1,2－顺式－2－氟环丙烷－1－甲酸酯类的制造方法

摘要

提供在工业上可适用的1，2－顺式－2－氟环丙烷－1－甲酸酯的制造方法。以通式(3)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)所表示的还原剂与以通式(1)表示的化合物，在非质子性极性溶剂及选自硼、镁、铝等的原子的卤化物等路易斯酸的存在下进行反应；式中，M

说明书

技术领域

本发明涉及可用作适合作为医药和农药的喹诺酮的制造中间体的氟代环丙烷类的制造方法。

背景技术

新喹诺酮类的合成抗菌药中，具有1，2-顺式-2-氟环丙基作为1位的取代基的喹诺酮衍生物兼具强抗菌活性和高安全性，被期待为优良的合成抗菌剂。为了获得用于1，2-顺式-2-氟环丙基的构建的原料化合物，使用1，2-顺式-2-氟环丙烷-1-甲酸。该化合物通过将1-氯-2-氟环丙烷-1-甲酸酯在二甲亚砜中、于硼氢化钠的存在下进行脱氯化来合成(参考专利文献1)。

然而，已知该脱氯化反应如果假设为工业制造，搅拌使用搅拌叶片来进行反应，则随着反应的进行，反应液的粘度上升，因此引起搅拌效率降低，存在反应速度下降而到反应终止需要数天的较长时间的问题。此外，该反应中，将二甲亚砜用作溶剂的情况下，作为副产物生成具有恶臭的二甲硫，存在引起操作环境恶化的问题。

专利文献1：日本专利特开平6-157418号公报

发明的揭示

发明要解决的课题

因此，本发明在于提供在工业上也可适用的1，2-顺式-2-氟环丙烷-1-甲酸酯的制造方法。

解决课题的方法

本发明人鉴于所述实际情况进行认真研究后发现，通过使在1位或2位具有除氟原子以外的卤素原子的2-氟环丙烷-1-甲酸酯在非质子性极性溶剂和催化量的特定路易斯酸的存在下与还原剂反应，可以在短时间内，高收率且高选择性地，并且在更低的温度下获得1，2-顺式-2-氟环丙烷-1-甲酸酯，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下述通式(3)：

[式中，R¹与式(1)中所定义的相同。]

表示的化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)：

M¹BH_mR²_n  (2-1)或M²(BH_mR²_n)₂  (2-2)

[式中，M¹表示碱金属原子，M²表示碱土金属原子或锌原子；R²表示氢原子、氰基、碳原子数1～8的酰氧基或碳原子数1～6的烷氧基；m为1～4的整数，n为0～3的整数，而且m和n的和为4。]

所表示的还原剂与以下述通式(1)：

[式中，X¹表示氢原子、氯原子、溴原子或碘原子；X²表示氢原子、氯原子、溴原子或碘原子，但X¹和X²中的一个为选自氯原子、溴原子和碘原子的原子时，另一个为氢原子，而且X¹和X²不同时为氢原子；R¹表示碳原子数1～8的烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数2～8的链烯基或碳原子数7～26的芳烷基。]

表示的化合物，在非质子性极性溶剂及路易斯酸的存在下进行反应，所述路易斯酸为选自硼、镁、铝、硅、钪、钛、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、镓、锗、钇、锆、银、镉、铟、锡、锑、铪、铅、铋、镧、铈和镱的原子的卤化物及这些原子的三氟甲磺酸盐的1种或2种以上的路易斯酸。

发明的效果

采用本发明的制造方法，可以将在1位或2位具有除氟原子以外的卤素原子的2-氟环丙烷-1-甲酸酯的脱卤化反应的反应时间大幅缩短，高收率且高选择性地获得1，2-顺式-2-氟环丙烷-1-甲酸酯。本发明的制造方法可以在工业上用作作为新喹诺酮类抗菌剂的合成原料的1，2-顺式-2-氟环丙烷-1-甲酸的制造方法。

实施发明的最佳方式

作为原料的前述通式(1)的化合物有2种，一种是要消去的卤素原子(氯原子、溴原子或碘原子)X¹在羧酸酯结合的碳原子(1位)上的化合物，另一种是要消去的卤素原子X²在氟原子结合的碳原子(2位)上的化合物。X¹和X²中，一方为要消去的卤素原子时，另一方为氢原子。另外，两者不同为氢原子，也不同为要消去的卤素原子。X¹和X²表示氯原子、溴原子或碘原子，较好是氯原子。2种通式(1)的化合物具体为以下的2种。

作为R¹表示的碳原子数1～8的烷基，可以是直链、支链或环状链的烷基，可以例举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

作为碳原子数2～8的链烯基，可以例举例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基、2-甲代烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-戊烯基、己烯基、辛烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。

作为碳原子数6～12的芳基，可以例举例如苯基、萘基等。该芳基可以被取代，所述取代基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳原子数1～6的烷基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数1～6的烷氧基，氰基，硝基，前述的卤素原子，氨基，羟基，羧基等。取代基的位置和数量没有特别限定，取代基的数量较好为1～3个。

碳原子数7～26的芳烷基是指由上述的碳原子数6～12的芳基和上述的碳原子数1～6的烷基构成的芳烷基。作为这样的芳烷基，可以例举例如苄基、苯乙基等，较好是苄基。构成芳烷基的芳基可以被前述的取代基取代。

上述R¹中，较好是碳原子数1～8的烷基，更好是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，特别好是叔丁基。

式(1)的化合物可以通过任何公知的方法制造。例如，按照日本专利特开平5-301827号公报所记载的方法，可以由1-氯-环丙烷-1，2-二甲酸-1-叔丁酯简便地合成。化合物(1)的2位的氟原子和1位的羧酸部分的配置有存在于环丙烷的平面的同侧(本说明书中，以下称为“顺式体”)和存在于异侧(以下称为“反式体”)这2种。

本发明中，重要的是组合式(2)的还原剂、路易斯酸和非质子性极性溶剂这三者使用，缺少其中一种都无法在短时间内高收率且高选择性地获得式(3)的化合物。例如，不使用路易斯酸的情况下，如后述的比较例1和2所示，收率低。此外，使用除非质子性极性溶剂之外的溶剂的情况下，如比较例3～11所示，反应几乎不进行，或者收率和选择性低。使用非质子性极性溶剂的情况下，本反应在短时间内高收率地进行，所以认为非质子性极性溶剂不仅起到反应溶剂的作用，而且直接作用于还原性脱卤化反应。

作为本发明中使用的路易斯酸，可以例举选自硼、镁、铝、硅、钪、钛(IV)、铬(II、III或IV)、锰、铁(II或III)、钴、镍、铜(I或II)、锌、镓、锗、钇、锆、银、镉、铟、锡(II或IV)、锑(III或IV)、铪、铅、铋、镧、铈和镱的原子的卤化物及这些原子的三氟甲磺酸盐。所述卤化物中，较好是氯化物，更好是氯化铝、氯硅烷、氯化钪、氯化铬、氯化锰、氯化铁(II或III)、氯化钴、氯化镍、氯化铜(I或II)、氯化锗、氯化锆、氯化银、氯化铟、氯化锡(II)、氯化锑(III)、氯化铅、氯化铋或三氟化硼的醚配位化合物，特别好是氯化铝、氯化铁(II)、氯化钴、氯化铅、氯化银、氯化铟。所述三氟甲磺酸盐中，较好是三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸锡或三氟甲磺酸铪，特别好是三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸铪。这些路易斯酸可以是水合物。此外，这些路易斯酸可以与溶剂形成配位化合物。另外，这些路易斯酸可以单独使用所选的化合物，也可以选择2种以上组合使用。

路易斯酸的使用量没有特别限定，相对于式(1)的化合物，较好是0.01～100摩尔％，特别好是0.1～10摩尔％。

本发明中使用的还原剂为以前述式(2-1)或(2-2)表示的金属硼氢化合物。

作为式(2-1)中的碱金属原子，可以例举锂、钠、钾等，作为式(2-2)中的碱土金属原子，可以例举镁、钙、锶等。此外，也可以优选地使用锌。这些金属原子中，较好是锂、钠、钙或锌，更好是锂、钠或锌，特别好是钠。另外，前述式(2-1)或(2-2)中，n表示1以上的整数时，该金属硼氢化合物具有选自氰基、碳原子数1～8的酰氧基和碳原子数1～6的烷氧基的取代基R²。作为取代基R²，较好是氰基或碳原子数1～8的酰氧基。作为碳原子数1～8的酰氧基，可以例举甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、特戊酰氧基、苯甲酰氧基、苄基碳酰氧基、三氟乙酰氧基等。作为碳原子数1～6的烷氧基，可以例举前述的基团。

作为这样的金属硼氢化合物，具体可以例举硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠或烷氧基硼氢化钠，特别好是硼氢化钠。作为烷氧基硼氢化钠的烷氧基，较好是甲氧基、乙氧基、正丁氧基等碳原子数1～6的烷氧基。

作为这样的金属硼氢化合物，可以使用市售的化合物。此外，这些金属硼氢化合物大多可以由硼氢化钠与金属化合物或氰化物容易地制备，因此可以使用当场制备的化合物。这样的例子有硼氢化锌、氰基硼氢化钠等。本发明中，使用这样的当场制备的金属硼氢化合物时，较好是先制备金属硼氢化合物，然后将式(1)的化合物加入到该反应混合物中。

还原剂的使用量，相对于1摩尔式(1)的化合物，较好是1.1～3倍摩尔量，特别好是1.5～2倍摩尔量。

如前所述，本发明的制造方法需要在已知为非质子性极性溶剂的溶剂的存在下进行。作为这样的非质子性极性溶剂，可以例举N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等酰胺类溶剂，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等环状脲类溶剂，乙腈，乙酸酯类。其中，较好是酰胺类溶剂、环状脲类溶剂或乙酸酯类。更好是酰胺类溶剂或环状脲类溶剂，可以例举例如N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。其中，较好是酰胺类溶剂，特别好是N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。

式(1)的化合物中，如果是要消去的卤素原子与结合羧基的碳原子结合的化合物，可以使用乙酸酯类。

这些非质子性极性溶剂可以单独或2种以上组合使用。

另外，只要确保对于本反应必需量的上述非质子性极性溶剂，也可以选择除此之外的溶剂作为反应溶剂使用。作为这样的溶剂，较好是非质子性溶剂，可以使用例如乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷等醚类，环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类。

非质子性极性溶剂的使用量，相对于式(1)的化合物，较好是1～20倍(v/w)，特别好是3～10倍(v/w)。这里所示的溶剂的量的一部分可以换成前面所示的非质子性溶剂。

反应温度较好是0～60℃，特别好是0～40℃。此外，反应时发热量多的情况下，可以在冷却下进行。

反应结束后，式(3)的化合物按照通常所用的方法从反应混合物收集。例如，通过采用分液操作将无机物分离到水层除去，将有机层的溶剂蒸馏除去来获得。得到的目标物质可以根据需要通过蒸馏、色谱法等进行精制。

采用本发明的制造方法，可以由式(1)的化合物的顺式体和反式体的混合物，在80.3/19.7～97/3的范围内生成式(3)的化合物的顺式体/反式体，高选择性地制造式(3)的化合物的顺式体。采用本发明的制造方法，可以将式(1)的化合物中不需要的反式体转换为顺式体，增加作为所需异构体的式(3)的化合物的顺式体的含量。而且，反应可以在短时间内完成，能够获得在工业上有用的目标物质。

实施本发明的方法时，将前述式(2)的还原剂和特定的路易斯酸加入到式(1)的化合物中的顺序没有特别限定，以任意的顺序添加试剂，都可以使脱卤化反应进行。

作为新喹诺酮类合成抗菌剂的合成中间体的1，2-顺式-2-氟环丙烷-1-甲酸可以通过将采用本发明的制造方法得到的式(3)的化合物以-般的方法水解，导出2-氟环丙烷-1-甲酸后，进行重结晶、匀浆、光学离析等，从而容易地进行制造。

代替以式(1)表示的化合物，以上所述的本发明的方法也可以采用以通式(4)：

[式中，R¹与前面的定义相同；R表示氢原子或COOR²；R²表示碳原子数1～8的烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数2～8的链烯基或碳原子数7～26的芳烷基；X³表示氯原子、溴原子或碘原子。]

表示的化合物，由此可以得到以式(5)：

[式中，R¹和R与前述相同。]

表示的化合物。

以式(4)表示的化合物中，R¹与式(1)的化合物的情况相同，作为相同的内容考虑即可，而R为-COOR²时的R²也与其同样。

本发明的方法中，通过添加磷化合物可以使前述的路易斯酸活化。作为这样的磷化合物，只要是可以与前述的路易斯酸形成复合物即可，可以例举例如三苯膦、1，2-双(二苯膦)乙烷、1，1′-双(二苯膦)二茂铁、N，N′-双(亚水杨基)乙二胺等。添加这样的活化剂时，即使不添加前述酰胺类等非质子性极性溶剂，脱卤化也可以进行。

实施例

以下，根据实施例和参考例，对本发明进行更详细的说明，但本发明并不局限于这些实施例。

以下的缩写表示对应的溶剂和基团。

NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮

DMAc：N，N-二甲基乙酰胺

DMI：1，3-二甲基-2-咪唑啉酮

DMPU：1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮

THF：四氢呋喃

MTBE：甲基叔丁基醚

OTf：三氟甲磺酸盐

实施例1  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

室温下，将硼氢化钠(8.75g，231.21mmol)通过搅拌叶片搅拌溶解于NMP(95mL)中后，在该溶液中加入化合物(1a)：1-氯-2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(顺式/反式＝62/38)(以下称为“化合物(1a)”)(30g，154.14mmol)的NMP溶液(20mL)。冰冷下，在反应液中缓缓加入氯化钴·六水合物(1.1g，4.62mmol)的NMP溶液(35mL)。滴加结束后，用搅拌叶片在室温下搅拌30分钟，在40℃下搅拌3小时。反应结束后，在同一温度下向反应液中加入水(120mL)，接着加入5当量浓度的浓度的盐酸(30mL)。另外，在反应液中加入甲苯进行萃取，用水清洗得到的甲苯层后，用硫酸钠干燥，得到含有24.3g(收率98％)标题化合物的甲苯溶液。收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：MERCK Chromorith Performance RP-18 100-4.6mm，流动相：pH4.2的磷酸缓冲液/乙腈＝70/30，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

此外，气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝94/6。

GS分析条件为检测器：FDI，柱：GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，试样气化室温度：250℃，检测部温度：250℃，载气：氮气(80kPa)、氢气(60kPa)、空气(50kPa)。

实施例2  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

室温下，将硼氢化钠(8.75g，231.21mmol)通过搅拌叶片搅拌溶解于NMP(95mL)中后，在该溶液中加入化合物(1a)(30g，154.14mmol)的NMP溶液(15mL)。冰冷下，在反应液中缓缓加入氯化铟(340.9mg，1.54mmol)的NMP溶液(40mL)。滴加结束后，用搅拌叶片在室温下搅拌18小时。反应结束后，在同一温度下向反应液中加入1当量浓度的盐酸(150mL)。在反应液中加入甲苯进行萃取，用水清洗得到的甲苯层后，用硫酸钠干燥，得到含有21.0g(收率85％)标题化合物的甲苯溶液。气相色谱法的分析结果为顺式/反式＝93/7。

实施例3～27  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

除了改变路易斯酸之外，使用500mg化合物(1a)，在50℃的反应温度下与实施例1同样地操作，制成标题化合物。结果示于表1。

[表1]

  实施例  路易斯酸(0.1mol eq.) 反应时间(h)  化合物(3a)的收率(％)  顺式/反式  3  AlCl₃  5  87  92/8  4  PdCl₂  22  73  90/10  5  FeCl₂  4  89  91/9  6  Sc(OTf)₃  5  76  91/9  7  AgCl  6  74  91/9  8  PdCl₂  6  85  91/9  9  SiCl₄  7  81  90/10  10  SnCl₂  18  73  91/9  11  Sn(OTf)₂  18  72  90/10  12  CuCl  22  79  92/8  13  CuCl₂  22  86  91/9  14  Cu(OTf)₂  22  84  90/10  15  ZrCl₄  24  61  93/7  16  FeCl₃  21  86  91/9  17  SbCl₃  22  77  91/9  18  BiCl₃  22  77  91/9  19  MnCl₂  22  67  91/9  20  ScCl₃  24  59  92/8  21  NiCl₂  18  77  92/8  22  CrCl₃  21  66  92/8  23  CoCl₂  1  96  91/9  24  GeCl₄  21  79  90/10  25  AgOTf  22  80  91/9  26  Hf(OTf)₄  22  60  91/9  27  BF₃·Et₂O  9  79  93/7

实施例28  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

室温下，将硼氢化钠(8.75g，231.21mmol)通过搅拌叶片搅拌溶解于DMAc(95mL)中后，在该溶液中加入化合物(1a)(30g，154.14mmol)的DMAc溶液(15mL)。冰冷下，在反应液中缓缓加入氯化钴·六水合物(183mg，0.77mmol)的DMAc溶液(40mL)。滴加结束后，用搅拌叶片在同一温度下搅拌1小时30分钟，在室温下搅拌30分钟，在40℃下搅拌1小时30分钟。反应结束后，在同一温度下加入1当量浓度的盐酸(150mL)。在反应液中加入甲苯进行萃取，用水清洗得到的甲苯层后，用硫酸钠干燥，得到含有24.7g(收率100％)标题化合物的甲苯溶液。气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝92.5/7.5。

实施例29～32  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

除了改变路易斯酸之外，使用500mg化合物(1a)，在50℃的反应温度下与实施例28同样地操作，制成标题化合物。结果示于表2。

[表2]

  实施例  路易斯酸(0.03mol eq.) 反应时间(h)  化合物(3a)的收率(％)  顺式/反式  29  InCl₃  5  87  92/8  30  InCl₃·4H₂O  5  88  93/7  31  CoCl₂  1  98  92/8  32  BF₃·Et₂O  6  89  94/6

实施例33  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

室温下，将硼氢化钠(146.0mg，3.86mmol)通过搅拌叶片搅拌溶解于DMI(1mL)中后，在该溶液中加入化合物(1a)(500mg，2.57mmol)的DMI溶液(0.5mL)。冰冷下，在反应液中缓缓加入氯化钴·六水合物(18.3mg，0.08mmol)的DMI溶液(1mL)。滴加结束后，在40℃下搅拌20小时。反应结束后，在同一温度下向反应液中加入1当量浓度的盐酸(2.5mL)。在反应液中加入甲苯进行萃取，用水清洗得到的甲苯层后，用硫酸钠干燥，得到含有329.3mg(收率80％)标题化合物的甲苯溶液。气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝95.5/4.5。

实施例34  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

室温下，将硼氢化钠(146.0mg，3.86mmol)通过搅拌叶片搅拌溶解于DMPU(1mL)中后，在该溶液中加入化合物(1a)(500mg，2.57mmol)的DMPU溶液(0.5mL)。冰冷下，在反应液中缓缓加入氯化钴·六水合物(18.3mg，0.08mmol)的DMPU溶液(1mL)。滴加结束后，在40℃下搅拌20小时。反应结束后，在同一温度下向反应液中加入1当量浓度的盐酸(2.5mL)。在反应液中加入甲苯进行萃取，用水清洗得到的甲苯层后，用硫酸钠干燥，得到含有300.4mg(收率73％)标题化合物的甲苯溶液。气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝97/3。

实施例35  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

室温下，将硼氢化钠(340.3mg，9.0mmol)通过搅拌叶片搅拌溶解于乙酸乙酯(1mL)中后，在该溶液中加入化合物(1a)(500mg，2.57mmol)的乙酸乙酯溶液(0.5mL)。冰冷下，在反应液中缓缓加入氯化钴·六水合物(18.3mg，0.08mmol)的乙酸乙酯溶液(1mL)。滴加结束后，在40℃下搅拌40小时。反应结束后，在同一温度下向反应液中加入1当量浓度的盐酸(2.5mL)。在反应液中加入甲苯进行萃取，用水清洗得到的甲苯层后，用硫酸钠干燥，得到含有362.1mg(收率88％)标题化合物的甲苯溶液。气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝80.3/19.7。

比较例1  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

除了不添加氯化钴·六水合物，并在加入化合物(1a)后，用搅拌叶片在70℃下搅拌18小时之外，与实施例1同样地操作，得到含有15.1g(收率61％)标题化合物的甲苯溶液。气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝92/8。

比较例2  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

除了不添加氯化钴·六水合物，并在加入化合物(1a)后，用搅拌叶片在50℃下搅拌15小时之外，与实施例1同样地操作，得到含有2.47g(收率10％)标题化合物的甲苯溶液。气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝90/10。

参考例1  1，2-顺式-2-氟环丙烷-1-甲酸的制造

在实施例2中得到的2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)(12.4g，顺式/反式＝93/7)的甲苯溶液(150mL)中加入对甲苯磺酸·一水合物(732.0mg，3.85mmol)，加热回流1小时30分钟。冷却后，在反应液中加入3.5当量浓度的氢氧化钠水溶液(30mL)，分离有机层。在水层中加入浓盐酸(6.2mL)，调整至pH1左右后，用甲基叔丁基醚萃取，用硫酸镁干燥有机层。将溶剂减压蒸馏除去后，得到呈油状物质的2-氟-环丙烷-1-甲酸(6.75g，顺式/反式＝93/7)。在其中加入正庚烷(100mL)，在室温下匀浆30分钟，在-15℃下匀浆1小时30分钟。滤取析出的结晶，干燥后得到呈白色结晶的标题化合物6.43g。将该结晶用气相色谱法进行分析后，结果为顺式/反式＝99.2/0.8。

实施例36  2-氟-环丙烷-1-甲酸乙酯(3b)的制造

室温下，将硼氢化钠(170mg，4.50mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入1-氯-2-氟-环丙烷-1-甲酸乙酯(以下称为“化合物(1b)”)(顺式/反式＝95/5)(500mg，3.00mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一温度下，向该反应液中加入氯化钴六水合物(3.6mg，0.015mmol)。添加结束后，在40℃下搅拌1小时。反应结束后，以HPLC的流动相将反应液总量稀释至50mL，得到含有381.3mg(收率96％)标题化合物的溶液。收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流动相：pH7.0的磷酸缓冲液/乙腈＝70/30，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

此外，气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝94/6。GS分析条件为检测器：FDI，柱：GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，炉温：60→200℃，试样气化室温度：250℃，检测部温度：250℃，载气：氮气(80kPa)、氢气(60kPa)、空气(50kPa)。

(1b，顺式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.87(1H，ddd，J＝63.2，6.8，4.9Hz)，4.29(2H，q，J＝6.8Hz)，2.45(1H，ddd，J＝23.4，8.8，4.9Hz)，1.61(1H，ddd，J＝12.2，8.8，6.8Hz)，1.33(3H，t，J＝6.8Hz).

(1b，反式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.88(1H，ddd，J＝64.5，6.8，4.9Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，1.96(1H，ddd，J＝15.1，8.3，6.8Hz)，1.68(1H，ddd，J＝21.5，8.3，4.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz).

(3b，顺式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.73(1H，dm，J＝63.1Hz)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，1.84-1.75(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.18-1.11(1H，m).

(3b，反式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.80(1H，dm，J＝63.5Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，2.11-2.04(1H，m)，1.49-1.41(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34-1.24(1H，m).

实施例37  2-氟-环丙烷-1-甲酸乙酯(3b)的制造

室温下，将硼氢化钠(51mg，1.35mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入化合物(1b)(顺式/反式＝6/94)(150mg，0.90mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一温度下，向该反应液中加入氯化钴六水合物(1.2mg，0.005mmol)。添加结束后，在40℃下搅拌1小时。反应结束后，以HPLC的流动相将反应液总量稀释至25mL，得到含有93.8mg(收率79％)标题化合物的溶液。收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流动相：pH7.0的磷酸缓冲液/乙腈＝70/30，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

此外，气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝95/5。GS分析条件为检测器：FDI，柱：GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，炉温：60→200℃，试样气化室温度：250℃，检测部温度：250℃，载气：氮气(80kPa)、氢气(60kPa)、空气(50kPa)。

实施例38  2-氟-环丙烷-1-甲酸甲酯(3c)的制造

室温下，将硼氢化钠(186mg，4.92mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入1-氯-2-氟-环丙烷-1-甲酸甲酯(以下称为“化合物(1c)”)(顺式/反式＝95/5)(500mg，3.27mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一温度下，向该反应液中加入氯化钴六水合物(3.9mg，0.016mmol)。添加结束后，在40℃下搅拌1小时。反应结束后，以HPLC的流动相将反应液总量稀释至50mL，得到含有386.2mg(收率93％)标题化合物的溶液。收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-250mm，流动相：pH7.0的磷酸缓冲液/乙腈＝70/30，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

此外，气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝95/5。GS分析条件为检测器：FDI，柱：GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，炉温：60→200℃，试样气化室温度：250℃，检测部温度：250℃，载气：氮气(80kPa)、氢气(60kPa)、空气(50kPa)。

(1c，顺式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.88(1H，ddd，J＝63.0，6.8，4.9Hz)，3.85(3H，s)，2.46(1H，ddd，J＝23.4，8.8，4.9Hz)，1.63(1H，ddd，J＝12.2，8.8，6.8Hz).

(1c，反式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.88(1H，ddd，J＝64.5，6.8，4.4Hz)，3.80(3H，s)，1.98(1H，ddd，J＝16.6，8.3，6.8Hz)，1.69(1H，ddd，J＝21.5，8.3，4.4Hz).

(3c，顺式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.73(1H，dtd，J＝64.7，6.4，3.9Hz)，3.74(3H，s)，1.86-1.75(2H，m)，1.21-1.12(1H，m).

(3c，反式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.81(1H，dddd，J＝64.0，6.8，3.4，1.5Hz)，3.69(3H，s)，2.09(1H，dddd，J＝17.3，10.5，6.8，3.4Hz)，1.47(1H，dddd，J＝21.4，10.5，6.8，3.4Hz)，1.32(1H，dq，J＝6.8，1.3Hz).

实施例39  2-氟-环丙烷-1-甲酸甲酯(3c)的制造

室温下，将硼氢化钠(112mg，2.96mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入化合物(1c)(顺式/反式＝2/98)(300mg，1.97mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一温度下，向该反应液中加入氯化钴六水合物(2.8mg，0.010mmol)。添加结束后，在40℃下搅拌1小时。反应结束后，以HPLC的流动相将反应液总量稀释至50mL，得到含有232.7mg(收率69％)标题化合物的溶液。收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-250mm，流动相：pH7.0的磷酸缓冲液/乙腈＝70/30，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

此外，气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝95/5。GS分析条件为检测器：FDI，柱：GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，炉温：60→200℃，试样气化室温度：250℃，检测部温度：250℃，载气：氮气(80kPa)、氢气(60kPa)、空气(50kPa)。

实施例40  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

室温下，将硼氢化钠(243mg，6.43mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入2-氯-2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(顺式/反式＝57/43)(以下称为“化合物(1d)”)(500mg，2.57mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一温度下，向该反应液中加入氯化钴(33.4mg，1.54mmol)。添加结束后，在50℃下搅拌14小时。反应结束后，以HPLC的流动相将反应液总量稀释至50mL，得到含有344.6mg(收率84％)标题化合物的溶液。收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流动相：pH7.0的磷酸缓冲液/乙腈＝50/50，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

此外，气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝67/33。GS分析条件为检测器：FDI，柱：GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，炉温：60→200℃，试样气化室温度：250℃，检测部温度：250℃，载气：氮气(80kPa)、氢气(60kPa)、空气(50kPa)。

化合物(1d)按照通常所使用的方法得到。即，将1-氯-2-氟-环丙烷-1-甲酸乙酯(化合物(1b))在碱性条件下水解，转化为羧酸化合物后，将该羧酸化合物在叔丁醇/二氯甲烷中于硫酸催化剂的存在下进行酯化而得到。

(1d，顺式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：2.39(1H，ddd，J＝10.1，7.9，1.1Hz)，2.08(1H，ddd，J＝32.0，16.0，8.0Hz)，1.93-1.86(1H，m)，1.47(9H，s)

(1d，反式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：2.55(1H，ddd，J＝17.9，9.6，7.3Hz)，1.90(1H，ddd，J＝16.9，9.3，6.3Hz)，1.93-1.86(1H，m)，1.48(9H，s)

(3a，顺式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.68(1H，ddt，J＝66.2，10.9，3.5Hz)，1.75-1.65(2H，m)，1.48(9H，s)，1.08-1.02(1H，m).

(3a，反式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：4.74(1H，ddt，J＝64.3，9.6，1.7Hz)，2.03-1.94(1H，m)，1.44(9H，s)，1.42-1.32(1H，m).

实施例41～49  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

除了改变路易斯酸之外，使用500mg化合物(1d)，与实施例40同样地操作，制成标题化合物。结果示于表3。

[表3]

  实施例  路易斯酸(0.1mol eq.)  反应时间(h)  化合物(3a)的收率(％)  顺式/反式  41  CoBr₂  15  82  66/34  42  CoI₂  15  81  66/34  43  FeCl₂  3  82  60/40  44  AlCl₃  5  94  61/39  45  PbCl₂  5  92  64/36  46  AgCl  7  93  62/38  47  InCl₃  14  92  63/37  48  In(OTf)₃  22  85  66/34  49  Sc(OTf)₃  22  81  66/34

比较例3～11  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

除了改变溶剂之外，使用500mg化合物(1d)，与实施例40同样地操作，制成标题化合物。结果示于表4。

[表4]

  比较例  溶剂  反应时间(h)  化合物(3a)的收率(％)  顺式/反式  3  EtOH  22  7  82/18  4  2-丙醇  22  27  31/69  5  H₂O  22  0  -  6  MeOH  22  0  -  7  THF  22  0  -  8  MTBE  22  0  -  9  甲苯  22  0  -  10  环己烷  22  0  -  11  庚烷  22  0  -

比较例12  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

不添加氯化钴，并在加入化合物(1a)后，与实施例40同样地操作，得到含有170.9mg(收率42％)标题化合物的溶液。气相色谱法的分析结果为顺式/反式＝71/29。

实施例50  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

室温下，将硼氢化钠(243mg，6.43mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，加入化合物(1d)(500mg，2.57mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一温度下，向该反应液中加入氯化钴(33.4mg，1.54mmol)。添加结束后，在40℃下搅拌21小时。反应结束后，以HPLC的流动相将反应液总量稀释至50mL，得到含有375.9mg(收率91％)标题化合物的溶液。收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流动相：pH7.0的磷酸缓冲液/乙腈＝50/50，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

此外，气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝96/4。GS分析条件为检测器：FDI，柱：GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，炉温：60→200℃，试样气化室温度：250℃，检测部温度：250℃，载气：氮气(80kPa)、氢气(60kPa)、空气(50kPa)。

实施例51环丙烷甲酸叔丁酯(5a)的制造

室温下，将硼氢化钠(161mg，4.25mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，在10℃下加入1-氯环丙烷-1-甲酸叔丁酯(以下称为“化合物(4a)”)(500mg，2.83mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一温度下，向该反应液中加入氯化钴六水合物(3.3mg，0.014mmol)。添加结束后，在40℃下搅拌21小时。反应结束后，以HPLC的流动相将反应液总量稀释至50mL，得到含有320.3mg(收率80％)标题化合物的溶液。收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流动相：pH7.0的磷酸缓冲液/乙腈＝50/50，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

化合物(4a)按照通常所使用的方法得到。即，将1-氯-1-氟-(四氯乙烯基)环丙烷在水/乙腈/四氯化碳中于氯化钌的存在下用高碘酸钠氧化，转化为1-氯环丙烷甲酸后，将该羧酸化合物在叔丁醇/二氯甲烷中于硫酸催化剂的存在下进行酯化而得到。

(4a)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.56(2H，dd，J＝8.2，5.0Hz)，1.46(9H，s)，1.30(2H，dd，J＝8.3，5.1Hz).

(5a)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.43(9H，s)，0.82-0.78(5H，m).

比较例13环丙烷甲酸叔丁酯(5a)的制造

不添加氯化钴六水合物，并在加入化合物(4a)后，与实施例51同样地操作，得到含有0.0mg(收率0％)标题化合物的溶液。

实施例52环丙烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(5b)的制造

室温下，将硼氢化钠(103mg，1.81mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，在10℃下加入1-氯-环丙烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(顺式/反式＝26/74)(以下称为“化合物(4b)”)(500mg，1.81mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一温度下，向该反应液中加入氯化钴六水合物(2.4mg，0.010mmol)。添加结束后，在40℃下搅拌6小时。反应结束后，以HPLC的流动相将反应液总量稀释至50mL，得到含有418.8mg(收率96％)标题化合物的溶液。

收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流动相：pH7.0的磷酸缓冲液/乙腈＝40/60，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

此外，气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝99/1。GS分析条件为检测器：FDI，柱：GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，炉温：60→200℃，试样气化室温度：250℃，检测部温度：250℃，载气：氮气(80kPa)、氢气(60kPa)、空气(50kPa)。

化合物(4b)按照通常所使用的方法得到。即，将2-氯-2-叔丁氧基羰基-1-环丙烷甲酸在叔丁醇/三氯甲烷中于硫酸催化剂的存在下进行酯化而得到。

(4b，顺式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：2.34(1H，dd，J＝9.6，7.7Hz)，1.91(1H，dd，J＝7.8，6.3Hz)，1.57(1H，dd，J＝9.8，6.3Hz)，1.48(18H，s).

(4b，反式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：2.52(1H，dd，J＝9.2，7.9Hz)，1.81(1H，dd，J＝9.3，5.9Hz)，1.73(1H，dd，J＝7.8，5.9Hz)，1.48(18H，s).

(5b，顺式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.98(1H，dd，J＝8.2，6.7Hz)，1.43(18H，s)，1.39(1H，ddd，J＝13.4，6.9，1.4Hz)，1.11(1H，ddd，J＝8.3，4.7，1.4Hz).

(5b，反式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：2.12(2H，dt，J＝6.0，3.5Hz)，1.45(18H，s)，1.39(2H，dt，J＝6.1，3.5Hz).

比较例14环丙烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(5b)的制造

不添加氯化钴六水合物，并在加入化合物(4b)后，与实施例52同样地操作，得到含有1.3mg(收率0.3％)标题化合物的溶液。

实施例53环丙烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(5b)的制造

室温下，将硼氢化钠(35.7mg，0.944mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中溶解后，在10℃下加入1-溴环丙烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(顺式/反式＝11/89)(以下称为“化合物(4c)”)(202mg，0.629mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1.0mL)。在同一温度下，向该反应液中加入氯化钴六水合物(0.7mg，0.003mmol)。添加结束后，在10℃下搅拌15分钟。反应结束后，以HPLC的流动相将反应液总量稀释至20mL，得到含有152.4mg(收率100％)标题化合物的溶液。收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流动相：pH7.0的磷酸缓冲液/乙腈＝40/60，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

此外，气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝99/1。GS分析条件为检测器：FDI，柱：GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，炉温：60→200℃，试样气化室温度：250℃，检测部温度：250℃，载气：氮气(80kPa)、氢气(60kPa)、空气(50kPa)。

化合物(4c)按照通常所使用的方法得到。即，在N，N-二甲基甲酰胺中，将氢氧化钠作为碱，由溴乙酸叔丁酯和α-溴丙烯酸叔丁酯反应得到。

(4c，顺式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：2.32(1H，dd，J＝9.4，7.2Hz)，1.89(1H，dd，J＝7.1，6.6Hz)，1.57(1H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，1.47(18H，s).

(4c，反式体)；¹H-NMR(CD₃OD)δ：2.44(1H，dd，J＝9.3，7.8Hz)，1.83(1H，dd，J＝9.3，5.9Hz)，1.71(1H，dd，J＝7.7，6.0Hz)，1.47(18H，s).

实施例54  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

室温下，将硼氢化钠(292mg，7.71mmol)加入到乙腈(1.5mL)中悬浮后，加入化合物(1a)(顺式/反式＝62/38)(500mg，2.57mmol)的乙腈溶液(1.0mL)。在同一温度下，向该反应液中加入氯化钴(10mg，0.077mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(14μl，0.154mmol)。添加结束后，在室温下搅拌15小时。反应结束后，以HPLC的流动相将反应液总量稀释至50mL，得到含有355.7mg(收率86％)标题化合物的溶液。收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流动相：pH7.0的磷酸缓冲液/乙腈＝50/50，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

此外，气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝81/19。GS分析条件为检测器：FDI，柱：GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，炉温：60→200℃，试样气化室温度：250℃，检测部温度：250℃，载气：氮气(80kPa)、氢气(60kPa)、空气(50kPa)。

比较例15  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

不添加N，N-二甲基乙酰胺，并在加入化合物(1a)和氯化钴后，与实施例54同样地操作，得到含有0.0mg(收率0％)标题化合物的溶液。

实施例55  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

室温下，将硼氢化钠(146mg，3.86mmol)加入到乙醇(1.5mL)中溶解后，加入化合物(1a)(顺式/反式＝62/38)(500mg，2.57mmol)的乙醇溶液(1.0mL)。在同一温度下，向该反应液中加入二氯双(三苯膦)钴(168mg，0.257mmol)。添加结束后，在40℃下搅拌16小时。反应结束后，以HPLC的流动相将反应液总量稀释至50mL，得到含有307.9mg(收率75％)标题化合物的溶液。收率通过高效液相色谱法(HPLC)进行确定(下同)。

HPLC分析条件为柱：GL-Science Inertsil ODS-3V 4.6-150mm，流动相：pH7.0的磷酸缓冲液/乙醇＝50/50，流速：1.0mL/min，检测波长：220nm。

此外，气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝63/37。GS分析条件为检测器：FDI，柱：GL-Science NEUTRA BOND-5、30m×0.25mm，炉温：60→200℃，试样气化室温度：250℃，检测部温度：250℃，载气：氮气(80kPa)、氢气(60kPa)、空气(50kPa)。

实施例56  2-氟-环丙烷-1-甲酸叔丁酯(3a)的制造

溶剂使用乙腈，并在加入化合物(1a)后，与实施例55同样地操作，得到含有152.7mg(收率37％)标题化合物的溶液。气相色谱法(GS)的分析结果为顺式/反式＝72/28。

产业上利用的可能性

通过采用本发明，使在1位或2位具有除氟原子以外的卤素原子的2-环丙烷-1-甲酸酯的脱卤化反应的反应时间和反应收率与以往方法相比大幅缩短，特别是在使用假定为工业制法的装置时也可以在短时间内结束反应。因此，本发明的方法可以作为新喹诺酮类抗菌药剂的合成原料的制造方法用于工业上。