混合物中使卡泊三醇结晶以生成卡泊三醇单水合物。

具体实施方式

定义

在本文中使用时，″维生素D-类似物″是指维生素D₂或D₃的任一衍生物，例如1α，25-二羟基维生素D₂或1α，25-二羟基维生素D₃，包括其中A、C或D环中的一个或多个被改性或/和其中连接至C-17的侧链不同于天然维生素D₂或D₃的衍生物。例如，维生素D-类似物的实例可在例如[″VitaminD″，D.Feldman，Ed.，Academic Press，San Diego，USA，1997]和[G.-D.Zhu等人，Chem.Rev.1995，95，1877-1952]及在其中引用的文献中得到，且包括羟基保护的或未保护的卡泊三醇、及卡泊三醇的异构体及衍生物。

在本文中使用时，″维生素D-类似物片段″是指如上文所定义的维生素D-类似物的C-17基团，其没有通常连接在C-17上的侧链。维生素D-类似物片段的实例通过结构A、B、C、D、E、F、G、H来代表；其中本发明意义上的C-17类似位置在以下标出；其中R₁与R₂相同或不同，且代表氢或羟基保护基。

在本文中使用时，″用于维生素D-类似物的合成的前体″是指任何用于合成如上文所定义的维生素D衍生物的分子，例如起始材料或中间体，其中前体分子的部分并入最终维生素D-类似物中。其实例包括但不限于类固醇环系统，例如麦角固醇、胆固醇或7-脱氢胆固醇，或类固醇的CD-环的衍生物，例如Grundmann酮或Grundmann酮的衍生物的。用于合成维生素D-类似物的前体的实例可例如在[G.-D.Zhu等人，Chem.Rev.1995，95，1877-1952]及其引用的文献中得到。尤其有用的类固醇CD-环的具体衍生物实例为下述环结构M和N，其中PG为氢或如下定义的氢保护基。

该前体的C-17类似位置是指该前体的碳原子，其对应于最终维生素D-类似物或卡泊三醇中的C-17碳原子。

在本文中使用时，″用于合成维生素D-类似物的前体的片段″是指用于合成如上文所定义的维生素D-类似物的前体的基团。例如，用于合成维生素D-类似物的前体的片段可以是类固醇环系统片段，其可由结构Q或R代表，其中在本发明意义上的C-17类似位置在以下标出。

用于合成维生素D-类似物的前体的片段的其它实例为类固醇的CD-环衍生物的片段，例如其可由结构O或P代表，其中标出了在本发明意义上的C-17类似位置，且其中PG如上文所定义。

在本文中使用时，″羟基保护基"为形成对于计划的反应稳定的衍生物的任何基团，其中该羟基保护基可通过不攻击再生的羟基的试剂选择性地除去。所述衍生物可通过羟基保护剂与羟基的选择性反应来得到。羟基保护基的实例有甲硅烷基衍生物，例如形成硅烷基醚类的三烷基甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基。甲硅烷基氯，例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)、三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯、二苯基甲基甲硅烷基氯、三异丙基甲硅烷基氯及叔丁基二苯基甲硅烷基氯，是羟基保护剂的实例。例如，甲硅烷基氯在碱(例如咪唑)的存在下与羟基反应。氟化氢，例如在乙腈中的含水HF，或氟化四正丁基铵，是可以除去甲硅烷基的试剂的实例。其它羟基保护基包括醚类，例如四氢哌喃基(THP)醚、苯甲醚、叔丁基醚，包括烷氧基烷基醚(缩醛)，例如甲氧基甲基(MOM)醚；或酯类，例如氯乙酸酯、三甲基乙酸酯、乙酸酯或苯甲酸酯。羟基保护基、保护及去除方法的非限制性实例(全部包括在本申请的范围内)可例如在″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第三版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts eds.，John Wiley 1999及在″Protecting Groups″，第一版，P.J.Kocienski，G.Thieme 2000，Jarowicki，K.，Kocienski，P.，J. Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，2495-2527中得到，其全部以引用的方式并入本文中。

在本文使用时，″烷基″是指直链或支链烷基，其可以是环状或是无环的，具有一至二十个碳原子，例如1-12、例如1-7、例如1-4个碳原子。该术语包括正链烷基(正烷基)、仲烷基及叔烷基的子类，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基及叔丁基二甲基。

术语"卤素"是指来自周期表第7主族的取代基，优选为氟代、氯代或溴代。

术语″烯基″是指包含2-10个碳原子、特别是2-6个碳原子、例如2-4个碳原子的单、二、三、四或五不饱和烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。

术语″炔基″是指包含1-5个三重C-C键和2-20个碳原子的烃基，其烷链通常含有2-10个碳原子，特别是2-6个碳原子，例如2-4个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。

术语"卤烷基″是指被一个或多个如上文所定义的卤原子取代的如上文所定义的烷基。

术语″羟烷基"是指被一个或多个羟基取代的如上文所定义的烷基。

术语"烷氧基″是指式-OR′的基团，其中R′为上述烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。

术语″烷氧基羰基″是指式-C(O)-O-R′的基团，其中R′为上述烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。

术语"烷基羰氧基″是指式-O-C(O)-R′的基团，其中R′为上述烷基。

术语"环烷基″是指含有3-20个碳原子、优选3-10个碳原子、特别是3-8个碳原子、例如3-6个碳原子的饱和环烷基团，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

术语″环烯基″是指含有3-20个碳原子、通常含有3-10个碳原子、例如3-6个碳原子的单、二、三或四不饱和非芳族环烃基团，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。

术语″芳基″是指含有6-20个碳原子、例如6-14个碳原子、优选6-10个碳原子的芳族碳环基团，特别是5元或6元环，任选为具有至少一个芳族环的稠合碳环，例如苯基、萘基、茚基及2，3-二氢化茚基。

术语″芳烷基″是指被一个或多个如上文所定义的芳基取代的如上文所定义的烷基。

术语″芳烯基″是指被一个或多个如上文所定义的芳基取代的如上文所定义的烯基。

术语″芳炔基″是指被一个或多个如上文所定义的芳基取代的如上文所定义的炔基。

当在本文中使用时，″合适的还原剂″是指任何能够还原(优选对映选择性地或非对映选择性地还原)通式结构XX、Va、Vb、VIIIa或VIIIb的化合物的C-24酮基以优选分别生成通式结构XXIa(R₆＝氢)、IXa、Xa、XIaa或XIba的化合物的试剂。还原剂的实例包括但不限于硼烷还原剂、金属氢化物，例如氢化铝锂、硼氢化钠或AlH₃，任选存在镧系盐(例如LaCl₃，CeBr₃，CeCl₃)或NaBH₃(OAc)、Zn(BH₄)₂及Et₃SiH。硼烷还原剂包括硼烷、氢硼化物及与胺或醚的硼烷络合物。例如，硼烷还原剂的非限制性实例包括N，N-二乙基苯胺-硼烷、硼烷-四氢呋喃、9-硼双环壬烷(9-BBN)、或硼烷二甲硫。其它还原剂包括但不限于在例如铂或钌的催化剂存在下的氢、在乙醇中的钠、异丙基醇和异丙醇铝、以及在水或醇中的锌粉。

当还原通式结构XX、XVIa、XVIb、VIIIa或VIIIb的化合物的C-24酮基时，术语″合适的还原剂″包括手性还原剂或手性配体-还原剂络合物，例如LiAlH₄与2，2′-二羟基-1，1′联萘的络合物。其它实例为在联萘衍生物(例如2，2′-二羟基-1，1′联萘衍生物，如乙酸(R)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基-钌)存在下的氢。

手性还原剂或手性配体-还原剂包括如下还原剂：其中手性助剂与还原剂在还原反应前原位反应以形成手性还原剂，或其中手性助剂例如可以在与还原剂络合的络合物中充当手性配体，即，例如，生成手性还原剂。本发明包括使用这些手性还原剂或手性配体-还原剂络合物，其在用于还原反应之前个别制备并分离。

例如，手性助剂可以在还原反应前与硼烷还原剂原位反应以形成手性硼烷还原剂，或手性助剂可在硼烷络合物中充当手性配体。这些手性硼烷还原剂的实例为手性噁硼烷(oxaborolidine)或噁吖硼烷(oxazaborolidine)，例如衍生自(1R，2S)-顺-1-氢基-2-茚满醇、(1S，2R)-顺-1-氨基-2-茚满醇、(S)-脯氨醇、(R)-脯氨醇或B-(3-蒎基)-9-硼双环[3.3.2]壬烷(alpine-硼烷)的手性噁唑硼烷试剂，或例如5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-噁吖硼烷、(S)-2-甲基-CBS-噁吖硼烷、(R)-2-甲基-CBS-噁吖硼烷。因此本发明包括使用这些手性还原剂(例如手性硼烷还原剂)或手性配体-还原剂络合物(例如手性配体-硼烷络合物)，其在用于还原反应前制备及分离。

在与还原剂络合的络合物中的手性配体的另一实例为LiAlH₄和2，2′-二羟基-1，1′联萘的络合物。

通式结构XX、XVIa、XVIb、VIIIa或VIIIb的化合物的还原反应可在手性助剂的存在下、例如在惰性溶剂中进行。手性助剂的非限制性实例包括手性1，2-氨基-醇，例如手性顺-1-氨基-2-茚满醇衍生物，例如(1S，2R）-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇或顺-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇，例如(1S，2R)-顺-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。其它实例为联萘衍生物，例如乙酸(R)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘-钌，2，2′-二羟基-1，1′联萘衍生物。其它实例包括但不限于(R)-(+)-α，α-二苯基-2-吡咯啶甲醇、(R)-(+)-2-氨基-4-甲基-1，1-二苯基-1-戊醇、(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-1-丁醇、(R)-(+)-2-氨基-1，1，3-三苯基-1-丙醇及(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。

在本文中使用时，″分离化合物″包括化合物的纯化和/或离析，例如达到至少90％纯度，例如达到至少95％纯度，例如97％纯度、98％纯度或99％纯度。该术语″分离化合物″还包括以下含义：在所述分离后，提高该化合物在该化合物的混合物(任选包含溶剂)中的浓度，从而使该混合物进一步富含所需的或优选的化合物或异构体，例如差向异构体。当本发明的化合物通过色谱法分离时，R₁和/或R₂最优选代表烷基甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，且最优选地，R₁与R₂相同且R₆为氢。

在本文中使用时，″惰性溶剂″是指任何在所采用的反应条件下与所述还原剂相容的有机溶剂，或这些溶剂的混合物。该溶剂的选择视所用的特定还原剂而定。惰性溶剂的非限制性实例包括烃类，例如甲苯，以及醚类，例如叔丁基甲基醚或四氢呋喃。

优选实施方案

另一方面，本发明涉及通过包括使通式结构IIIa的化合物与通式结构VII的膦酸酯反应的方法的过程获得的20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。

另一方面，本发明涉及通过包括使通式结构IIIb的化合物与通式结构VII的膦酸酯反应的方法的过程获得的20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯。

另一方面，本发明涉及通过包括使通式结构VIa或VIb的化合物与通式结构VII的膦酸酯反应的方法的过程获得的20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO₂加合物。

在本发明目前优选的实施方案中，R₁和/或R₂代表烷基甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，最优选地，R₁与R₂相同。

在本发明的另一实施方案中，R₁和/或R₂代表氢，最优选地，R₁与R₂相同。

在本发明目前优选的实施例中，R₃和/或R₄代表烷基，例如(C₁-C₆)烷基，例如甲基、乙基或1-丙基，最优选地，R₃与R₄相同。

在本发明的一个实施方案中，羟基保护基R₅为烷基甲硅烷基，例如三乙基甲硅烷基，且羟基保护基R₆为烷基甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。

本发明的化合物及中间体可包含被不对称取代的(手性)碳原子及碳-碳双键，其可引起异构体形式(例如对映异构体、非对映异构体及几何异构体)的存在。已知差向异构体是下述非对映异构体：其在具有多重立体中心的分子(例如本发明所涉及的维生素D类似物)中的仅一个多重四面体立体中心具有相反的结构(R或S)。因而，指定例如C-24作为一对对映异构体的差向异构体中心，就意味在该对的其它立体中心的构造是相同的。本发明涉及所有的异构体形式，例如差向异构体，可以是纯净形式的，也可以是其混合物。本发明的混合物或中间体的纯立体异构体形式可通过采用在现有技术中已知的程序(例如通过色谱法或结晶，或通过立体选择性合成)获得。

以结构式或者名称指明本发明的化合物或中间体的具体结构或构造，应当表示该具体结构或构造是本发明的优选实施方案。以结构式或者名称指明本发明的化合物或中间体的具体结构或构造，应当包括任何其它异构体，其可以是纯净形式，也可以是其混合物，以此作为本发明进一步的实施方案。

制备方法

例如，通式结构IIIa的化合物可根据例如M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页(1987)或在WO87/00834中公开的方法合成。例如，可以用在乙腈中的含水氢氟酸、或用氟化四丁基铵将其中R₁和R₂都是叔丁基二甲基甲硅烷基的化合物IIIa(在这些文献中已描述了其制备)去保护，以生成其中R₁或R₂为氢的化合物的混合物，或生成其中R₁和R₂为氢的化合物。例如，化合物的该混合物可通过色谱法分离，或如本文大体描述的那样结晶。通过其中R₁和/或R₂为氢的通式结构IIIa的所述化合物与合适的保护剂的反应，可引入新的基团R₁和/或R₂。根据所使用的保护剂的化学计量和反应条件，可得到未保护的、单保护的和去保护的化合物的混合物。然后可通过色谱法将其中R₁或R₂之一为氢的混合物的任何中间体分离，并与不同于所用的第一种保护剂的合适保护剂反应，以生成其中R₁不同于R₂的通式结构IIIa的化合物。

通式结构IIIb的化合物可通过光异构化，例如在三重感光剂(例如蒽或9-乙酰基蒽)的存在下用紫外光由通式结构IIIa的化合物得到。这些方法为维生素D-衍生物领域的技术人员所熟知，且例如通过M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或在WO87/00834中描述，其以引用的方式并入本文。

通式结构VIa和/或VIb的化合物可通过用二氧化硫处理通式结构IIIa或IIIb的化合物由通式结构IIIa或IIIb的化合物获得。所用二氧化硫可为液体、气体或可溶解在合适的溶剂中。适于此狄尔斯-阿尔德型反应(Diels-Alder type reaction)的溶剂为所有与反应条件相容的溶剂，例如烷，如己烷或庚烷；例如烃，如二甲苯、甲苯；醚，如乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE)；乙酸酯，如乙酸乙酯或乙酸2-丙基酯；卤化溶剂，如二氯甲烷；或所述溶剂的混合物，如不可混溶于水的溶剂与水的混合物，如甲苯与水。该反应也可以不用溶剂在纯二氧化硫中进行。该方法的合适反应温度为-50℃至60℃，例如-30℃至50℃、例如-15℃至40℃、例如-5℃至30℃、例如0℃至35℃、例如5℃至30℃、例如10℃至25℃、例如15℃至20℃。优选地，二氧化硫以过量(摩尔/摩尔)使用，例如过量5-100摩尔、例如过量7-30摩尔、例如过量10-15摩尔。任何过量的未反应二氧化硫可通过例如用含水水碱(例如含水氢氧化钠)洗涤、或通过蒸馏出二氧化硫(任选与溶剂一起，任选在减压下)而从反应混合物中除去。通式结构IIIa的化合物与二氧化硫反应通常产生两种差向异构体VIa与VIb的混合物。在狄尔斯-阿尔德反应中得到的差向异构体的混合物中摩尔比VIa/VIb取决于基团R₁和R₂以及所使用的反应条件。

通式结构XVa和XVb的化合物可例如如先前在EP0078704对R₁＝叔丁基二甲基甲硅氧基(实例11(c))所述那样合成。例如，可以用合适的去保护剂，例如在乙腈中的含水氢氟酸或用氟化四丁基铵，将其中R₁为叔丁基二甲基甲硅烷基的XVa和XVb的化合物去保护，以生成其中R₁为氢的化合物，然后可使其与合适的保护剂反应，以生成基团R₁不同于该起始化合物的通式结构XVa与XVb的化合物。此外，通式结构XVa和XVb的化合物可通过在Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页(1987)中公开的化合物6a、6b、7a或7b的臭氧分解来合成。

通式结构XIIIa的化合物可例如以二氧化硫加合物XVa和XVb为原料通过例如下文所述的碱辅助的逆狄尔斯-阿尔德反应合成。可通过有机化学领域技术人员所熟知的方法，并如例如上文对于通式结构IIIa的化合物所述，在逆狄尔斯-阿尔德反应之前或之后引入不同的基团R₁。

通式结构XIIIb的化合物可通过如上所述的光异构化由通式结构XIIIa的化合物获得，且反之亦然。

通式结构IXX的C，D-环结构片段可例如通过在Eur.J.Org.Chem，2003，3889-3895、J.Med.Chem.2000，43，3581-3586、J.Med.Chem.1995，38，4529-4537、Chemical Reviews，1995，第95卷，第6期及J.Org.Chem.1992，57，3173-3178中公开的方法由维生素D₂(麦角钙化甾醇)制备。可通过使用例如本文所述的标准保护基团化学引入不同的基团R₅。

本发明的二氧化硫加合物优选在碱的存在下在逆狄尔斯-阿尔德反应中转换为未保护的三烯衍生物。该反应可在与反应条件相容的所有溶剂中进行，例如烷，如己烷或庚烷；烃，如二甲苯、甲苯；醚，如乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE)；乙酸酯，如乙酸乙酯或乙酸2-丙基酯；卤化溶剂，如二氯甲烷；水或所述溶剂的混合物。该逆狄尔斯-阿尔德型反应的方法是维生素D合成领域的技术人员熟知的(见例如M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或在WO87/00834中)。优选的溶剂为甲苯、叔丁基甲基醚、水或其混合物。在该逆狄尔斯-阿尔德反应中使用的合适碱包括但不限于NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃或K₂CO₃。在本发明的优选实施例中，碱为NaHCO₃水溶液和/或该逆狄尔斯-阿尔德反应在高于60℃、例如在60℃与120℃之间、最优选在高于70℃、例如在74℃与79℃之间进行，通常持续约一至二小时。

通式结构VIa和/或VIb的化合物可通过例如Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987中所述的1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-9，10-断-麦角甾-5，7(E)，10(19)，22(E)-四烯的SO₂加合物的臭氧分解而进一步获得，任选然后如上文关于通式结构IIIa和/或IIIb所述对羟基去保护和保护。

在本发明中所用的合成方法是维生素D合成或有机化学技术领域技术人员熟知的。合适的反应条件例如可在Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987、WO87/00834、WO94/15912、US69,553,962及ChemicalReviews，1995，第95卷，第6期及其中引用的文献中发现，以上所有以引用的方式并入本文。

通式结构VIIIa和/或VIIIb、或XVIa和/或XVIb、或XX的化合物的还原反应优选是分别通过与下述手性硼烷还原剂反应而进行的：例如手性噁硼烷或噁吖硼烷，例如衍生自N，N-二乙基苯胺-硼烷和(1S，2R)-顺-1-氨基-2-茚满醇、(1R，2S)-顺-1-氨基-2-茚满醇、(1S，2R)-顺-1-氨基-2-茚满醇、(S)-脯氨醇、(R)-脯氨醇或B-(3-蒎基)-9-硼双环[3.3.2]壬烷(alpine-硼烷)的噁吖硼烷，或例如5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-噁吖硼烷、(S)-2-甲基-CBS-噁吖硼烷、(R)-2-甲基-CBS-噁吖硼烷。这些还原反应方法及通式结构VIIIa和/或VIIIb的化合物的制备方法在US申请第60/553,962号中已详细描述。手性助剂/还原剂的摩尔比优选在2.3-2.7的范围内。该还原反应通常在5℃至35℃、优选在10℃至30℃、优选在15℃至25℃、最优选在15℃至20℃之间的温度区间内进行。还原剂优选以分别相对于通式结构VIIIa和/或VIIIb、或XVIa和/或XVIb、或XX的化合物等摩尔量或摩尔过量地使用，例如2.5-3.0摩尔过量。

该方法分别导致通式结构VIIIa和/或VIIIb、或XVIa和/或XVIb、或XX的前手性酮的对映选择性/非对映选择性还原，从而分别地优先形成C-24差向异构体XIa和/或XIb，或XVIa和/或XVIb，或XXIa(R₆＝氢)。这些硼烷催化的反应例如被Deloux和Srebnik[Chem.Rev.93，763，1993]评述过。基于手性的改性硼烷的有效催化剂的实例可例如在[A.Hirao，J.Chem.Soc.Chem.Commun.315，1981、E.J.Corey，J.Am.Chem.Soc.109，7925，1987]中得到。例如1，2-及1，3-氨基醇的合成和/或在与硼烷立体选择性还原反应中应用的实例可例如在[E.Didier等人，Tetrahedron47，4941-4958，1991、C.H.Senanayake等人，Tetrahedron Letters，36(42)，7615-18，1995、EP0698028、EP0640089、EP0305180、WO93/23408、WO94/26751]中得到。手性顺-1-氨基-2-茚满醇衍生物的合成和/或在硼烷还原反应中的应用可例如在[C.H.Senanayake，Aldrichimica Acta，31(1)，1-15，1998、A.K.Ghosh等人，Synthesis，937-961，1998、Y.Hong等人，Tetrahedron Letters，35(36)，6631-34，1994、B.Di Simone，Tetrahedron Asymmetry，6(1)301-06，1995、Y.Hong等人，Tetrahedron Letters，36(36)，6631-34，1994、R.Hett等人，Org.Process Res.&Dev.，2，96-99，1998、或EP0763005]及其中引用的文献中得到。

通过省略一个或多个反应步骤，或通过在反应序列的任何阶段引入额外的纯化或反应步骤，可以改变本文所述的制备卡泊三醇方法的反应步骤的顺序。本发明包括所有这些变化。维生素D化学或有机化学领域的技术人员知道可在何处进行这些变化。

本文所述制备卡泊三醇的方法进一步包括所有变体，其中化合物或中间体(在R₁和/或R₂不为氢时)的羟基保护基R₁和/或R₂在反应序列的任何阶段除去。其中R₁和/或R₂为氢的化合物或中间体可用保护剂在反应序列的任何阶段保护，包括生成不同于较早在反应序列中去除的保护基的保护剂。

根据所用的还原剂和反应条件，在惰性溶剂中用合适的还原剂还原通式结构XIVa、XIVb、XVIa、XVIb、XX、Va、Vb、VIIIa和/或VIIIb的化合物，产生了形成的相应醇的C-24差向异构体的混合物，例如通式结构IXa与Ixb的化合物、或例如通式结构Xa与Xb的化合物、或通式结构XIaa与XIab或XIba与XIbb的化合物、或例如XXIa与XXIb。根据混合物的组成，在继续进行反应序列之前通过本领域技术人员已知的普通纯化方法有利地分离所需的差向异构体XXIa、IXa、Xa、XIaa或XIba。

本发明的分离、离析及纯化方法包括但不限于色谱法(例如吸附色谱法，包括柱色谱及模拟移动床(SMB))、结晶或蒸馏。分离、离析及纯化方法可相继使用和组合使用。用于本发明维生素D类似物分离的柱色谱法为医药化学领域技术技术所熟知。该技术采用装填固定相的柱，例如二氧化硅例，如预处理的二氧化硅，待分离的样品在其上负载。然后用合适的洗提剂洗提样品。洗提可以是平均的，或是所谓程序编程的(梯度)，其中洗提剂的组成规则地(例如线性地)或不规则地(例如随时间逐步地)变化。色谱领域技术人员熟知的预处理硅胶是合适的固定相。用在己烷或庚烷中的5％(v∶v)乙酸乙酯、然后用纯乙酸乙酯洗提，仅是产生所需分离的洗提程序的实例。其它合适的洗提剂通过技术人员由常规开发方法推导，例如通过使用适当极性的庚烷与乙酸乙酯的混合物推导。

对色谱法步骤而言，可使用固定相(填料)与能够溶解这些混合物(例如，如果是C-24异构体)的洗提剂的任何组合。这些组合可容易地由技术人员通过常规实验确定。

通式结构VII的豪纳-埃莫森试剂可通过各种合成方法来合成，包括三取代的亚磷酸酯(例如三烷基亚磷酸酯，如三乙基亚磷酸酯或三甲基磷酸酯)与2-卤-1-环丙基乙酮(例如2-氯-1-环丙基乙酮或2-溴-1-环丙基乙酮)的直接阿布佐夫(Arbuzov)反应[B.A.Arbuzov，Pure Appl.Chem.1964，9，307]，以及使用有机金属试剂的方法，例如见[B.Corbel等人Synth.Communications，1996，26(13)，2561-2568]中的文献5(a)-(k)。其它制备方法包括米歇利斯-贝克尔(Michaelis-Becker)法[G.Sturtz，Bull.Soc.Chim.Fr.，1964，2333]，及遮蔽的羰基化合物的使用，例如见在[B.Corbel等人，Synth.Communications，1996，26(13)，2561-2568中的文献8(a)-(k)]。制备β-酮膦酸酯的安全且经济的程序基于使用氯化镁-三乙胺进行三烷基膦酰基乙酸酯的烯醇化镁衍生物的酰化反应，然后进行脱羧反应[D.Y.Kim，Synth.Commun.1996，26(13)，2487-2496；B.Corbel等人，Synth.Commun.，1996，26(13)，2561-2568]。另一方法基于通过可溶的Co(0)络合物催化或通过金属镁催化的α-卤膦酸酯与醚的反应[F.Orsini，Synthesis，2002，12，1683-1688]。许多其它程序在文献中描述，并可例如在上述文章引用的文献中得到，例如D.Y.Kim等人和F.Orsini等人的文章。

维蒂希-豪纳反应通常通过在合适的溶剂中将通式结构IXX、XXII、IIIa、IIIb、VIa和/或VIb、XIIIa、XIIIb、XVa和/或XVb的化合物与膦酸酯和碱混合来进行。试剂的添加可以是任何顺序，但根据所用的碱，可有利地将碱作为最后的试剂添加至搅拌的混合物中。

优选地，通式结构VII的膦酸酯包含基团R₃和/或R₄，其使得相应的磷酸酯XII可溶于水，因为这样可以通过水萃取从反应混合物中除去磷酸酯XII。

例如，化合物VII或XII的R₃和/或R₄的以下基团是有利的：其使得通式结构XII的化合物在pH9.5及20℃下具有至少0.1mg/ml的水溶解度，例如在pH9.5及20℃下至少0.5mg/ml、例如pH9.5及20℃下至少1mg/ml、例如pH9.5及20℃下至少5mg/ml、例如pH9.5及20℃下至少10mg/ml。

在本发明的另一实施方案中，通式结构VII的膦酸酯是优选的，其中相应膦酸XII的水溶解度与其中R₃和R₄为乙基的膦酸XII的溶解度比较相等或更高。

用于维蒂希-豪纳反应的适当的溶剂包括烃，例如二甲苯、甲苯、己烷、庚烷、环己烷；和醚，例如叔丁基甲基醚、乙醚、1，4-二噁烷、二乙氧基甲烷、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃；以及其它溶剂，例如乙腈、2-甲基四氢呋喃、二甘醇二甲醚、单乙二醇二甲醚、NMP、DMF、DMSO；或乙酸酯，例如乙酸乙酯或乙酸2-丙基酯；或卤化溶剂，例如二氯甲烷、氯苯；或水；或所述溶剂的混合物。

在本发明的优选实施方案中，反应是在相转移条件下使用水与不可混溶于水的溶剂(例如甲苯或二甲苯)的混合物进行的，使用合适的相转移催化剂，例如四烷基铵盐，如氢氧化四丁基铵，卤化物或硫酸氢盐，例如溴化四丁基铵或氯化四丁基铵或四丁基硫酸氢铵。

适于维蒂希-豪纳反应的碱包括氢氧化物，例如氢氧化四烷基铵，如氢氧化四丁基铵，或碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾，或第2族元素的氢氧化物，如Mg(OH)₂，包括这些氢氧化物的水溶液。取决于反应条件和所用的溶剂，其它合适的碱包括六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)或氢化物，如氢化钠或氢化钙，或醇盐，例如乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。

维蒂希-豪纳反应的反应温度取决于反应条件和所用的溶剂。对于通式结构VIa和/或VIb或XVa和/或XVb的化合物的反应，通常避免高于50℃的反应温度。适于VIa和/或VIb、或XVa和/或XVb的维蒂希-豪纳反应的反应温度在-80℃至50℃的范围内，例如-50℃至50℃、例如-30℃至50℃、例如-15℃至40℃、例如-5℃至35℃、例如0℃至35℃、例如5℃至30℃、例如10℃至30℃、例如15℃至30℃、例如10℃至25℃、例如5℃至20℃。适于IXX、XXII、IIIa、IIIb、XIIIa或XIIIb的维蒂希-豪纳反应的反应温度在-80℃至150℃的范围内，例如-50℃至150℃、例如-40℃至120℃、例如-30℃至100℃、例如-20℃至80℃、例如-15℃至60℃、例如-10℃至50℃、例如-5℃至40℃、例如0℃至35℃、例如5℃至30℃、例如10℃至30℃、例如15℃至30℃、例如10℃至25℃、例如5℃至20℃。

膦酸酯VII或XXIIIb通常相对于醛等摩尔或摩尔过量地使用，例如10％过量、或30％过量、或50％过量、或65％过量、或70％过量、或80％过量、或90％过量、或100％过量、或150％过量、或200％过量、或300％过量。

碱通常相对于膦酸酯VII或XXIIIb等摩尔或摩尔过量地使用，例如10％过量、或30％过量、或50％过量、或65％过量、或70％过量、或80％过量、或90％过量、或100％过量、或150％过量、或200％过量、或300％过量、或350％过量、或400％过量、或425％过量、或450％过量、或500％过量的。

维蒂希-豪纳反应的最佳反应条件，例如溶剂、碱、温度、处理程序、化学计量或反应时间，取决于起始化合物，例如通式结构IIIa、IIIb、VIa、VIb、XIIIa、XIIIb、XVa或XVb的醛中的基团R₁和/或R₂，醛XXII的基团R₆，膦酸酯VII和XXIIIb，例如基团R₃和R₄。反应的立体选择性(反式-选择性)可通过选择反应条件和膦酸酯VII和XXIIIb(基团R₃与R₄)来控制。

通式结构XXIa的化合物(其中R₅为氢且R₆为氢或优选为羟基保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基)氧化为通式结构XXII的化合物例如可以使用重铬酸吡啶鎓(PDC)、戴斯-马汀(Dess-Martin)试剂、氯铬酸吡啶鎓(PCC)、N-甲基吗啉N-氧化物(NMO，例如在二氧化硅上的N-甲基吗啉N-氧化物)、四丙基过钌酸铵例如在二氯甲烷中进行。

维蒂希试剂XXIIIa可根据在Chemical Reviews，1995，第95卷，第6期和J.Org.Chem.2002，67，1580-1887中所述的方法制备。维蒂希豪纳试剂XXIIIb例如可由J.Org.Chem.2002，67，1580-1887中公开的化合物6制备，然后与例如亚硫酰二氯的合适的卤化试剂反应，且所得卤化物或氯化物与磷酸三乙酯在米歇利斯阿布佐夫反应中反应，例如通过与亚磷酸三乙酯加热而反应。

化合物XXII与XXIIIa或XXIIIb偶合的偶合条件也可在ChemicalReviews，1995，第95卷，第6期或J.Org.Chem.2002，67，1580-1887及其中引用的文献中得到。例如，合适的碱为例如烷基锂衍生物，如仲丁基锂或正丁基锂。

羟基化，例如通式结构XIVa的化合物的羟基化，可用合适的羟基化试剂实现，例如通过以亚硒酸盐为中介的烯丙基羟基化来实现，例如在Hesse开发的条件下，例如使用二氧化硒(SeO₂)，例如用SeO₂和N-甲基吗啉N-氧化物在回流的甲醇和/或二氯甲烷中进行[J.Org.Chem.1986，51，1637]，或如Tetrahedron第43卷，第20期，4609-4619，1987或在WO87/00834中所描述那样进行。在羟基化反应期间形成的不希望的羟基差向异构体可通过本文中所述的通用分离法和色谱法去除。

卡泊三醇水合物可通过使卡泊三醇从含水溶剂中结晶、例如通过在WO94/15912中所述的方法获得。

实施例

一般说明

除非另外指明，所有化学制品都来自市场。除非另外指定，对¹H核磁共振(NMR)谱(300MHz)及¹³C NMR(75.6MHz)，提供化学位移值(δ)(以ppm计)；对氘氯仿溶液相对于内部四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.26)或氘氯仿(¹³C NMR的δ＝76.81)标准。除非提供范围，在近似中点处给出多重峰的值，或者是限定的(双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))或者未经限定(m)。所用的所有有机溶剂为工业级。任选使用快速技术在硅胶上进行色谱法。优选地，二氧化硅来自Merck KGaA Germany：LiChroprep^Si60(15-25μm)。除非另外指明，使用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、己烷及石油醚(40-60)或庚烷的适当混合物作为洗提剂。除非另外指明，关于熔点、元素分析、UV-VIS吸收、¹H NMR及质谱资料的实验条件如M.J.Calverley在Tetrahedron第43卷，第20期，第4614-15页1987中所述。

制备1：

(2-环丙基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯

化合物VII(R₃、R₄＝乙基)

将环丙基碳酰氯(ALDRICH)(125g)缓慢添加至无水氯化镁(102g)、三乙基膦酰基乙酸酯(219g)及三乙胺(310g)在甲苯(1600ml)中的混合物中，同时搅拌保持温度低于25℃。将混合物搅拌另外30分钟，然后谨慎首次添加水(950ml)，然后添加浓盐酸(250ml)与水(350ml)的混合物，保持温度低于25℃分离。有机相，用氯化钠水溶液(在1200ml水中的400gNaCl)洗涤，然后用水(1600ml)洗涤。然后在真空中将有机相浓缩至最小可能的体积，生成油状的3-环丙基-2-(二乙氧基磷酰基)-3-氧代-丙酸乙酯。添加水(40ml)至该油中，并将此混合物回流约三小时。添加更多水(2000ml)至该反应混合物中，并用二氯甲烷萃取该标题化合物。在真空中除去溶剂，生成油状的标题化合物。发现该³¹P NMR及质谱数据完全与结构一致。¹H NMR(CDCl₃)：4.16(m，H)，3.21(d，2H)，2.20(m，1H)，1.34(t，6H)，1.11(m，2H)，0.98(m，2H)ppm。

制备2：

(2-环丙基-2-氧代乙基)膦酸二甲基酯

化合物VII(R₃、R₄＝甲基)

可使用与制备1中的相同的程序，但是使用三甲基膦酰基乙酸酯替代三乙基膦酰基乙酸酯。发现该³¹P NMR及质谱数据完全与结构一致。¹H NMR(CDCl₃)：3.80(d，6H)，3.22(d，2H)，2.17(m，1H)，1.11(m，2H)，0.98(m，2H)ppm。

实施例1：

20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯

化合物Va(R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)

将(2-环丙基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(化合物VII/R₃、R₄＝乙基)(46.0g，209mmol)、根据M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20页，第4609-4619页1987制备的1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIa/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)(72.2g，126mmol)、甲苯(1100ml)、水(122ml)、四丁基溴化铵(3.13g)及氢氧化钠溶液27.7％(128.0g)的混合物于30℃下搅拌大约一小时，然后于室温(15-25℃)搅拌过夜。当通过HPLC[来自Merck的ColumnLiChrosorb Si60 5μm250×4mm，1.5ml/min流速，在270nm下检测，己烷/乙酸乙酯100∶2(v∶v)]检查判断反应完成时，添加水(500ml)。通过添加磷酸溶液(大约20％)将反应混合物的pH调整为pH8.5-9.5，温度保持在20-25℃之间。分离有机相，然后添加己烷(200ml)及甲醇(170ml)。用水(670ml)、饱和氯化钠水溶液(120ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)的混合物一次洗涤有机相。在真空中除去有机溶剂，并将剩余物溶解在甲醇(500ml)与己烷(580ml)的混合物中，然后用水(400ml)洗涤该溶液。再次在真空中除去有机溶剂，并将剩余物从叔丁基甲基醚/甲醇中结晶。滤出晶体，用甲醇洗涤两次，并在真空下干燥以生成标题化合物20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(65.2g，102mmol)。发现其熔点、元素分析、UV-VIS吸收及质谱资料完全与此前M.J.Calverley在Tetrahedron第43卷第20期笫4616页1987中对化合物17所述的结构一致。¹³C NMR(CDCl₃)：200.4，153.4，151.8，142.5，135.5，128.1，121.4，116.5，106.5，70.0，67.0，56.0，55.3，46.0，43.7，40.2，40.1，36.4，28.7，27.4，25.7，25.6，23.2，22.1，19.3，18.5，18.1，17.9，12.1，10.7，10.7，-5.0，-5.0，-5.1，-5.1ppm。

实施例1A：

20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯

化合物Va(R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)

向(2-环丙基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(化合物VII/R₃、R₄＝乙基)(1.51g)与THF(16ml)的溶液中经10分钟在低于-50℃下添加NaHMDS(六甲基二硅氮烷钠)(3.2ml，在THF中的2M)，并另外搅拌3-4小时，然后在低于-50℃下添加1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIa/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)(2g)的THF(3ml)溶液。在温度过夜升至室温之前，反应在低于-50℃下另外搅拌2小时，并然后于-25℃下搅拌2小时。通过HPLC[来自Merck的ColumnLiChrosorb Si60 5μm250×4mm，1.5ml/min流速，在270nm下检测，己烷/乙酸乙酯100∶2(v∶v)]检查该反应是否完成。

实施例1B：

20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯

化合物Va(R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)

向(2-环丙基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(化合物VII/R₃、R₄＝乙基)(1.51g)和THF(16ml)的溶液中经3分钟在低于-50℃下添加NaH(265mg)，并另外搅拌2-3小时，然后在低于-50℃下添加1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIa/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)(2.1g)的THF(3ml)溶液。在温度过夜升至室温之前，反应在低于-50℃下进一步搅拌2小时，然后在-25℃下搅拌3.5小时。通过HPLC[来自Merck的Column LiChrosorb Si60 5μm250×4mm，1.5ml/min流速，在270nm下检测，己烷/乙酸乙酯100∶2(v∶v)]检查该反应是否完成。

实施例1C：

20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯

化合物Va(R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)

向(2-环丙基-2-氧代乙基)膦酸二甲基酯(化合物VII/R₃、R₄＝甲基)(1.51g)和THF(16ml)的溶液中经10分钟在低于-50℃下添加NaHMDS(3.2ml，在THF中的2M)，并另外搅拌4小时，然后添加1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIa/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)(2g)的THF(3ml)溶液。在温度过夜升至室温之前，该反应在低于-50℃下另外搅拌2小时，然后于-25℃下搅拌2小时。通过HPLC[来自Merck的Column LiChrosorb Si60 5μm250×4mm，1.5ml/min流速，在270nm下检测，己烷/乙酸乙酯100∶2(v∶v)]检查该反应是否完成。

实施例1D：

20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯

化合物Va(R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)

将(2-环丙基-2-氧代乙基)膦酸二甲酯(化合物VII/R₃、R₄＝甲基)(1.08g)、1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIa/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)(1.28g)、甲苯(15ml)、水(1.2ml)、四丁基溴化铵(49mg)及氢氧化钠溶液27.7％(1.54ml)的混合物于33℃下搅拌过夜。通过HPLC[来自Merck的ColumnLiChrosorb Si60 5μm250×4mm，1.5ml/min流速，在270nm下检测，己烷/乙酸乙酯100∶2(v∶v)]检查该反应是否完成。

制备3：

1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯。

化合物IIIb(R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)。

使用蒽作为三重感光剂，可在甲苯中将1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIa/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)光学异构化，然后对粗产物进行色谱分离，以生成标题化合物。¹³C NMR(CDCl₃)：204.8，148.1，139.7，135.4，122.7，118.2，111.1，71.9，67.3，55.4，51.3，49.6，46.0，45.9，44.6，40.1，28.6，26.3，25.7，25.6，23.1，22.3，18.0，18.0，13.4，12.2，-4.9，-5.0，-5.3ppm。

实施例2：

20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯。

化合物Vb(R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)

可使用与实施例1中的相同的程序，以1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIb/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)作为起始原料，不同的是产物通过色谱法而不是结晶来纯化，生成该标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：6.78(dd，1H)，6.24(d，1H)，6.16(d，1H)，6.02(d，1H)，5.19(d，1H)，4.87(d，1H)，4.38(m，1H)，4.20(m，1H)，2.85(dd，1H)，2.46(dd，1H)，2.38-1.20(m，16H)，1.13(d，3H)，1.08(m，2H)，0.91(m，2H)，0.89(s，18H)，0.59(s，3H)，0.07(m，12H)ppm。

制备4：

1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯

IIIb(R₁、R₂＝氢)。

可用氢氟酸水溶液(40％)将得自制备3的1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIb/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)去保护，生成标题化合物IIIb(R₁、R₂＝氢)化合物。¹H NMR(CDCl₃)：9.58(d，1H)，6.37(d，1H)，6.04(d，1H)，5.33(s，1H)，4.99(s，1H)，4.43(m，1H)，4.23(m，1H)，2.85(dd，1H)，2.60(dd，2H)，2.44-2.26(m，2H)，2.10-1.30(m，14H)，1.14(d，3H)，0.60(s，3H)ppm。

实施例4：

1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯

化合物Vb(R₁、R₂＝氢)

除该产物通过色谱法替代结晶来纯化外可使用如实施例1中的相同程序，以来自制备4的1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIb/R₁、R₂＝氢)作为起始原料以生成该标题化合物。¹³C NMR(CDCl₃)：200.8，152.1，147.7，142.2，133.5，128.3，124.7，117.4，111.8，70.7，66.8，56.1，55.5，46.1，45.2，42.8，40.3，40.2，29.0，27.4，23.5，22.3，19.5，18.7，12.3，11.0ppm。

制备5：

1(S)，3(R)-双(三甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯。

化合物IIIb(R₁、R₂＝三甲基甲硅烷基)。

可使得自制备4的1(S)，3(R)-二羟基-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIb/R₁、R₂＝氢)与三甲基甲硅烷基氯在三乙胺存在下在二氯甲烷中反应。所得的原产物可通过色谱法纯化以生成纯的标题化合物。¹³C NMR(CDCl₃)：204.7，147.8，140.1，135.2，122.9，118.1，111.4，71.4，67.0，55.4，51.3，49.5，46.0，45.7，44.6，40.1，28.7，26.3，23.2，22.3，13.4，12.2，0.0，-0.1ppm。

制备6：

1(S)-叔丁基二甲基甲硅氧基-3(R)-羟基-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯

IIIa(R₁＝氢，R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)

和1(S)-羟基-3(R)-叔丁基二甲基甲硅氧基-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯

IIIa(R₁＝叔丁基二甲基甲硅烷基，R₂＝氢)。

可用氟化四丁基铵部分地将1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIa/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)去保护，生成标题化合物与未保护衍生物IIIa(R₁、R₂＝氢)的混合物。混合物的化合物可通过柱色谱法分离，生成标题化合物IIIa(R₁＝氢，R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)的纯级分，¹H NMR(CDCl₃)：9.59(d，1H)，6.50(d，1H)，5.86(d，1H)，5.01(s，1H)，4.94(s，1H)，4.48(t，1H)，4.24(m，1H)，2.88(dd，1H)，2.62(dd，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.11-1.30(m，14H)，1.13(d，3H)，0.88(s，9H)，0.60(s，3H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H)ppm；及IIIa(R₁＝叔丁基二甲基甲硅烷基，R₂＝氢)，¹H NMR(CDCl₃)：9.59(d，1H)，6.49(d，1H)，5.86(d，1H)，5.07(s，1H)，4.95(s，1H)，4.49(m，1H)，4.20(m，1H)，2.87(dd，1H)，2.52(dd，1H)，2.45-2.30(m，2H)，2.12-1.31(m，14H)，1.13(d，3H)，0.86(s，9H)，0.59(s，3H)，0.06(s，6H)ppm。

实施例5：

1(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基-3(R)-羟基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯

化合物Va(R₁＝氢，R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)

可使用与实施例1中的相同的程序，以得自制备6的1(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基-3(R)-羟基-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIa/R₁＝氢，R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)作为起始原料，不同的是产物可通过色谱法而不是结晶来纯化，以生成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：6.75(dd，1H)，6.50(d，1H)，6.14(d，1H)，5.84(d，1H)，5.00(s，1H)，4.92(s，1H)，4.47(t，1H)，4.22(m，1H)，2.85(dd，1H)，2.62(dd，1H)，2.43(dd，1H)，2.29(m，1H)，2.15-1.15(m，15H)，1.11(d，3H)，1.06(m，2H)，0.87(s，9H)，0.86(m，2H)，0.59(s，3H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H)ppm。

实施例6：

1(S)-羟基-3(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基-20(R)-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯

化合物Va(R₁＝叔丁基二甲基甲硅烷基，R₂＝氢)

可使用与实施例1中的相同的程序，以得自制备6的1(S)-羟基-3(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物IIIa/R₁＝叔丁基二甲基甲硅烷基，R₂＝氢)作为起始原料，不同的是产物可通过色谱法而不是结晶来纯化，以生成标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：6.76(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.14(d，1H)，5.85(d，1H)，5.06(s，1H)，4.95(s，1H)，4.49(m，1H)，4.19(m，1H)，2.86(dd，1H)，2.52(dd，1H)，2.45-1.20(m，17H)，1.12(d，3H)，1.07(m，2H)，0.88(m，2H)，0.86(s，9H)，0.59(s，3H)，0.06(s，6H)ppm。

实施例7：

20(R)，1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO₂-加合物

化合物VIIIa和VIIIb(R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)

将(2-环丙基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(化合物VIIR₃、R₄＝乙基)(30g)、1(S)，3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO₂-加合物(化合物VIa和VIb/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基)(34.8g)(M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页1987中描述的化合物14a和14b)、甲苯(350ml)、水(35ml)、四丁基溴化铵(1.01g)及氢氧化钠溶液27.7％(35ml)的混合物于33℃下搅拌大约1.5小时。当如通过HPLC[来自Merck的Column LiChrosorb Si60 5μm250×4mm，1.5ml/min流速，在270nm下检测，己烷/乙酸乙酯100∶2(v∶v)]检查判断该反应完成时，添加水(160ml)。通过添加磷酸溶液(大约20％)将反应混合物的pH调整为pH8.5-9.5，保持温度在20-25℃之间。分离有机相，然后添加MTBE(90ml)、水(600ml)、饱和氯化钠水溶液(60ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)。分离甲苯相，并在不加热的情况下(优选低于30℃)在真空中除去溶剂，以生成两种差向异构的SO₂-加合物VIIIa和VIIIb/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基的固体混合物，其通过TLC检查为主要含有VIIIa。两种差向异构的SO₂-加合物VIIIa和VIIIb可通过色谱法分离。通过用甲醇滴定(tituration)该固体混合物可进一步获得结晶VIIIa。¹H NMR(CDCl₃)VIIIa/R₁、R₂＝叔丁基二甲基甲硅烷基＝6.73(dd，1H)，6.14(d，1H)，4.69(d，1H)，4.62(d，1H)，4.35(s，1H)，4.17(m，1H)，3.92(d，1H)，3.58(d，1H)，2.61(m，1H)，2.29(m，1H)，2.2-1.2(m，16H)，1.11(d，3H)，1.05(m，2H)，0.90(m，2H)，0.87(s，9H)，0.85(s，9H)，0.68(s，3H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)，0.02(s，3H)ppm。

实施例8：

20(R)，3(R)-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO₂-加合物

化合物XVIa与XVIb(R₁＝叔丁基二甲基甲硅烷基)

与实施例7中的程序相同，使用3(R)-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO₂-加合物(两种差向异构的SO₂-加合物Xva和化合物XVb的混合物)作为起始原料，生成两种差向异构的SO₂-加合物XVIa和XVIb/R₁＝叔丁基二甲基甲硅烷基的固体混合物，其通过TLC检查主要含有XVIa。两种差向异构的SO₂-加合物XVIa和XVIb可通过色谱法分离。通过用甲醇滴定(tituration)该固体混合物可进一步获得结晶XVIa。¹³C-NMR(CDCl₃)(两种差向异构的SO₂-加合物XVIa和XVIb/R₁＝叔丁基二甲基甲硅烷基的混合物)200.3，151.6，151.4，149.8，149.2，130.5，130.1，128.3，128.1，126.6，126.3，110.5，110.0，67.4，66.7，66.6，66.3，58.0，57.9，55.8，55.6，55.3，55.2，46.3，45.5，39.9，39.7，34.4，34.1，33.9，31.4，30.8，30.5，29.6，29.1，27.3，27.1，26.7，25.6，25.1，24.4，24.1，23.6，23.2，22.4，21.9，21.9，19.4，19.3，18.6，18.4，17.9，17.9，13.9，12.2，11.9，10.8，-5.0ppm。

实施例9：

20(R)，3(R)-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20-(3′-环丙基-3′-氧代丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯

化合物XIVa(R₁＝叔丁基二甲基甲硅烷基)

将ETH655(2-环丙基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(化合物VII/R₃、R₄＝乙基)(22.4g)、根据M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987制备的3(R)-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-20(S)-甲酰基-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(化合物XIIIa/R₁＝叔丁基二甲基甲硅烷基)(27g)、甲苯(328ml)、水(35ml)、四丁基溴化铵(0.93g)及氢氧化钠溶液27.7％(38g)的混合物于33℃搅拌大约1小时。当如通过HPLC[来自Merck的Column LiChrosorb Si60 5μm250×4mm，1.5ml/min流速，在270nm下检测，己烷/乙酸乙酯100∶2(v∶v)]检查判断该反应完成时，添加水(150ml)。通过添加磷酸溶液(大约20％)将该反应混合物的pH调整为pH7.8，保持温度在20-25℃之间。分离有机相，然后添加水(2000ml)、饱和氯化钠水溶液(36ml)及饱和碳酸氢钠水溶液(6ml)。在真空中除去有机溶剂。¹³C-NMR(CDCl₃)(化合物XIVa/R₁＝叔丁基二甲基甲硅烷基)：200.3，151.8，149.8，142.8，136.4，128.1，119.7，116.1，107.4，69.2，56.1，55.3，45.9，40.2，40.0，37.3，35.0，30.9，28.7，27.3，25.7，23.2，22.0，19.3，18.5，18.0，12.2，10.7，-4.9ppm。

实施例10：

1-环丙基-4-(4-三乙基甲硅氧基-7a-甲基-八氢-茚-1-基)-戊-2-烯-1-酮

化合物XX(R₅＝三乙基甲硅烷基)

于-50℃将2-(7a-甲基-4-三乙基甲硅氧基-八氢-茚-1-基)-丙醛IX(R₅＝三乙基甲硅烷基)(其按照Eur.J.Org.Chem.2003，第3889-3895页所述合成)(2g)添加至叔丁醇锂(0.6g)和(2-环丙基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(化合物VII/R₃、R₄＝乙基)(1.62g)在THF(50ml)中的混合物中。在反应完成后，反应以水(50ml)速冷并以己烷(100ml)萃取。有机相经硅胶过滤并在真空中浓缩，生成呈清油状的化合物XX(R₅＝三乙基甲硅烷基)(2g)。¹H-NMR(CDCl₃)：6.74(dd，1H)，6.12(d，1H)，4.03(m，1H)，2.40-0.80(m，21H)，1.06(d，3H)，0.94(t，9H)，0.54(q，6H)ppm。

制备7：

1-环丙基-4-(4-三乙基甲硅氧基-7a-甲基-八氢-茚-1-基)-戊-2-烯-1-(S)-醇

化合物XXIa(R₅＝三乙基甲硅烷基)

将(1S，2R)-(-)-顺-1-氢基-2-茚满醇(6.33g，0.87当量)与MTBE(100ml)在氮气氛中于15-25℃混合，然后在此温度下添加N，N-二乙基苯胺-硼烷(16.0ml，1.85当量)。将该混合物搅拌直到可观察到不再有氢放出。将得自实施例10的1-环丙基-4-(4-三乙基甲硅氧基-7a-甲基-八氢-茚-1-基)-戊-2-烯-1-酮(化合物XX/R₅＝三乙基甲硅烷基)(19.0g)于室温下溶解在MTBE(80ml)中，然后于15-25℃经2小时逐滴添加至所述混合物中。在完全添加之后，搅拌该混合物大约10分钟，然后用饱和NaHCO₃水溶液(100ml)速冷，并以己烷(200ml)萃取。分离有机相，并用1M盐酸(4×120ml)于0-10℃下洗涤，然后用饱和NaHCO₃水溶液(100ml)和水(50ml)洗涤，生成化合物XXIa和XXIb的混合物(R₅＝三乙基甲硅烷基)，通过HPLC分析检查其摩尔比为87∶13。{来自Merck的Column LiChrosorb Si60 5μm250×4mm，1ml/min流速，MS-检测，己烷/乙酸乙酯90∶10(v∶v)：RT XXIa＝大约9.9min，RTXXIb＝大约8.4min}。¹H-NMR(CDCl₃)XXIa/R₅＝三乙基甲硅烷基：138.0，128.3，76.6，69.1，56.2，41.9，40.5，39.0，34.4，30.1，27.4，22.8，20.0，17.5，17.3，13.5，6.7，4.7ppm；XXIb/R₅＝三乙基甲硅烷基：138.2，128.4，77.1，69.2，56.1，53.0，41.9，40.5，39.1，34.4，27.5，22.8，20.0，17.5，17.4，13.5，6.7，4.8ppm。